多哈理論-終板(專業(yè)教學(xué))課件

多哈效應(yīng)

——宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病

劉頤軒1蒼松課資多哈效應(yīng)

——宮內(nèi)營養(yǎng)與子代疾病

劉頤軒母親的營養(yǎng)狀況出生體重成年后體重健康營養(yǎng)營養(yǎng)過度正常體重超重正常體重超重的風(fēng)險高營養(yǎng)不良低體重健康的生活方式超重的風(fēng)險高引言2蒼松課資母親的營養(yǎng)狀況出生體重成年后體重健康營養(yǎng)營養(yǎng)過度正常體重超重DOHaD發(fā)展歷程對成人疾病的傳統(tǒng)認(rèn)識流行病學(xué)證據(jù)胎兒起源假說生后早期的影響DOHaD概念的形成目前越來越多循證依據(jù)證實DOHaD概念3蒼松課資DOHaD發(fā)展歷程對成人疾病流行病學(xué)胎兒起源生后早期DOHa胎兒起源假說的提出20世紀(jì)90年代，在經(jīng)一系列流行病學(xué)研究證實后，Barker提出胎兒起源假說，也被稱為“Barker”

假說。BarkerDJ.BMJ1995;311:171-174.Barker理論：宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與遠期心血管疾病相關(guān)；糖尿病母親發(fā)病前后的同胞子代遠期代謝異常易感性存在差異。4蒼松課資胎兒起源假說的提出20世紀(jì)90年代，在經(jīng)一系列Barker理論Barker認(rèn)為，胚胎時期和1歲以前的營養(yǎng)狀況對孩子以后的一生有著深遠的影響。他的研究主要以1930年以前出生在倫敦附近的大約15000孩子為對象。從醫(yī)療記錄資料統(tǒng)計了這些孩子出生時的體重和1歲以前的體重變化和發(fā)育狀況，然后追蹤調(diào)查這些人成年以后的健康狀況。這項流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明出生時體重過低和1歲之前營養(yǎng)不良的孩子（不包括早產(chǎn)的嬰兒），在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖的危險性比同時期體重和營養(yǎng)正常的孩子高7倍以上。5蒼松課資Barker理論Barker認(rèn)為，胚胎時期和1歲以前的營養(yǎng)狀Barker理論DavidBarker提出的成人疾病的胎兒起源這一假說。假設(shè)由于營養(yǎng)不良而產(chǎn)生的胎兒生長限制，對以后疾病的產(chǎn)生以及人體的生理和結(jié)構(gòu)有著長期的影響。在一些胎兒細胞快速分化的重要時期的損傷將會產(chǎn)生永久性的代謝和結(jié)構(gòu)上的改變。在這段時期中，胎兒在短期內(nèi)適應(yīng)并抵消營養(yǎng)不良的狀況會對長期的健康有著不良的影響。

6蒼松課資Barker理論DavidBarker提出的成人疾病的胎兒胎兒期營養(yǎng)不良

使成人后慢性疾病風(fēng)險升高胰島素分泌失常營養(yǎng)不良代謝改變內(nèi)分泌改變這些調(diào)整對日后豐富的食物攝入做出反應(yīng)的適應(yīng)性差后代的器官被永久性地調(diào)整，以適應(yīng)子宮內(nèi)的營養(yǎng)失衡造成出生體重異常：低出生體重或巨大兒肥胖、高血壓、高血脂日后罹患慢性疾病的風(fēng)險升高

心血管病、中風(fēng)、糖尿病等7蒼松課資胎兒期營養(yǎng)不良

使成人后慢性疾病風(fēng)險升高胰島素分泌失常營養(yǎng)宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與2型糖尿病胎兒對抗?fàn)I養(yǎng)不良的一個適應(yīng)方法是對內(nèi)分泌及激素的調(diào)節(jié)。胰島素在胎兒生長過程中有著重要的角色，作為適應(yīng)的一部分，胎兒的胰島素的產(chǎn)生及功能的改變可能會在以后引發(fā)2型糖尿病。

Hertfordshire的研究最早報道了低出生體重與2型糖尿病的關(guān)系，他們研究了370位出生于1911到1930年間59到70歲的男性,出生體重為5.5磅的比9.5磅人群的2型糖尿病高出了三倍。此外，當(dāng)出生體重大于4.5kg時，2型糖尿病的發(fā)病率也會提高。

8蒼松課資宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與2型糖尿病胎兒對抗?fàn)I養(yǎng)不良的一個適應(yīng)方法是對內(nèi)低出生體重兒與巨大兒

發(fā)生糖尿病的風(fēng)險大年齡組2型糖尿病發(fā)病率%DiabetesCare1999;22:944–9509蒼松課資低出生體重兒與巨大兒

發(fā)生糖尿病的風(fēng)險大年齡組2型糖尿病發(fā)病宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與胰島素抵抗Barker與Hertfordshirer早期的研究報道了407位年齡在59到70歲之間的男女，他們有低出生體重發(fā)病率升高，胰島素抵抗的發(fā)病率升高，二者相關(guān)。在荷蘭饑荒時出生的男女與前一年或后一年出生的比較，他們餐后2小時血糖、空腹胰島素及餐后2小時胰島素水平均顯著升高。因此，胎兒的營養(yǎng)不良會導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)病率升高。10蒼松課資宮內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)與胰島素抵抗Barker與Hertfordsh子代個體的惡性循環(huán)暴露于孕期肥胖及宮內(nèi)高血糖環(huán)境改變胎兒生長及代謝狀態(tài)

導(dǎo)致其子代脂肪蓄積增高女性子代肥胖，成年受孕，形成惡性循環(huán)11蒼松課資子代個體的惡性循環(huán)暴露于孕期肥胖及宮內(nèi)高血糖環(huán)境11蒼松課資健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說以上這些研究說明，哺乳動物出生前和出生后發(fā)育的關(guān)鍵階段，對一些發(fā)育途徑有影響，可誘導(dǎo)代謝作用發(fā)生永久性變化，可誘導(dǎo)慢性病易感性。12蒼松課資健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說以上這些研究成人疾病起源的DOHaD概念基因?qū)m內(nèi)環(huán)境成人期環(huán)境成人疾病生后早期環(huán)境13蒼松課資成人疾病起源的DOHaD概念基因?qū)m內(nèi)環(huán)境成人期環(huán)境成人疾病生Lifecourseapproachtodisease14蒼松課資LifecourseapproachtodiseasDoHaD理論基礎(chǔ)表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)是研究DNA序列未變化的情況下基因活性發(fā)生可遺傳變化的學(xué)科允許一個基因型能夠有多個表型可影響基因表達，但不改變遺傳密碼表觀遺傳過程主要包括：DNA甲基化組蛋白修飾：乙?；?、磷酸化、甲基化、泛素化微小RNA15蒼松課資DoHaD理論基礎(chǔ)表觀遺傳學(xué)15蒼松課資這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，2只小鼠媽媽的飲食不同。這只小鼠的媽媽吃的是低葉酸飲食。Agouti基因沒有甲基化，皮毛由褐色變成黃色。小鼠肥胖。這只小鼠的媽媽吃的是高葉酸飲食。Agouti基因被甲基化，皮毛仍是褐色。小鼠體重正常。WorkfromtheJirtlelaboratory,DukeUniversity發(fā)育可塑性由表觀遺傳所介導(dǎo)

對母體營養(yǎng)敏感可塑窗口期從孕前直到斷奶16蒼松課資這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，這只小鼠的媽媽吃的是低表觀遺傳與疾病癌癥甲基化是造成腫瘤抑制基因失活最常見的機制。

發(fā)育異常Angelman綜合征BeckwithWiedermann綜合征散發(fā)性Praderwilli綜合征Rett綜合征精神障礙如精神分裂癥和雙相障礙

慢性病?如心血管病、2型糖尿病、肥胖、高血壓17蒼松課資表觀遺傳與疾病癌癥17蒼松課資對照限制蛋白質(zhì)攝入分析了用PN34的后代中GR和PPAR

的甲基化情況孕期限制蛋白質(zhì)攝入是否

可影響基因的表觀遺傳調(diào)控?BrJNutr.2007;97(3):435-918蒼松課資對照限制蛋白質(zhì)攝入分析了用PN34的后代中GR和PPAR的BrJNutr.2007;97(3):435-9PPARmRNA表達PPAR

甲基化AOX(乙醇氧化酶)表達GRmRNA表達GR甲基化PEPCK表達ControlPR0100200300400500各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR708090100110120*各母體飲食組與對照組相比，DNA的甲基化(%)ControlPR0100200300400500*各母題飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR0255075100125150*各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR708090100110120各母體飲食組與對照組相比，DNA的甲基化(%)*限制蛋白質(zhì)飲食可誘導(dǎo)

表觀遺傳調(diào)控發(fā)生變化19蒼松課資BrJNutr.2007;97(3):435-9PPGRPPARα甲基化減少轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄限制母體的蛋白質(zhì)攝入量甲基化減少靶基因表型改變靶基因限制母體的蛋白質(zhì)攝入量

影響子代的表型20蒼松課資GRPPARα甲基化減少轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄限制母體的蛋白

母體蛋白質(zhì)攝入受限高血壓血脂異常胰島素抵抗可改變后代基因的表觀遺傳調(diào)控如糖皮質(zhì)激素受體(GR)過氧化物酶體增殖物激活受體

(PPAR)低蛋白飲食與

慢性代謝性疾病的關(guān)系21蒼松課資母體蛋白質(zhì)攝入受限高血壓可改變后代基因的表觀遺傳調(diào)控早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境(營養(yǎng))表型疾病易感性＋22蒼松課資早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境表型疾病易感性＋2臨床啟示出生時表觀遺傳狀態(tài)可以預(yù)期后期表型結(jié)果。對一些候選基因，甲基化作用可以很大程度上解釋后期表型的差異。出生時表觀遺傳狀態(tài)與發(fā)育過程中營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)。孕期干預(yù)的可能性。