中藥制劑新技術(shù)

中藥制劑新技術(shù)一、中藥制劑的研究

傳統(tǒng)中醫(yī)藥最大的優(yōu)勢(shì)在臨床，多年的臨床實(shí)踐是對(duì)中藥方劑的最好篩選。很多精典名方之所以久用，是因?yàn)榘踩行АＶ兴幹苿╅L期存在的一些技術(shù)問題尚未解決，如中藥液體制劑穩(wěn)定性較差，固體制劑吸濕性強(qiáng)的問題。中藥新劑型制劑仍很少，中藥制劑體內(nèi)代謝規(guī)律掌握太少，使中藥制劑體內(nèi)過程的評(píng)價(jià)和給藥方案的制定缺乏依據(jù)。

1．中藥制劑的體內(nèi)化和標(biāo)準(zhǔn)化研究

中藥制劑復(fù)方與單味并重，探索其療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，重點(diǎn)在于研究體內(nèi)化和標(biāo)準(zhǔn)化。

①.體內(nèi)化

對(duì)中藥制劑的體外釋放行為（固體、半固體制劑）和體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行定性和定量研究是中藥現(xiàn)代化的重要標(biāo)準(zhǔn)。中藥成份復(fù)雜，代謝途徑不詳，有效部位多不明確，而且在體內(nèi)代謝過程中可能產(chǎn)生新的有效成份。研究中藥制劑體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的方法主要有：

1）.以某一成份作代表研究體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)。適合于化學(xué)成份比較明確的制劑。2）.生物效應(yīng)法：包括藥理效應(yīng)法和藥物累積法。前者對(duì)于有效成份不明或缺乏適當(dāng)測(cè)定方法的制劑是行之有效的，但選用的藥效指標(biāo)最好能反應(yīng)原方的主要臨床功效；后者適用于毒理與藥理效應(yīng)為同一組分產(chǎn)生的制劑，它只能在某種程度上反映毒性成份藥物動(dòng)力學(xué)過程，而且由于藥量大于臨床劑量，有可能導(dǎo)致藥物動(dòng)力學(xué)的改變。釋放度在一定程度上可間接反映藥物的體內(nèi)情況，是重要的質(zhì)量指標(biāo)。同時(shí)測(cè)定釋放度，還可為改進(jìn)配方、選擇劑型、制定工藝提供依據(jù)。工藝、設(shè)備及原輔料的不同對(duì)釋放度影響很大。目前中藥制劑一般只有崩解時(shí)限的標(biāo)準(zhǔn)，而沒有把釋放度作為質(zhì)量指標(biāo)，這是不妥當(dāng)?shù)摹?/p>

②.標(biāo)準(zhǔn)化

標(biāo)準(zhǔn)化的目的是保證研究的科學(xué)性和結(jié)果的可比性，為“國際化”服務(wù)。它主要體現(xiàn)在以下兩方面：①質(zhì)量的可控和穩(wěn)定；②新藥研究的規(guī)范化。包括中藥有效部位的制備與化學(xué)－藥效－毒性指紋圖譜的建立與應(yīng)用。2．中藥復(fù)方制劑的研究

中藥復(fù)方研究需要物理學(xué)、植物化學(xué)、分析化學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、分子生物學(xué)等多種學(xué)科的交叉滲透。中藥劑型取決于中藥復(fù)方的體內(nèi)外物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效學(xué)。中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究，是基于中藥組合基礎(chǔ)上的，即２個(gè)以上中藥組方后，產(chǎn)生一種或幾種原單味藥所不具備的效能，而這正是中藥治病達(dá)到有效性的關(guān)鍵所在。

①.中藥復(fù)方采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛∮行Ы?、有效部位和有效成份：有效浸膏：中藥?fù)方經(jīng)浸漬提取去雜后的濃縮（干燥）品。浸膏雖較藥材是去粗了，但成份仍不明確，質(zhì)量難控制。有效浸膏與湯劑十分接近的，但由于工藝問題同一處方浸膏療效遠(yuǎn)不如湯劑。

有效部位:中藥或復(fù)方中提取的總生物堿、總黃酮、總蒽醌、總氨基酸等某類有效成份。有效部位群是兩個(gè)或兩個(gè)以上有效部位的和。

有效成份:中藥的有效單體，有的是從復(fù)方中分離的，也有將復(fù)方篩選出有效單味藥后提取的。②.目前對(duì)中藥的研究，一是用現(xiàn)代藥理研究模式尋找復(fù)方藥中的有效成份，并分析其化學(xué)結(jié)構(gòu)，為開發(fā)中藥制劑提供目標(biāo)先導(dǎo)化合物。二是把復(fù)方藥作為一個(gè)整體進(jìn)行研究，這更有利于發(fā)揮中藥復(fù)方的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)予重視。

③.中藥及其復(fù)方的臨床療效、藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)肯定是其中的化學(xué)成份。復(fù)方的多種功效主要是多成份、多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)相互作用的結(jié)果，因此復(fù)方化學(xué)的研究重點(diǎn)應(yīng)根據(jù)藥理的多指標(biāo)的結(jié)果，分析口服給藥后能進(jìn)入血液的成份，尋找成份間的相互作用規(guī)律。圍繞臨床、藥理、化學(xué)的機(jī)制，應(yīng)該是中藥復(fù)方研究最后歸宿之一。制劑研究采用最佳組合的成分及藥理和化學(xué)研究。3.中藥制劑質(zhì)量的研究

中藥制劑研究必須在處方固定和原料質(zhì)量、制備工藝穩(wěn)定的前提下方可擬訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)切實(shí)反應(yīng)和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。中藥成份復(fù)雜，互相干擾，難以找到適合的含量測(cè)定方法。中成藥有效成份的含量限度較大程度決定于藥材，而藥材的有效成份含量受產(chǎn)地、采集季節(jié)、貯藏時(shí)間與條件等多因素的影響，波動(dòng)很大。中成藥新產(chǎn)品必須有至少兩種有效成份的含量測(cè)定或一種有效成份及一種指標(biāo)成份的含量測(cè)定，并提出一個(gè)供參考使用的要求范圍。中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，是確定新藥有效期的主要依據(jù)。

二、新工藝及輔料在中藥制劑中的應(yīng)用

劑型是藥物使用的必備形式。中藥劑型的選擇應(yīng)根據(jù)臨床需要、藥物性質(zhì)、用藥對(duì)象與劑量等為依據(jù)，通過文獻(xiàn)研究和預(yù)試驗(yàn)予以確定。制劑處方設(shè)計(jì)是根據(jù)半成品性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床要求、給藥途徑等篩選適宜的輔料及確定制劑處方的過程。制劑成型工藝是將半成品與輔料進(jìn)行加工處理，制成劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。

１.中藥劑型和工藝

制備工藝是中藥制劑研究的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，制備工藝研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，對(duì)方劑中藥物進(jìn)行方藥分析，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進(jìn)行劑型篩選、工藝路線設(shè)計(jì)、工藝技術(shù)條件篩選和中試等系列研究，并對(duì)研究資料進(jìn)行整理和總結(jié)，使制備工藝做到科學(xué)、合理、先進(jìn)、可行，使研制的新藥達(dá)到安全、有效、可控和穩(wěn)定。制備工藝研究應(yīng)盡可能采用新技術(shù)、新工藝、新輔料、新設(shè)備、以提高中藥制劑研究水平。

提取溶劑技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)代各種有機(jī)溶劑的應(yīng)用，使藥中的各種有效成份經(jīng)不同的溶劑處理得以充分提出；新的方法如二氧化碳超臨界提取也已開始應(yīng)用于中藥材有效成份的研究與生產(chǎn)中；隨著層析載體如硅藻土、氧化鋁、活性炭、硅膠、聚酰胺、纖維素、離子交換樹脂、大孔吸附樹脂以及凝膠等的出現(xiàn)，各種層析方法也相繼問世。運(yùn)用這些方法不僅能將有效成份進(jìn)行分離，還可以對(duì)所分離的組分進(jìn)行初步鑒定；現(xiàn)代分離分析儀器的出現(xiàn)，使得中藥制劑質(zhì)量又提高了一步。2.先進(jìn)生產(chǎn)工藝在中藥制劑中的應(yīng)用

由于中藥制劑的研制一般以中藥材為起始原料，為了達(dá)到療效高、劑量小的要求，一般藥材都需要經(jīng)過提取。針對(duì)影響提取效果的多種因素，在工藝設(shè)計(jì)前應(yīng)根據(jù)方劑的功能，應(yīng)先分析每味中藥的有效成份與藥理作用，結(jié)合臨床要求與新藥類別、所含有效成份或有效部位及其理化性質(zhì)，再根據(jù)提取原理與預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，選擇適宜的提取方法，設(shè)計(jì)合理的工藝路線

①.提取工藝

中藥提取應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)，提高了提取效率。中藥提取裝置，已從敞口直火加熱鍋發(fā)展到夾層蒸汽加熱鍋、多功能提取罐，從靜態(tài)提取發(fā)展到動(dòng)態(tài)提取，從單元設(shè)備提取發(fā)展到多罐連續(xù)提取……最新推廣的逆流罐組提取技術(shù)以及藥酒恒溫循環(huán)提取技術(shù)也被廣泛應(yīng)用。

②.分離與純化工藝

分離與純化工藝是根據(jù)粗提取物的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的分離方法與條件，將無效和有害組分除去，盡量保留有效成份或有效部位，得到藥物提取物質(zhì)?？刹扇「鞣N凈化、純化精制的方法，為不同類別新藥和劑型提供合格的原料或半成品、提供純化物含量指標(biāo)及制訂依據(jù)。常見的分離方法有：沉降分離法，濾過分離法、離心分離法。常見的精制、純化方法有：水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法）、酸堿法、鹽析法、離子交換法、結(jié)晶法等。近年來出現(xiàn)了一些分離和精制的新方法，如絮凝沉淀法，大孔樹脂吸附法、超濾法、高速離心法等。

③.濃縮與干燥工藝

濃縮與干燥應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)及影響濃縮干燥效果的因素，優(yōu)選方法與條件，使達(dá)到一定的相對(duì)密度或含水量，并應(yīng)以濃縮、干燥的收率及指標(biāo)成份含量，評(píng)價(jià)本工藝過程的合理性與行性。噴霧干燥是流化技術(shù)用于液態(tài)物料干燥的一種方法。由于是瞬間干燥，所以特別適用于熱敏性物料。

冷凍干燥是將干燥液體物料冷凍成固體，在低溫減壓條件下利用水的升華性能，使物料低溫脫水而達(dá)到干燥的一種方法。由于物料在高度真空及低溫條件下干燥，故對(duì)某些極不耐熱物品的干燥很適合。

④.制粒技術(shù)

流化床制劑技術(shù)一步制粒的特點(diǎn)可大大減少輔料的用量。浸膏在顆粒中的含量可達(dá)50％－70％，顆粒在沸騰狀態(tài)下形成，表面圓整，流動(dòng)性好，成品質(zhì)量能得到更好的保障。⑤.包衣技術(shù)

包衣可分為藥物衣、糖衣、薄膜衣等。隨著高分子學(xué)科的發(fā)展，新型薄膜包衣材料不斷出現(xiàn)。傳統(tǒng)薄膜包衣材料主要有胃溶和腸（小腸）溶型；新的PH敏感包衣材料的合成也使大腸和結(jié)腸定位給藥成為可能。通過選擇包衣材料和設(shè)計(jì)包衣處方形成的包衣膜，可在一定的PH值范圍內(nèi)溶解或崩解；也可控制膜的滲透性，使包衣的藥物在體內(nèi)逐步釋放出來，達(dá)到恒釋、緩釋的目的；或者將藥物制成在作用點(diǎn)釋放的定位片；以及將藥物確切送入靶組織的靶向制劑。這些都使薄膜衣具有強(qiáng)大的生命力和廣泛的發(fā)展前景。⑥.固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在某一固態(tài)載體中的技術(shù)。

⑦.包合物技術(shù)

β-環(huán)糊精包合物是一種超微型藥物載體，其原料是環(huán)糊精（CD）。藥物分子被包合嵌入環(huán)糊精的筒狀結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成超微粒分散物。

⑧.微型包囊技術(shù)

微型包囊技術(shù)是利用高分子材料（通稱囊壁），將藥物微粒或藥液微滴（通稱囊心）包埋成微小囊狀物的技術(shù)，其制品稱為微囊劑。3.新輔料在中藥制劑中的應(yīng)用

中藥劑型改革與創(chuàng)新建立在新輔料應(yīng)用的基礎(chǔ)上，新輔料的進(jìn)展為中藥新劑型、新制劑奠定了良好的條件，推動(dòng)著中藥制劑的發(fā)展。

三、中藥的新劑型

傳統(tǒng)中藥劑型的發(fā)掘提高是中藥劑型現(xiàn)代化的捷徑。應(yīng)用當(dāng)今技術(shù)加以研究，從中開發(fā)出新技術(shù)、新劑型，以去除其顯效慢、使用不便、療效不穩(wěn)定、質(zhì)量不易控制的缺點(diǎn)。中藥復(fù)方制劑是中醫(yī)方藥的具體運(yùn)用，是多靶點(diǎn)發(fā)揮藥效、對(duì)癥治療的主要手段。借鑒現(xiàn)代制劑技術(shù)，揚(yáng)長避短，是中藥劑型改革的主要途徑。片劑、膠囊劑、膜劑、滴丸、滴眼劑、氣霧劑、針劑都已成功實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。1.口服給藥劑型

中藥顆粒劑的研制，是傳統(tǒng)中藥飲片改革的一個(gè)方面，顆粒劑生產(chǎn)采用動(dòng)態(tài)中溫提取、藥渣藥液高速離心分離，藥液噴霧干燥以及一步制顆粒等技術(shù)，在全封閉條件下使有效成份提取完全、質(zhì)量穩(wěn)定、服用量小，服用方便等。①.顆粒劑

②.膠囊劑

膠囊劑分硬膠囊劑和軟膠囊劑兩種；膠囊內(nèi)容物包括中藥細(xì)粉、中藥浸膏或提純物。近年來，在一般硬膠囊劑制備的基礎(chǔ)上，腸溶膠囊劑、緩釋膠囊劑和軟膠囊劑的開發(fā)受到重視，能夠有效的提高制劑的穩(wěn)定性，保證藥物的療效。中藥微型膠囊的研究拓展了新型的中藥散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，使得這些常見的中藥劑型更加有效、安全、方便。

③.片劑

中藥片劑目前已成為臨床上廣泛應(yīng)用的主要?jiǎng)┬椭弧Ｖ兴幤瑒┛煞譃榘虢嗥?、全浸膏片、全粉末片和提純片，其制備方法多采用顆粒壓片法。半浸膏片中稠浸膏和藥材細(xì)粉除具有治療作用外，稠浸膏還有粘合劑作用，而藥材細(xì)粉同時(shí)還具有崩解劑的作用。全浸膏因不含藥材細(xì)粉，服用量少，易達(dá)到衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，尤其適用于有效成份含量較低的中藥材制片。

中藥片劑