代謝重編程對巨噬細胞的可塑性和功能的影響

代謝重編程對巨噬細胞的可塑性和功能的影響楊雪;楊勇【期刊名稱】《《藥學研究》》【年(卷)，期】2019(038)008【總頁數】5頁(P481-485)【關鍵詞】巨噬細胞;炎癥;葡萄糖/代謝;有氧糖酵解【作者】楊雪;楊勇【作者單位】［1］中國藥科大學藥物科學研究院江蘇南京211100【正文語種】中文【中圖分類】R329.25細胞代謝重編程的概念最早起源于癌細胞中的Warburg效應。在有氧氣的條件下，線粒體呼吸作用被抑制，糖酵解途徑增加并且乳酸產生增加的代謝方式最早由諾貝爾獎得主OttoWarburg發(fā)現，所以被稱為“Warburg效應”或"沃伯格新陳代謝”［1］。糖酵解途徑首先將葡萄糖代謝為丙酮酸，丙酮酸在線粒體中進一步代謝為二氧化碳、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)。還原當量(NADH和FADH2)驅動氧化磷酸化(OXPHOS)以獲得更多的ATP合成。而Warburg交攵應發(fā)現，即使在有氧條件下，癌組織也利用比正常組織十倍以上的葡萄糖來產生乳酸。細胞內的乳酸分泌增加了NAD+的產生促使葡萄糖連續(xù)攝入細胞并且由此產生的糖酵解中間體的積累促進了細胞的生物物質的快速合成。自從Warburg效應被發(fā)現和定義以來，這種效應一直被認為僅在癌細胞中發(fā)生。像Warburg效應這種，細胞脫離了正常的代謝通路，產生異常量的代謝中間體和代謝物甚至產生新的代謝產物，這種細胞過程即為代謝重編程。然而，最近的研究結果表明，類似Warburg效應的代謝重編程也存在于快速增殖的其他細胞中，包括各種類型的免疫細胞，最明顯的是在巨噬細胞和T細胞中，并決定免疫細胞亞群在例如炎癥性疾病和癌癥等疾病狀況中的功能。巨噬細胞是機體內固有免疫晚期應答的主要效應細胞，同時，在適應性免疫的抗原提呈中也發(fā)揮著作用。巨噬細胞來源于骨髓干細胞，以單核細胞為前體，后在定居組織中發(fā)育為成熟巨噬細胞。成熟巨噬細胞在生物學特征方面具有極大的可塑性，不同微環(huán)境可激活其分化為不同功能亞群，成為活化巨噬細胞。巨噬細胞顯示一系列功能激活表型，具體取決于它們所處的微環(huán)境的組成，包括組織/器官的類型和性質以及具體的生理病理條件。在不同巨噬細胞活化表型中，其上述過程也不盡相同。最近的研究表明促炎性巨噬細胞激活與代謝重編程特別是有氧糖酵解密切相關，三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）發(fā)生改變，并且線粒體呼吸減少。我們對巨噬細胞的可塑性如何受局部微環(huán)境調控的認識還很有限。所以，本文主要綜述了細胞的代謝途徑對于巨噬細胞感知微環(huán)境和改變其功能的相關作用以及這個過程所涉及的疾病和以后將進行的治療方向。1巨噬細胞通過代謝適應感知微環(huán)境巨噬細胞在人體幾乎所有組織中都大量存在，在監(jiān)視和調節(jié)局部組織微環(huán)境中發(fā)揮重要作用［2］。局部組織微環(huán)境的組成（例如代謝物，細胞因子、氧張力、炎癥信號）和來自其他組織細胞的信號對巨噬細胞代謝和功能的可塑性起決定性作用［3］。反過來，細胞的新陳代謝可能直接通過產生和消耗代謝物來影響微環(huán)境［4］。由此可見，響應于局部環(huán)境中不斷變化的代謝條件，組織巨噬細胞的功能表型可能也在持續(xù)不斷的變化當中。組織巨噬細胞的這種功能可塑性反映在無數的轉錄改變和代謝表型變化上［5］。例如，沒有炎癥刺激期間，組織巨噬細胞會表現出相應的功能表型，促進和維持體內平衡，而如果有炎癥刺激條件下，巨噬細胞則會監(jiān)測微環(huán)境的改變并從轉錄和代謝的基線水平向能夠適應體內炎癥環(huán)境的方向轉變，一旦炎癥刺激被清除，其又能立即返回基線水平?？梢姡奘杉毎麅鹊霓D錄和代謝變化是可誘導、可逆的［6-7］，巨噬細胞的功能與細胞代謝的改變密切相關，巨噬細胞的可塑性與巨噬細胞改變或重新編程細胞代謝的能力直接相關。2M1巨噬細胞活化產生的代謝適應ATP的產生為巨噬細胞功能提供了能量。葡萄糖是最主要的ATP產生來源，產生過程主要包括兩個途徑，上游途徑是胞漿中的葡萄糖代謝為丙酮酸，丙酮酸繼而在線粒體中生成乙酰輔酶A（乙酰CoA）。下游途徑是乙酰CoA接著進入TCA循環(huán)，最終被氧化生成H2O和CO2，過程中產生還原當量的NADH和FADH2，經OXPHOS中的電子傳遞鏈傳遞，以氧作為電子受體來支持ATP合成酶催化產生ATP（凈產生36個ATP分子）。TCA循環(huán)與氧化磷酸化以及線粒體的功能緊密相關。當糖酵解減少時，細胞也可以代謝谷氨酰胺或脂肪酸來補充TCA循環(huán)并維持氧化磷酸化。當氧氣變得有限或三羧酸循環(huán)中斷時，細胞進行無氧糖酵解，丙酮酸轉化為乳酸而不是乙酰CoA。盡管糖酵解產生較少的ATP分子，但其產生速度更快，對維持能源水平具有潛在的重要性。在穩(wěn)態(tài)條件下巨噬細胞表現出的代謝特征與正常氧氣充足的條件下一致，而在體外，M1巨噬細胞（用LPS刺激或IFNy和LPS共同刺激所激活）中，三羧酸循環(huán)的利用降低，OXPHOS減少，并且葡萄糖向乳酸的代謝即糖酵解增加，呼吸鏈的活動被削弱的同時，活性氧物質（ROS）的產生也隨之增加［4,7-8］。重要的是，這種代謝適應并不是因為缺氧而發(fā)生，因此被稱為“有氧糖酵解”［5,9］。線粒體氧化磷酸化的減少與線粒體三羧酸循環(huán)中間體的積累有關，例如檸檬酸鹽，琥珀酸鹽和延胡索酸鹽，也與增加的谷氨酰胺和精氨酸的消耗有關［10-11］。3M2巨噬細胞活化產生的代謝適應與M1巨噬細胞相反，IL-4激活的巨噬細胞(M2巨噬細胞)更依賴于從脂肪酸的氧化和谷氨酰胺的消耗中獲取持久的能量。M2巨噬細胞可促進電子傳遞鏈中的組分表達，并且驅動丙酮酸進入三羧酸循環(huán)，所以在活化的M2巨噬細胞中觀察到的是有OXPHOS過程而沒有有氧糖酵解的代謝表型［3,12］。某些慢性涉及IL-4信號傳導的疾病(例如寄生蟲感染、變態(tài)反應、哮喘)可能與M2巨噬細胞持續(xù)維持OXPHOS狀態(tài)有關，而另一方面慢性炎癥刺激可能與抑制巨噬細胞的有氧糖酵解有關［13］。在正常的穩(wěn)態(tài)條件下或應激條件下，特別是在體內，M2巨噬細胞的代謝表型仍不清楚。此外，是否可以利用代謝的重新編程來干擾M2巨噬細胞的功能也有待未來的研究。因此，本文之后的綜述主要聚焦的主體是炎性巨噬細胞即M1巨噬細胞。4參與巨噬細胞代謝適應的關鍵物質在LPS或IFN-y激活的巨噬細胞中TCA循環(huán)的代謝重編程涉及兩個重要酶的下調，導致TCA循環(huán)功能上的中斷［14］。第一次中斷涉及異檸檬酸脫氫酶(IDH)表達顯著降低，導致檸檬酸鹽的生成大量增加［15］。檸檬酸鹽可從TCA循環(huán)中產生并運輸進入細胞質中并發(fā)揮至少3個重要作用：①產生具有抗微生物及抗炎特性的衣康酸［16］;②產生能合成新型膜脂，花生四烯酸和前列腺素的脂肪酸［17］;③產生草酰乙酸，繼而產生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)［17］。TCA循環(huán)中第二次中斷發(fā)生在琥珀酸轉化為延胡索酸的過程中，是由于琥珀酸脫氫酶(SDH)的抑制［15］。SDH的抑制不僅導致琥珀酸鹽水平增加，也導致線粒體呼吸減少(因為SDH構成線粒體呼吸鏈復合體H)［17］。線粒體琥珀酸轉運蛋白表達增加，將積累的琥珀酸鹽轉運進入胞質中，在胞質中，琥珀酸鹽抑制脯氨酸羥化酶(PHD)降解，PHD是促進HIF1降解的物質，因此PHD抑制的功能性后果是導致HIF1蛋白的穩(wěn)定和積累［4］。累積的HIF1蛋白直接促進促炎性細胞因子IL-1P的轉錄并正向調節(jié)糖酵解途徑中關鍵酶(例如己糖激酶1)和轉運蛋白(例如葡萄糖轉運蛋白1,GLUT1)的表達［4］。在線粒體中，累積的琥珀酸鹽可以抑制線粒體呼吸鏈復合體I,導致ROS產生增加，ROS也可以抑制胞質中的PHD［18］，這進一步穩(wěn)定了HIF-1,ROS介導的PHD抑制也促進NF-kB信號傳導［19］。最近的一項研究表明，琥珀酸鹽的線粒體積累不止發(fā)生于M1巨噬細胞中。在小鼠腎臟，心臟和大腦局部缺血和再灌注損傷的模型中，琥珀酸積累是一種普遍的缺血的代謝特征［20］。然而，與M1巨噬細胞中SDH的抑制相反，作者發(fā)現在缺血期間SDH不是抑制，而是反向催化并減少延胡索酸鹽向琥珀酸鹽的累積［20］。SDH的這種反向催化的原因是由于在缺血性條件下胡索酸鹽過多的積累。作者證明再灌注時，琥珀酸鹽很快被SDH重新氧化，通過在線粒體復合體I上的反向電子轉運機制驅動廣泛的ROS生成［20］。有趣的是，癌細胞代謝也與增加某些TCA循環(huán)中間體有關，如琥珀酸鹽［21］。這導致一種假設的提出，即在線粒體琥珀酸鹽積累和有充足氧氣的存在下，ROS都會在復合物I中顯著增加。由于ROS是公認的重要的促炎性物質［22］，則M1巨噬細胞中TCA循環(huán)中斷可能促進炎癥信號的傳導。在IDH和SDH被抑制之前，有琥珀酸鹽和檸檬酸鹽的前體進入TCA循環(huán)，這個補充的TCA循環(huán)周期被稱為回補反應。最近有人提出在M1巨噬細胞中天冬氨酸-精氨琥珀酸循環(huán)的活性增加和天冬氨酸-蘋果酸循環(huán)穿梭的修飾這兩條線路的代謝調整，都導致中間體延胡索酸鹽和蘋果酸鹽的補充［15］。這兩條代謝調整的線路在TCA循環(huán)中斷的M1巨噬細胞中還具有其他幾個方面潛在的功能：①增加的琥珀酸鹽可以進一步抑制SDH活性并加強琥珀酸鹽積累或促進SDH的反向催化［20］;②蘋果酸在蘋果酸-天冬氨酸穿梭中起重要作用，能夠在胞質中再生NAD+,被用于糖酵解過程并促進線粒體內還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)合成以用于生成ATP。然而，在M1巨噬細胞中誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的表達增加導致高瓜氨酸水平上升［23］，天冬氨酸可以與瓜氨酸反應生成精氨琥珀酸鹽，精氨琥珀酸鹽進一步代謝為精氨酸(iNOS的底物，有利于平衡精氨酸-琥珀酸和瓜氨酸-精氨酸之間的循環(huán))和琥珀酸鹽來補充TCA循環(huán)。那么，在M1巨噬細胞中精氨琥珀酸途徑活躍所帶來的功能性影響是什么呢？精氨琥珀酸途徑與瓜氨酸-精氨酸循環(huán)相互作用來再生精氨酸，使iNOS持續(xù)產生NO。有研究表明在巨噬細胞中維持NO產生的這種代謝適應可以殺死細胞內的分枝桿菌［24］。此外，IL-邛也被證明在巨噬細胞分枝桿菌的感染控制中至關重要［25］。另一方面，iNOS的持續(xù)活躍和NO的產生對于抑制炎性小體產生IL-1P也很關鍵［26］。因此，巨噬細胞環(huán)境依賴性功能的微調可以通過調節(jié)精氨琥珀酸途徑的活性和精氨酸的利用來完成。NO還導致線粒體呼吸鏈復合體口的抑制(即SDH)［27］，再次強化了TCA循環(huán)的上述中斷。瓜氨酸-精氨酸循環(huán)的重要作用也進一步體現，有報道表明在表達iNOS并Toll樣受體(TLR)激活的血單核細胞來源的樹突狀細胞(DCs)中，線粒體功能障礙與iNOS的表達和有氧糖酵解的代謝重編程只同時發(fā)生在能產生NO的DCs中［28］。在巨噬細胞中也有類似的報道，NO促進糖酵解代謝過程［28-29］。NO也會通過抑制呼吸鏈促進電子泄漏來增加ROS的產生，進一步促進PHD抑制，導致HIF1更加穩(wěn)定并促進細胞因子產生［27-28］。再生精氨酸也可以被精氨酸酶1用于促進鳥氨酸合成谷氨酸鹽，它可以補充到中斷的TCA循環(huán)中。有報道稱在LPS激活的巨噬細胞中，谷氨酰胺通過Y-氨基丁酸(GABA)途徑的代謝主要參與TCA循環(huán)的回補反應［5］,但是GABA途徑所需的酶是否在巨噬細胞中表達這點并不明確［15］。因此，TCA循環(huán)的回補反應可能發(fā)生在精氨酸酶將精氨酸轉化為鳥氨酸產生谷氨酸的代謝過程中?？紤]到在巨噬細胞中的尿素循環(huán)中鳥氨酸無法代謝(由于缺乏鳥氨酸氨甲酰基轉移酶的表達［23］),鳥氨酸通過精氨酸酶代謝為谷氨酸成為了另一個參與TCA循環(huán)回補反應的代謝通路［15］。通過瓜氨酸和天冬氨酸反應再生精氨酸，M1巨噬細胞逐漸成為精氨酸自養(yǎng)型，這種代謝適應對于維持精氨酸濃度很快會受到限制的M1巨噬細胞的功能尤其重要［23］。另外，在肉芽腫反應中（M2巨噬細胞激活，精氨酸酶1高表達）T細胞增殖可能不僅與精氨酸有關［4］，還與M2巨噬細胞中代謝編程的調節(jié)有關。由于M1巨噬細胞處于LPS和IFN-y激活的強烈炎癥環(huán)境中，iNOS，精氨琥珀酸合成酶（ASS）和精氨琥珀酸裂解酶（ASL）（精氨琥珀酸循環(huán)中的關鍵酶）都高表達［18］,并且精氨酸酶1是HIF-1的調控基因［5］，這些數據都支持了這么一個假說：M1巨噬細胞中的代謝適應總是朝著協(xié)調表達HIF1，精氨酸酶1,蘋果酸-天冬氨酸，精氨琥珀酸和瓜氨酸-精氨酸途徑的方向進行，并有利于維持TCA循環(huán)的回補反應。但是，SDH,IDH抑制和精氨琥珀酸循環(huán)增加的代謝重編程現象是否為巨噬細胞在各種炎癥狀況中的普遍代謝適應還不清楚，這種代謝重編程現象是否發(fā)生在相對輕度炎癥和慢性炎癥狀況中也有待進一步的研究。5巨噬細胞代謝適應帶來的功能變化為什么M1巨噬細胞的代謝方式轉變?yōu)橛醒跆墙徒獠⑶揖€粒體呼吸減少？腫瘤細胞的代謝適應被認為主要是由體細胞突變驅動，而炎癥細胞中代謝適應的發(fā)生獨立于體細胞突變。因此，與癌細胞不同，M1巨噬細胞中的代謝重編程已經演變?yōu)橐钥焖僬T導性、強適應性和可逆性為特點的細胞過程，可以快速響應于微環(huán)境轉錄機制的激活、終止和效應功能。并且M1巨噬細胞的增殖很慢或者幾乎不增殖，因此M1巨噬細胞的代謝重編程肯定是為增殖以外的細胞功能服務，例如為合成和分泌廣泛的免疫介質的生物合成活動服務。M1巨噬細胞中增加的有氧糖酵解能彌補線粒體呼吸減弱而導致的ATP合成減少，以維持細胞ATP水平。除了提供能量外，ATP還被認為是維持線粒體膜電位（稱為△pm）的一個關鍵［30］。在線粒體呼吸減少的情況下，Apm會崩潰，進而引發(fā)細胞色素C釋放，并伴隨細胞凋亡。但是，已經證明Apm可以通過ATP合酶逆轉得以保持，在這種條件下，ATP合酶水解糖酵解產生的ATP，同時從線粒體基質中擠出質子，線粒體變成ATP的消費者而不再是ATP的生產者［31-32］。這種ATP合酶逆轉維持線粒體完整性的機制在各種病理條件下發(fā)生［31-32］。這表明了有氧糖酵解是M1巨噬細胞維持AW的先決條件從而防止細胞凋亡。同時，保持線粒體完整性有利于TCA循環(huán)中間體（如琥珀酸鹽和檸檬酸鹽）的持續(xù)積累，代謝適應也能允許M1巨噬細胞在缺氧環(huán)境（例如炎性缺氧）中存活和維持功能。在TCA循環(huán)減少的情況下積累的代謝物（如琥珀酸鹽和檸檬酸鹽）和缺氧誘導因子-1（HIF-1）可以共同促進炎性基因的表達［5］。在線粒體功能降低條件下所增加的活性氧物質（ROS）也可以增加炎癥基因的表達［20,33］。有氧糖酵解下游產生的代謝產物（例如乳酸）可能會通過旁分泌信號影響其他巨噬細胞和組織細胞［10］。此外，M1巨噬細胞越來越依賴于葡萄糖和其他營養(yǎng)物質，例如谷氨酰胺。代謝重編程還可能決定巨噬細胞的壽命?；蛘?，類似于癌細胞，巨噬細胞也可以成為自養(yǎng)生物（即獨立于外部來源），通過誘導特定的代謝補救途徑來產生某些底物，營養(yǎng)物和代謝物（例如從瓜氨酸和天冬氨酸代謝中回收L-精氨酸），它們可以保持功能性并且使巨噬細胞在營養(yǎng)缺乏的微環(huán)境中延長存活［23］。Haschemi等［8］證明LPS促進葡萄糖通過糖酵解途徑和磷酸戊糖途徑（PPP）代謝，進入磷酸戊糖途徑的葡萄糖可重新進入糖酵解的上游并繼續(xù)生成乳酸或進入TCA循環(huán)。同時，葡萄糖進入PPP，能產生氧化反應所需的NAPDH和谷胱甘肽，以抵抗巨噬細胞中活性氧（ROS）的氧化作用。另外，PPP途徑的增加還為核苷酸的合成提供原料。高表達碳水化合物激酶樣蛋白（CARKL）使PPP通量減少，糖酵解通量減少，LPS誘導的細胞因子和ROS產生減少，Haschemi等［8］發(fā)現LPS抑制CARKL,導致通過PPP的通量增加，拮抗上述反應，這些發(fā)現都表明CARKL是—種在巨噬細胞代謝重編程中的重要調節(jié)因子。6代謝重編程對巨噬細胞的可塑性和功能影響在疾病中的應用可以大膽推測，線粒體代謝的改變其實是線粒體另一個關鍵的功能，其可以調節(jié)巨噬細胞的激活和可塑性。因此，充分了解相關疾病狀態(tài)下代謝異常的狀態(tài)將有助于疾病的治療。在多種炎癥性疾病中，巨噬細胞是影響疾病結果的主要細胞。例如，癌細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞（例如巨噬細胞）之間存在復雜的相互作用。這些所謂的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是腫瘤中最突出的免疫細胞之一。癌癥已被評估為以代謝特征為治療靶標的良好實例。癌細胞由于其高度增殖潛力，與非惡性細胞相比具有明顯不同的代謝特征。特異性靶向癌細胞的代謝途徑的幾種藥物正在臨床試驗中［32］。在動脈粥樣硬化中，M1巨噬細胞是重點參與斑塊形成的細胞［34］，在動脈粥樣硬化小鼠模型中，誘導巨噬細胞的M1極化將增強疾病進展。因此，應該盡量使巨噬細胞向M2極化使其對動脈粥樣硬化疾病有益。研究表明，通過miR-33抑制使高膽固醇血癥小鼠的巨噬細胞上調，可以使巨噬細胞進入M2狀態(tài)并減少動脈粥樣硬化，該研究強調了影響巨噬細胞的代謝重編程將影響疾病的結果［35］。除此之外，在代謝疾病（例如肥胖）中干擾巨噬細胞代謝也引起了研究人員的關注。脂肪組織巨噬細胞（ATM）占瘦小鼠和正常人類中所有脂肪組織細胞的不到10%，但它們在極度肥胖小鼠中的比例提高了50%以上，在肥胖人類中提高了近40%［36］。其表型適應不斷變化的微環(huán)境，瘦脂肪組織中的巨噬細胞被認為是抗炎性M2巨噬細胞，通過清潔細胞碎片和脂質緩沖起到維持脂肪組織穩(wěn)態(tài)的作用［37］。肥胖脂肪組織中的巨噬細胞為促炎性M1巨噬細胞，并且被認為是肥胖誘導的胰島素抵抗的主要原因。ATM在肥胖機體內暴露于脂質，導致慢性脂質超載。因此，代謝觸發(fā)可導致炎性巨噬細胞活化，干擾代謝過程是一種可以抑制促炎ATM表型并有利于恢復肥胖中的脂肪組織穩(wěn)態(tài)［38］?？梢姡^度活化的促炎性巨噬細胞通常有助于炎癥性疾?。ɡ鐒用}粥樣硬化和肥胖癥）的疾病進展。因此，抑制其促炎活性將是治療這些疾病的有利方式。7結語與展望代謝重編程伴隨著糖酵解增加，線粒體氧化磷酸化減少，TCA循環(huán)重新排列，促進生成中間體(例如琥珀酸鹽、檸檬酸鹽)以及ROS和NO,它們分別在旁分泌信號中增加了巨噬細胞產生炎癥反應和參與的能力。除了增加糖酵解和重編程TCA循環(huán)以外，修飾的蘋果酸鹽-天冬氨酸鹽循環(huán)，上調的精氨琥珀酸-瓜氨酸-精氨酸循環(huán)之間的合作也對于使炎性巨噬細胞激活至關重要。增加有氧糖酵解的能力似乎也是保持線粒體膜電位(AWm)的一個關鍵，從而預防細胞凋亡并且維持ROS、NO、琥珀酸鹽和其他代謝物等的持續(xù)產生。然而，在巨噬細胞代謝研究中未來還存在一些挑戰(zhàn)。其中之一是選擇性地靶向巨噬細胞或尋找影響疾病的代謝靶標將比較困難。另一方面，巨噬細胞應被視為動態(tài)細胞，在不同的疾病階段其表型可能不盡相同，其動態(tài)的代謝狀態(tài)可能也將妨礙代謝靶向。此外，大多數巨噬細胞代謝研究在體外完成。然而，在炎癥或腫瘤發(fā)展過程中，巨噬細胞必須處于特定的微環(huán)境中。因此，應將推進專業(yè)實驗技術的發(fā)展，如體內示蹤劑分析等，將巨噬細胞代謝研究進一步推向體內水平。未來，我們期待以巨噬細胞代謝為靶標在炎癥性疾病和癌癥方面的治療具有革命性的發(fā)現和發(fā)展。參考文獻：【相關文獻】WARBURGO,WINDF,NEGELEINE.Themetabolismoftumorsinthebody[J].JGenPhysiol,1927,8(6):519-530.KOTASME,MEDZHITOVR.Homeostasis,Inflammation,andDiseaseSusceptibility[J].Cell,2015,160(5):816-827.GALVN-PEAS,O'NEILLLA.Metabolicreprograminginmacrophagepolarization[J].FrontImmunol,2014(5):420.PESCEJT,RAMALINGAMTR,MENTINK-KANEMM,etal.Arginase-1-ExpressingMacrophagesSuppressTh2Cytokine-DrivenInflammationandFibrosis[J].PLoSPathog,2009,5(4):e1000371.TANNAHILLGM,CURTISAM,ADAMIKJ,etal.SuccinateisaninflammatorysignalthatinducesIL-1throughHIF-1a[J].Nature,2013,496(7444):238-242.COLEGIOOR,CHUNQ,SZABOAL,etal.Functionalpolarizationoftumour-associatedmacrophagesbytumour-derivedlacticacid[J].Nature,2014,513(7519):559-563.DAVIESLC,JENKINSSJ,ALLENJE,etal.Tissue-residentmacrophages[J].NatImmunol,2013,14(10):986-995.HASCHEMIA,KOSMAP,GILLEL,etal.ThesedoheptulosekinaseCARKLdirectsmacrophagepolarizationthroughcontrolofglucosemetabolism[J].CellMetab,2012,15(6):813-826.PEARCEEL,PEARCEEJ.Metabolicpathwaysinimmunecellactivationandquiescence[J].Immunity,2013,38(4):633-643.MICHELUCCIA,CORDEST,GHELFIJ,etal.Immune-responsivegene1proteinlinksmetabolismtoimmunitybycatalyzingitaconicacidproduction[J].ProcNatlAcadSciUSA,2013,110(19):7820-7825.ALBINAJE,MASTROFRANCESCOB.Modulationofglucosemetabolisminmacrophagesbyproductsofnitricoxidesynthase[J].AmJPhysiol,1993,264(6Pt1):C1594-C1599.GANESHANK,CHAWLAA.Metabolicregulationofimmuneresponses[J].AnnuRevImmunol,2014,32(1):609-634.STENMARKKR,TUDERRM,EIKASMIKC.Metabolicreprogrammingandinflammationactinconcerttocontrolvascularremodelingi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