慢性阻塞性肺病急性發(fā)作治療(AECOPD)

COPD急性加重的抗菌藥物治療周新上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科呼吸困難急性加重死亡我國COPD流行病學(xué)概況中國呼吸病死亡城市第4位(13.89%)農(nóng)村第一位(20.04%)全國每年因COPD死亡100萬人,COPD致殘500-1000萬人2004年調(diào)查結(jié)果，40歲以上人群中COPD患病率為8.2%COPD的定義GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD)WHO/NHLBIInitiative2006

慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種可預(yù)防和可治療的疾病，有一些明顯的肺外作用（即全身效應(yīng)），這些肺外作用可能導(dǎo)致患者病情加重。COPD肺部表現(xiàn)的特征是氣流受限，這種氣流受限不完全可逆。氣流受限通常呈進(jìn)行性加重，與肺臟對(duì)有害顆粒或氣體產(chǎn)生異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。

ExacerbationsrepresentafurtheramplificationoftheinflammatoryresponseintheairwaysofpatientswithCOPD,andmaybetriggeredbyinfectionwithbacteriaorvirusesorbyenvironmentalpollutants.2006GOLDCOPD管理目標(biāo)預(yù)防和治療急性加重預(yù)防疾病進(jìn)展緩解癥狀改善健康狀況減少死亡率改善運(yùn)動(dòng)負(fù)荷預(yù)防和治療并發(fā)癥一、AECOPD的界定與嚴(yán)重度分級(jí)AECOPD的定義

具有下列一項(xiàng)以上主要癥狀：

呼吸困難，痰量增加和咳膿性痰。并伴有以下至少一項(xiàng)次要癥狀：在過去5天內(nèi)有上呼吸道感染、胸悶、流涕、無原因的發(fā)熱、喘息加重、呼吸次數(shù)和心率比平時(shí)增加20％以上。Anthonisen（1987年）Anthonisen，AnnInternMed1987;106:196AECOPD的分級(jí)

1型(重度)呼吸困難；痰量增加，膿性痰2型(中度)3個(gè)參數(shù)中至少出現(xiàn)2個(gè)3型(輕度)3個(gè)參數(shù)中至少出現(xiàn)1個(gè)GOLD2006

COPD患者在穩(wěn)定狀態(tài)下出現(xiàn)持續(xù)的癥狀惡化，超出平時(shí)的正常變異，呈急性壯態(tài),并需要調(diào)整原治療方案。AECOPD的定義嚴(yán)重度分級(jí)AECOPD嚴(yán)重度評(píng)估基于病人以往病史、癥狀、體檢、肺功能、血?dú)夂推渌麑?shí)驗(yàn)室檢查肺功能測(cè)定：PEF<100L/分或FEV1<1.0L提示嚴(yán)重加重血?dú)猓篜aO2<50mmHg，PaCO2>70mmHg和PH<7.30提示致命性發(fā)作，需要密切監(jiān)護(hù)和緊急治療。GOLD（2006年）嚴(yán)重度分級(jí)

（尚無一致意見，可參考以下標(biāo)準(zhǔn)）Ⅰ級(jí)（輕/中度），可在家治療Ⅱ級(jí)（中/重度），需住院治療Ⅲ級(jí)（重度），出現(xiàn)急性呼吸衰竭ATS/ERSPositionPaper.EurResirJ,2004,23:932

AECOPD患者住院指征*需根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源而定癥狀明顯加重，如突然發(fā)生靜息時(shí)呼吸困難COPD基礎(chǔ)病情嚴(yán)重出現(xiàn)新的體征（如紫紺、外周性水腫）加重時(shí)初始藥物治療無效出現(xiàn)明顯的合并癥急性加重頻繁新發(fā)生心律失常診斷不明高齡患者缺乏必要的家庭照料AECOPD患者入住ICU的指征呼吸困難嚴(yán)重，且對(duì)初始急診治療效果不佳意識(shí)障礙（精神錯(cuò)亂、嗜睡、昏迷）盡管輔以氧療和無創(chuàng)機(jī)械通氣治療，仍出現(xiàn)持續(xù)或進(jìn)行性加重的低氧血癥（PaO2<5.3kPa,40mmHg）和/或嚴(yán)重/進(jìn)行性加重的高碳酸血癥（PaCO2>8.0kPa,60mmHg）和/或嚴(yán)重/進(jìn)行性加重的呼吸性酸中毒（pH<7.25）。需要有創(chuàng)機(jī)械通氣治療血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定－需用升壓藥*需根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源而定慢性細(xì)菌定植慢性炎癥(細(xì)菌+宿主-介導(dǎo)的免疫因子)呼吸道上皮受損宿主防御機(jī)制受損:呼吸道病毒新的細(xì)菌菌株環(huán)境刺激急性或慢性炎癥(細(xì)菌+宿主-介導(dǎo)的免疫因子)肺功能進(jìn)行性下降，以及生活質(zhì)量進(jìn)行性惡化吸煙/刺激物慢性循環(huán)急性循環(huán)AECOPD的發(fā)病機(jī)制二、AECOPD的抗菌藥物治療AECOPD與感染細(xì)菌：2/3的AECOPD患者呼吸道有細(xì)菌定植痰細(xì)菌培養(yǎng)陽性率40-60%最常見：流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌，占30%-50%其他：銅綠假單孢菌、腸桿菌、其他革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、其他革蘭陽性菌，占10%-15%AECOPD與感染非典型病原體：肺炎衣原體和肺炎支原體，占5%-15%。病毒：流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%。AECOPD病原學(xué)Sethietal.Chest2000;117:380s-385s80%感染20%非感染細(xì)菌病原體40-50%病毒感染30-40%非典型致病菌5-10%環(huán)境因素服藥的依從性差細(xì)菌感染引起反復(fù)COPD急性加重的機(jī)理

COPD急性加重細(xì)菌菌種中新的菌株與急性加重相關(guān)：

81例門診急性加重病人，每月收集痰標(biāo)本，分離細(xì)菌（流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌等）共56個(gè)月81例1975次門診最后根據(jù)分離的病原菌及細(xì)菌的分子類型確定，分離出新的菌株與急性加重的頻率有明顯關(guān)系

Sethis,2002：AECB的細(xì)菌學(xué)研究研究對(duì)象診斷方法病原體陽性率％分離出病原體數(shù)FagonetalICU接受機(jī)械通氣50病例PSB50副流感嗜血桿菌，11肺炎鏈球菌，7流感嗜血桿菌，6卡他莫拉菌，3銅綠色假單胞菌，3其它革蘭陰性菌，5其它革蘭陽性菌，9Monsoetal門診患者29例PSB51.7流感嗜血桿菌，10肺炎鏈球菌，3卡他莫拉菌，2銅綠色假單胞菌，2SoleretalICU接收機(jī)械通氣50病例PSB，BALendotrachealaspirate46流感嗜血桿菌，11銅綠色假單胞菌，9肺炎鏈球菌，4卡他莫拉菌，4其它革蘭陰性菌，6Pelaetal門診患者40例PSB52.5肺炎鏈球菌，10溶血性鏈球菌，6卡他莫拉菌，2流感嗜血桿菌，1銅綠色假單胞菌，1其它革蘭陰性菌，1其它革蘭陽性菌，1支氣管鏡檢查的結(jié)果細(xì)菌陽性率%細(xì)菌數(shù)量10,000cfu/ml25.051.75.024.10102030405060穩(wěn)定期急性發(fā)作期p<0.04p<0.03%Monsoetal.AJRCCM1995:1316-20AECOPD細(xì)菌負(fù)荷與臨床特征Chest2000;117:163,1112,1557ERJ2001;17:1112,200;15:274特征 化膿性加重 粘液性加重 (可能細(xì)菌性) (可能非細(xì)菌性)痰細(xì)菌培養(yǎng)(+)% 90 33細(xì)菌濃度>107cuf/ml% 83 17FEV1% 55.9±22 66.8±23痰液顏色 黃/綠 白色痰炎癥標(biāo)志物

MPO ＋＋ ＋ LTB4 ＋＋ ＋ IL-8 ＋＋ ＋ PMN彈力酶 ＋＋＋ ＋不用抗生素病情恢復(fù) 未證明 是AECOPD后細(xì)菌持續(xù)存在和氣道炎癥的關(guān)系Whiteetal.Thorax2003;58:680-685白三烯B4(nM)1001010.10.01110110第10天細(xì)菌被清除第10天細(xì)菌持續(xù)存在p<0.001p<0.001Day髓過氧化酶(units/ml)1010.10.01110110第10天細(xì)菌被清除第10天細(xì)菌持續(xù)存在p<0.05p<0.001DayAECOPD的細(xì)菌負(fù)荷閾值理論和升降假說“Thresholdhypothesis”i.e.“Fallandrisehypothesis”急性發(fā)作出現(xiàn)臨床癥狀的前提是呼吸道內(nèi)的細(xì)菌負(fù)荷必須達(dá)到某個(gè)最低值，在這個(gè)閾值上發(fā)生的炎癥反應(yīng)才能引起臨床癥狀。AECOPD中細(xì)菌負(fù)荷的“閾值理論”

Miravitlles.EurRespirJ2002;20(Suppl36):9-19復(fù)發(fā)時(shí)間修正因子細(xì)菌負(fù)荷量(CFU/ml)時(shí)間(天)臨床閾值抗生素1抗生素2抗生素3急性發(fā)作抗生素治愈治愈治愈急性發(fā)作終止

影響臨床“閾值”水平的因素內(nèi)在因素肺功能水平吸煙數(shù)量防御機(jī)制受損合并疾病氣道高反應(yīng)性年齡調(diào)節(jié)閾值的因素包括內(nèi)源性和外源性兩類升降假說的治療學(xué)意義應(yīng)用強(qiáng)效的抗生素與延長無癥狀間隔之間具有相關(guān)性，強(qiáng)有力的抗生素治療不僅能使急性發(fā)作的癥狀迅速緩解，而且對(duì)下一次的發(fā)作也有預(yù)防作用。推薦聯(lián)合應(yīng)用抗生素和皮質(zhì)類固醇，兩者聯(lián)合應(yīng)用比單一藥物更能夠加快恢復(fù)，降低復(fù)發(fā)率，延長無癥狀的時(shí)間。成人下呼吸道感染治療指南（ERS，2005)發(fā)病地點(diǎn)LRTI類型嚴(yán)重程度/亞型治療建議用藥替代用藥*社區(qū)LRTI所有阿莫西林或四環(huán)素阿莫西林/克拉維酸，大環(huán)內(nèi)酯類，左氧氟沙星，莫西沙星醫(yī)院內(nèi)COPD輕度阿莫西林或四環(huán)素阿莫西林/克拉維酸，大環(huán)內(nèi)酯類，左氧氟沙星，莫西沙星醫(yī)院內(nèi)COPD中/重度阿莫西林/克拉維酸左氧氟沙星，莫西沙星醫(yī)院內(nèi)COPD合并綠膿桿菌感染高危因素環(huán)丙沙星組別口服治療口服替代治療胃腸外治療A組如患者僅存在一項(xiàng)主要癥狀（呼吸困難、痰量增加和咳膿性痰）無需使用抗生素若有抗生素適應(yīng)癥則選用：β內(nèi)酰胺類（青霉素、氨芐西林/羥氨芐西林）四環(huán)素磺胺甲基異惡唑/甲氧卞胺嘧啶

β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺抑制劑（復(fù)方羥氨芐西林）大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素，克拉霉素，羅紅霉素頭孢菌素（2代或3代)

酮內(nèi)酯類（泰利霉素）B組β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑（復(fù)方羥氨芐西林）氟喹諾酮類：吉米沙星，左氧氟沙星，莫西沙星β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑（復(fù)方羥氨卞西林，氨芐西林/舒巴坦）頭孢菌素（2代或3代)）氟喹諾酮類：左氧氟沙星，莫西沙星C組有綠膿桿菌感染危險(xiǎn)：氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星，高劑量左氧氟沙星（750mg）氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星，高劑量左氧氟沙星（750mg）或具有綠膿桿菌抗菌活性的β內(nèi)酰胺類抗生素AECOPD的抗菌藥物治療2006GOLD組別病原微生物抗菌藥物Ⅰ級(jí),Ⅱ級(jí)

流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌等青霉素、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺抑制劑（阿莫西林克拉維酸）、大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素，克拉霉素，羅紅霉素.第一代或第二代頭孢菌素（頭孢呋辛、頭孢克洛）、多西環(huán)素、左氧氟沙星等，一般可口服Ⅲ級(jí),Ⅳ級(jí)無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌大腸桿菌、腸桿菌屬等

β內(nèi)酰胺/酶抑制劑、第二代頭孢菌素（頭孢呋辛）、氟喹諾酮類（左氧氟沙星，莫西沙星、加替沙星）、第三代頭孢菌素（頭孢曲松、頭孢噻肟）等

有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素以上細(xì)菌及銅綠假單胞菌

第三代頭孢菌素（頭孢他啶）、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南等，也可聯(lián)合氨基糖苷類、氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）

住院AECOPD的抗菌藥物治療(2007中國)

選擇口服或靜脈給藥取決于患者臨床情況以及急性加重的嚴(yán)重度。以口服為主，或序貫治療(先靜脈后改為口服給藥)。

AECOPD抗菌治療療程為5-7天。