NIR在制藥行業(yè)中的應(yīng)用

NIR制藥行業(yè)應(yīng)用楊輝華清華大學(xué)中藥現(xiàn)代化研究中心10/3/2023西藥成分：原料藥、輔料有效成分明確、成分?jǐn)?shù)量較少作用機(jī)理較明確劑型較少生產(chǎn)工藝較簡(jiǎn)單常量分析西藥制藥工藝合成混合壓片包衣干燥…中藥傳統(tǒng)中藥劑型種類(lèi)多：丸、散、膏、丹…成分太復(fù)雜：每一味中藥成百上千種成分，復(fù)方，大復(fù)方。但主要、指標(biāo)成分較少。藥理不明晰：有效成分、作用機(jī)理多不明確來(lái)源差異大：中藥材有動(dòng)、植、礦、金等來(lái)源；植物藥具多，但又有根莖葉花果實(shí)種子等不同藥用部位；不同產(chǎn)地（地塊）、不同年限、不同采收季節(jié)藥材品質(zhì)不同。工藝較落后：傳統(tǒng)的煎煮、濃縮?？刂剖侄紊伲簻囟取毫?、液位、流量、密度、時(shí)間、pH生產(chǎn)規(guī)范差：目前以手工操作為主，自動(dòng)化程度低，人為因素影響較大。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低：含量檢測(cè)項(xiàng)很少；沒(méi)有規(guī)定上下限。微量分析、甚至痕量分析現(xiàn)代中藥創(chuàng)制新劑型：顆粒劑、注射劑、納米、脂質(zhì)體、緩控釋等成分簡(jiǎn)化：去除無(wú)效成分，保留有效成分藥理明晰減少藥材、原料差異通過(guò)提取物入藥采用先進(jìn)工藝：先進(jìn)的提取、精制、濃縮、干燥等工藝實(shí)時(shí)在線質(zhì)量分析與智能控制：實(shí)時(shí)在線分析中藥質(zhì)量的變化，根據(jù)質(zhì)量實(shí)施控制規(guī)范生產(chǎn)：實(shí)行全自動(dòng)化操作，減少人為因素，實(shí)施企業(yè)信息化改造，建立信息化企業(yè)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增設(shè)含量檢測(cè)項(xiàng)；規(guī)定上下限中藥制藥工藝炮制提?。ǘ喾N提取方式）濃縮精制（醇沉、水沉、柱層析）混合、造粒壓片、包衣干燥（多種干燥方式）制劑…天然產(chǎn)物加工通常都有提取、純化工藝。銀杏提取物羅漢果提取物（羅漢果苷）

可樂(lè)桅子提取物黃芩提取物黃芪提取物…藥用保健品如藥酒中國(guó)勁酒：2006年產(chǎn)值12億元。關(guān)鍵生產(chǎn)工藝：中藥提取、精制、濃縮等。理念：”按制藥的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)做保健品”同仁堂：國(guó)公酒。關(guān)鍵生產(chǎn)工藝：中藥提取。制藥行業(yè)監(jiān)管中國(guó)SFDA：State

FoodandDrugAdministration

美國(guó)FDA:FoodandDrugAdministrationUSP:UnitedStatesPharmacopoeiaEP:EuropeanPharmacopoeiaEMEA:EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProductsTGA:AustralianTherapeuticGoodsAdministration藥品質(zhì)量控制系統(tǒng)工程GAP/GACPGLPGMPGSPNIR光譜檢測(cè)技術(shù)GMPvs.cGMPSFDA:GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)

FDA:cGMP(currentGoodManufacturePractices)，動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，它要求在產(chǎn)品生產(chǎn)和物流的全過(guò)程都必須驗(yàn)證。藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制認(rèn)證中藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制趨勢(shì):將在線分析技術(shù)、過(guò)程分析技術(shù)（PAT）引入中藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制，逐步達(dá)到cGMP的要求。中藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制現(xiàn)狀:沿用傳統(tǒng)過(guò)程控制方法，基于過(guò)程參數(shù)（溫度、壓力、流量、時(shí)間）進(jìn)行控制NIRonlinedetectionandIntelligentControlforTCMmanufacturing中藥指紋圖譜近紅外光譜關(guān)聯(lián)建模：智能計(jì)算算法智能控制自動(dòng)控制控制方法：智能控制算法基于過(guò)程參數(shù)(溫度、壓力、流量、時(shí)間)的控制基于中藥內(nèi)在質(zhì)量(成分含量、相似度、純度)效益最優(yōu)的控制質(zhì)控模式：擬人智能的控制智能的三重含義基于中藥內(nèi)在質(zhì)量、效益最優(yōu)的控制現(xiàn)代中藥生產(chǎn)過(guò)程(GMP)執(zhí)行器NIR光譜儀傳感器工控機(jī)PLC生產(chǎn)過(guò)程控制自動(dòng)控制智能控制中藥指紋圖譜質(zhì)量控制方法中藥生產(chǎn)全面質(zhì)量控制：原料、半成品、成品對(duì)中藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行監(jiān)控指紋圖譜質(zhì)量控制已獲得國(guó)際廣泛認(rèn)可：美國(guó)FDA、英國(guó)草藥典、印度草藥典、德國(guó)藥用植物學(xué)會(huì),…中藥指紋圖譜中藥的整體特征模糊控制多指標(biāo)成分定量中藥的個(gè)別成分定量精確控制NIR技術(shù)在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用在線近紅外光譜儀與工廠DCS（集中控制系統(tǒng)）、APC（先進(jìn)控制系統(tǒng)）進(jìn)行無(wú)縫集成，配合化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件，特別適合于制藥行業(yè)在線質(zhì)量分析和過(guò)程控制西藥生產(chǎn)的合成、分離純化、發(fā)酵、混合、造粒和包衣等工藝過(guò)程以及包裝線的半成品在線質(zhì)量監(jiān)測(cè)中藥的提取、濃縮、干燥、混合、柱層析等工藝過(guò)程。合成、發(fā)酵過(guò)程：可用于化學(xué)合成、生物發(fā)酵的過(guò)程監(jiān)測(cè)、終點(diǎn)判斷?；旌线^(guò)程：一般通過(guò)漫反射方式采集光譜，實(shí)時(shí)檢測(cè)固體粉末的混合均勻度，保證每一批混合物都符合均勻度要求，同時(shí)可對(duì)藥物成分進(jìn)行含量測(cè)定。與傳統(tǒng)方法相比，能夠更加全面和及時(shí)地反映混合均勻度變化，實(shí)現(xiàn)對(duì)混合均勻度的在線、精準(zhǔn)控制。傳統(tǒng)人工分析方法操作復(fù)雜，需要較長(zhǎng)的檢測(cè)時(shí)間和較高的檢測(cè)費(fèi)用，不能實(shí)時(shí)在線反映混合過(guò)程中的變化趨勢(shì)。造粒和包衣過(guò)程：實(shí)時(shí)在線檢測(cè)水分、溶劑含量、顆粒度、包衣厚度等指標(biāo)。中藥（天然產(chǎn)物）提取過(guò)程：實(shí)時(shí)在線檢測(cè)中藥（天然產(chǎn)物）提取過(guò)程中有效成分的溶出趨勢(shì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥復(fù)雜化學(xué)成分群的實(shí)時(shí)、在線、無(wú)損的檢測(cè)，判斷提取過(guò)程終點(diǎn)?？蛇m用于中藥的水煎煮提取、有機(jī)溶劑回流提取、有機(jī)溶劑滲漉提取。濃縮/減壓濃縮過(guò)程：實(shí)時(shí)在線檢測(cè)水分（溶劑）及目標(biāo)成分含量、相對(duì)密度等，控制濃縮過(guò)程終點(diǎn)。干燥過(guò)程：實(shí)時(shí)在線檢測(cè)水分含量，對(duì)干燥過(guò)程進(jìn)行反饋控制。柱層析過(guò)程：實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)流出液的成分及其含量變化情況，準(zhǔn)確判斷并控制流出液收集的起點(diǎn)和終點(diǎn)，保證質(zhì)量、提高得率。分離純化：不僅中藥，西藥因?yàn)楹铣僧a(chǎn)品的得率問(wèn)題，也往往需要進(jìn)一步分離純化，經(jīng)常用到柱層析。包裝線半成品的在線質(zhì)量監(jiān)測(cè)：例如片劑的鋁塑包裝，如果一片有問(wèn)題（如破損、不完整、表面有污點(diǎn)、有裂縫等），則整板都報(bào)廢或返工，因此，在半成品在包裝線上需進(jìn)行在線檢測(cè)。另外，對(duì)于液體產(chǎn)品，灌封包裝線也