天然海洋藥物詳解

天然海洋藥物10/7/20231.海洋資源占地球面積71%的海洋里生活著約40萬種生物，是地球生物物種總數(shù)的80%。生長在海洋這一特殊環(huán)境(高鹽、高壓、缺氧、缺少陽光等)中的海洋生物，在其生長和代謝過程中，產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學結構并具有特殊生理活性和功能的物質，是開發(fā)新型海洋藥物和功能食品的重要資源。10/7/2023世界海洋生物總產(chǎn)值：

1969年為130億美元

1982年為3400億美元

1992年為6700億美元

2000年約達1.5萬億美元10/7/2023公元前3世紀的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有以烏賊骨為碗、飲以鮑魚汁治療血枯。從我國最早的藥物專著《神農(nóng)本草經(jīng)》、李時珍的《本草綱目》到清朝的《本草綱目拾遺》，歷經(jīng)2000多年，共收錄海洋藥物110余種，成為我國中醫(yī)中藥寶庫中的一個重要組成部分。近代的《全國中草藥匯編》收錄了海洋藥物166種?！吨胁菟幋筠o典》亦收錄海洋藥物144種。

10/7/2023開發(fā)利用海洋生物資源：

1945年從海洋污泥中分離到頂頭孢霉菌，從中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素，以后發(fā)展成系列的頭孢類抗菌素，這一研究成果可認為是海洋藥物開發(fā)最早的成功實例。從海綿中發(fā)現(xiàn)了抗病毒藥物ara-A。上世紀60年代發(fā)現(xiàn)了河豚毒素并確定了其化學結構，相繼完成了河豚毒素的人工合成。

1969年Spraggins從加勒比海的柳珊瑚Pkexaura

homomakka中分離獲得前列腺素15R-PGA2。

10/7/2023隨后各國學者相繼開展海洋生物抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、防治心腦血管病、抗艾滋病等活性成分的研究。在過去的幾十年間，大約1萬多種海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并已申請專利的新化合物約300多種。在已發(fā)現(xiàn)的這些化合物中，不僅包括了陸生生物中已存在的各種化學結構類型，而且還存在很多特殊的新穎化學結構類型。從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了一系列高效低毒的抗腫瘤化合物。

10/7/20232海洋天然產(chǎn)物的研究領域分類2.1按藥理活性分類根據(jù)藥理活性海洋天然產(chǎn)物研究的10個重點領域。2.2按化合物結構分類根據(jù)化合物結構海洋天然產(chǎn)物分為多種。10/7/20232.1按藥理活性分類

海洋抗癌藥物研究海洋心腦血管藥物研究

海洋抗病毒藥物研究海洋抗衰老藥物的研究

海洋消化系統(tǒng)藥物研究10/7/2023海洋消炎鎮(zhèn)痛藥物研究。海洋泌尿系統(tǒng)藥物研究。海洋免疫調節(jié)作用藥物研究。其他海洋藥物研究（如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗過敏藥物）。海洋功能食品的研究開發(fā)。10/7/2023幾個抗癌的海洋藥物：膜海鞘素（DidemninB）苔蘚蟲素(Bryostatin)海兔毒素（Dolastatin)海綿多羥基內(nèi)酯（Discodermolide）10/7/2023（1）膜海鞘素B

1978年Rinctlart從加勒比海膜海鞘科—(Jidemn心ftc)被囊動物Trididemnumsolidum中分離出了一些具有顯著抗病毒活性的化合物，命名為膜海鞘素A、B、C、D和E（didemninA，B，C，D和E）。5種化合物的區(qū)別僅在結構末端(R)的取代基．而不同的取代基與生物活性密切有關。末端為乳?；彼岬哪ずＧ仕谺抗病毒活性比末端為N-甲基亮氨酸的膜海鞘素A強l0倍。動物實驗結果說明膜海鞘素B雖有抗病毒作用，但毒性相當大。10/7/202310/7/2023（1）膜海鞘素B膜海鞘素A和B除了抗病毒以外尚具有很強的殺滅細胞的作用。體外實驗結果說明膜海鞘素B的細胞毒作用（即殺滅細胞的作用）比膜海鞘素A大10倍。動物體內(nèi)抗癌作用亦較A強。250kg被囊動物中分離得到25g膜海鞘素B，供美國癌癥研究所進行系統(tǒng)的藥效學和毒理研究以及Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗。膜海鞘素B為第一個進入臨床試驗的抗癌海洋天然化合物。Ⅱ期臨床試驗結果證實膜海鞘素B對非何杰金淋巴瘤和中樞神經(jīng)瘤（星形細胞瘤／成膠質細胞瘤）有一定的療效。10/7/2023（1）膜海鞘素B鑒于膜海鞘素B在被囊動物中的含量甚微，國外學者進行了膜海鞘素B的半合成和全合成及結構改造研究，發(fā)現(xiàn)一種同系物去氫膜海鞘素B的抗癌活性為膜海鞘素B的6倍。10/7/2023（2）Bryostatin1

1968年Pettit從墨西哥海灣一種海洋苔薛動物總合草苔蟲中提取到具有顯著抗癌活性的物質，可使患PS白血病細胞小鼠的存活期延長一倍。然而由于樣品來源和分離技術問題，未能從中分離得到其抗癌活性成分。1972年從墨西哥海灣未能再次找到具有抗癌活性的苔薛動物。在此期間發(fā)現(xiàn)加利福尼亞海灣苦藥動物的提取液顯示很強的抗癌活性。10/7/20231976年從采自加利福尼亞海灣的苔葬動物中也提取到有很強抗癌活性的物質。生物分類學研究表明，這種苔螢動物也是總合草苔蟲，說明東太平洋有著豐富的總合草苔蟲資源，可為其抗癌成分的研究提供足夠的樣品來源。1982年Fettit采集了500kg總合草苔蟲，從中分離到0.12g粗大的平行六面體結晶，命名為Bryostatinl。應用單晶x衍射技術測定了化學結構。此后Pettit對墨西哥海灣、加利福尼亞海灣和日本Sagami海灣的總合草苔蟲進行化學成分的研究，共分離得到15種化合物，命名為Bryostatin1一Bryoststin13和A、B。10/7/202310/7/2023這些化合物均具有苔蘚吡喃環(huán)骨架，具有顯著的抗癌活性。其中Bryostatin1的活性最強，可選擇性地抑制人體癌細胞，如白血病、腎癌、黑色素瘤和肺腺癌。動物實驗結果說明不同計量使患P388淋巴細胞白血病小鼠的存活期延長52％－96％，患卵巢肉瘤M531小鼠的存活期延長31％－68％。美國癌癥研究中心對Bryosatin1顯著的抗癌活性極為關注，并于1990年進行了人的I期臨床試驗，首例黑色素瘤患者經(jīng)5年治療后仍生存，兩例卵巢癌患者用合適的治療劑量，3年后仍生存，又觀察了6例患有非何杰金氏淋巴瘤、黑色素瘤和腎癌患者。10/7/2023（3）Dolastatin類化合物公元60年代古羅馬自然科學家就記載了有關印度洋海兔的生理活性。對于地中海海兔Dolabella的毒性也早有文獻記載。1972年又是Pettit發(fā)現(xiàn)印度洋毛里求斯海兔的提取液具有顯著抗癌活性。1982年自l000kg海兔中分離得到28.7mg抗癌活性很強的化合物，命名為Dolastatinl0。

10/7/2023（3）Dolastatin類化合物該復雜化合物的全合成，制備了l3g樣品進行臨床試驗。1995年11月進入I期臨床試驗。在此期間從合成的Dolastatin10類似物中選擇了AuristatinPE，在日本進行7例Ⅰ期臨床試驗。

10/7/2023（3）Dolastatin類化合物自海兔中還分離得到多種Dolastatin類化合物，其中Dolastatin11為新類型的環(huán)肽，具有獨特的活性。美國腫瘤研究中心已于1995年3月將其列入臨床前研究。10/7/2023（3）Dolastatin類化合物類似物Dolastatin15也是抗癌活性極強的化合物，目前正進行臨床試驗。其合成類似物LUl03793已于歐洲進行I期臨床試驗。而在美國即將進入Ⅱ期臨床試驗。10/7/2023（4）Ecteinascidin743l969年Sigel等就報道了加勒比海中的一種被囊動物的提取物對P388白血病小鼠顯示顯著抗癌活性。1982年又發(fā)現(xiàn)其具有免疫調節(jié)作用，但未能從中分離得到其活性成分。1986年Rinehart從該被囊動物中分離得到6種化合物，其中Ecteinascidin743的量最高。藥理實驗結果顯示該化合物對P388白血病、Bl6黑色素瘤和M5076卵巢癌等腫瘤模型均有顯著活性，該化合物目前已進入I期臨床試驗。10/7/2023（4）Ecteinascidin743

10/7/20232海洋生物中的抗病毒成分

（1）Eudistomin類化合物l978年Rinehart遠征加勒比?？疾旌Ｑ笊飼r發(fā)現(xiàn)一種抗病毒活性最強的群體被囊動物Eudistomaolivaceum。其粗提取物均能抑制猴腎細胞中單純皰疹病毒Ⅰ型所形成的斑塊而幾乎無細胞毒作用。從活性最強和較強的部位分離得到17種化合物，抗病毒實驗結果說明EudistominE、C、K、L，具有顯著抗病毒活性。10/7/2023（2）Avarol及其類似物

1974華Minale從一種海洋生物貪婪屈海綿中分離得到一個新結構類型的化合物Avarol。1985年Muller發(fā)現(xiàn)該比合物及其氧化產(chǎn)物Avarone具有顯著的抗白血病作用且毒性低。進一步的研究發(fā)現(xiàn)二者具有抗艾滋病病毒(HIV)活性和免疫調節(jié)作用。10/7/2023（2）Avarol及其類似物研究者們一方面在進行人工合成及結構改造，另一方面在海洋生物中尋找結構類似的天然產(chǎn)物，并自紅海海綿中又分離出一個倍半萜醌稱為Ilimaquinone的化合物亦具有抗HIV活性10/7/20233海洋毒素

（1）河脈毒素在1909年日本的田原氏報道從河脈卵巢中分離得到一種毒素，命名為河脈毒素；1952年津田分離得到純的結晶性毒素；1964年美國的Woodward、日本的津田和平田同時報道了河脈毒素的化學結構；Woodward采用了單晶x衍射方法確證了結構；1972年已完成了其全合成工作；10/7/2023（1）河脈毒素TTX