中國mm指南更新課件

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2021中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南——診斷/預(yù)后/療效評判更新中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南

第三次修訂于2021年12月完成診斷標準、分型、分期的更新鑒別診斷的更新預(yù)后判斷的更新療效評判標準更新檢測工程必檢工程：免疫固定電泳〔加做IgD〕中華內(nèi)科雜志.2021;54(12):1066-50.中國患者IgD比例高達6.5%檢測工程有條件的建議做CT、MRI、PET-CT中華內(nèi)科雜志.2021;54(12):1066-50.診斷標準的前移NotCRABbutnowSLiMCRABS

(60%漿細胞增多)Li

(輕鏈I/U>100)M

(MRI1處或多處局灶性損害)C(血鈣升高)R(腎功能不全)A(貧血)B(骨病)中華內(nèi)科雜志.2021;54(12):1066-50.BMPC≥60%應(yīng)被視為需要治療的MM

NEnglJMed

2021;365(5):474-475.

Leukemia

2021;27(4):947-9532年內(nèi)95%進展為MM2年內(nèi)全部進展為MM

FLC比≥100應(yīng)被視為需要治療的MMLeukemia

(2021)

27,

941–946Leukemia

2021;27(4):947-9532年內(nèi)72%進展為MM18個月內(nèi)98%進展為MM586例96例MRI>1處局灶性損害的預(yù)測價值JClinOncol2021;28:1606–10.

Leukemia2021;28(12):2402-2403149例中28%出現(xiàn)局灶損害，全身MRI>1處局灶性損害中位進展時間為13個月2年MM進展率為70%

67例，脊柱MRI>1處局灶性損害中位進展時間為15個月2年MM進展率為69%

診斷標準、分型、分期的更新鑒別診斷的更新預(yù)后判斷的更新療效評判標準更新簡化了鑒別診斷中華內(nèi)科雜志.2021;54(12):1066-50.MM需與可出現(xiàn)M蛋白的以下疾病鑒別：意義未明的單克隆丙種球蛋白病〔MGUS〕、華氏巨球蛋白血癥〔WM〕、冒煙型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤〔骨或骨外〕、POMES綜合征、反響性漿細胞增多癥〔RP〕、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變、漿母細胞性淋巴瘤〔PBL〕等。診斷標準、分型、分期的更新鑒別診斷的更新預(yù)后判斷的更新療效評判標準更新變化一：預(yù)后分期體系增加了R-ISS預(yù)后分期體系MM預(yù)后分期各體系中，Durie-Salmon分期主要反映腫瘤負荷；ISS主要用于判斷預(yù)后；R-ISS是新修訂的用于預(yù)后判斷的分期系統(tǒng)，其中細胞遺傳學(xué)以及乳酸脫氫酶是獨立于ISS之外的預(yù)后因素，因此R-ISS具有更好的預(yù)后判斷能力，對MM患者的預(yù)后區(qū)分更加明晰有效。中華內(nèi)科雜志.2021;54(12):1066-50.影響MM的預(yù)后因素腫瘤特性核型異常倍體17p-(p53缺失）t(14;16)t(14;20)t(4;14)傳統(tǒng)細胞遺傳學(xué)13號染色體缺失1號染色體異常t(11;14)t(6;14)LDH漿細胞增殖指數(shù)漿細胞白血病GEP高危腫瘤負荷D-S分期ISS分期髓外病變患者相關(guān)因素ECOG年齡腎功能不全MikhaelJR,DingliD,RoyVetal.MayoClinProc.2021;88(4):360-76.

影響MM的主要預(yù)后因素均不反映MM細胞本身特性D-S分期系統(tǒng)血鈣β2-MG白蛋白M蛋白的量血紅蛋白水平骨質(zhì)破壞程度ISS分期系統(tǒng)其他：LDH游離輕鏈髓外病變細胞遺傳學(xué)患者相關(guān)因素D-S分期：反映腫瘤負荷及疾病進程StageCriteriaMyelomacellmass

(

1012cells/m2)IAllofthefollowing:

Hemoglobin>10g/dL

Serumcalciumlevel

12mg/dL(normal)

Normalboneorsolitaryplasmacytomaon

x-ray

LowMcomponentproductionrate:

IgG<5g/dLIgA<3g/dL

BenceJonesprotein<4g/24hr<0.6(low)IINotfittingstageIorIII0.6-1.2(intermediate)IIIOneormoreofthefollowing:

Hemoglobin<8.5g/dL

Serumcalciumlevel>12mg/dL

Multiplelyticbonelesionsonx-ray

HighM-componentproductionrate:

IgG>7g/dL

IgA>5g/dL

BenceJonesprotein>12g/24hr>1.2(high)DurieandSalmon,Cancer1975;36(9):842-854Subclassificationcriteria:ANormalrenalfunction(serumcreatininelevel<2.0mg/dL)BAbnormalrenalfunction(serumcreatininelevel

2.0mg/dL)

腫瘤負荷低疾病病程：從早期到晚期腫瘤負荷高Durie-Salmon分期系統(tǒng)形成在1975年，作為標準運用了30年基于一下臨床特征定義了3個階段有無骨損血紅蛋白、血鈣和M蛋白局限：需要量化X-線影像學(xué)的溶骨性損害，這需要一位獨立的觀察員的主觀判斷自1975年以來出現(xiàn)了更多生物標記和診斷技術(shù)ISS分期2005年提出優(yōu)勢：方便應(yīng)用更加精確的預(yù)后信息一項國際大樣本〔10000例以上〕分析數(shù)據(jù)顯示血清B2-微球蛋白和白蛋白是最實用的獨立危險因素分期標準中位生存I血清B2-MG<3.5mg/L,血清白蛋白≥3.5g/dL62mIINotstageIorIII44mIII血清B2-MG≥5.5mg/L29mChimCS,etal.EurJHaematol.2021Apr;94(4):330-5乳酸脫氫酶(LDH)

與MM預(yù)后的相關(guān)性R-ISS分期2021年IMWG發(fā)布結(jié)合了ISS、CA和LDH11個國際臨床試驗中3060例患者的匯總分析4,445patientswithNDMM11international,multicenterclinicaltrials,from2005to2012IST-CAR-506EMN01RV-MM-EMN-441MM-RV-PI-209GIMEMA-MM-05-05GIMEMA-MM-03-05MMY2069HOVON-65/GMMG-HD4VTDvTDGEM05MENOS65IFM2005-01ISSstage,CAbyFISH(CD138+)serumLDHTheprimaryendpointwasOSThesecondaryendpointwasPFS4,445patientswithNDMM11international,multicenterclinicaltrials,from2005to2012IST-CAR-506EMN011RV-MM-EMN-441MM-RV-PI-209GIMEMA-MM-05-05GIMEMA-MM-03-05MMY2069HOVON-65/GMMG-HD4VTDvTDGEM05MENOS65IFM2005-014,445patientswithNDMM11international,multicenterclinicaltrials,from2005to2012IST-CAR-506EMN01RV-MM-EMN-441MM-RV-PI-209GIMEMA-MM-05-05GIMEMA-MM-03-05MMY2069HOVON-65/GMMG-HD4VTDvTDGEM05MENOS65IFM2005-01修改的ISS分期〔R-ISS〕UnivariableanalysisofOSAmedianfollow-upof46months82%62%40%5yrs不同R-ISS分期與MM預(yù)后生存相關(guān)性55%36%24%不同R-ISS分期與MM疾病進展相關(guān)性non–transplantation-basedregimenstransplantation-basedregimens移植或非移植患者中R-ISS分期與生存關(guān)系

immunomodulatory-basedregimensproteasomeinhibitor–based不同治療組R-ISS分期與生存分析

Youngerthan65yearsolderthan65years不同年齡組R-ISS分期及生存分析國際分期體系(ISS)及修改的國際分期體系(R-ISS)中國指南建議的MM預(yù)后分期體系中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南〔2021年修訂〕中華內(nèi)科雜志2021年12月第54卷12期變化二：預(yù)后分層增加了mSMART的危險分層體系它是Mayo診所最初在2007年提出，以細胞遺傳學(xué)檢測為根底，希望有助于治療方式的選擇，目前已更新至2021版。中華內(nèi)科雜志.2021;54(12):1066-50.MM預(yù)后分期體系：mSMART1.0HighRisk(25%)StandardRisk(75%)*FISHDel17pt(4;14)*t(14;16)Cytogeneticdeletion13qCytogenetichypodiploidyPCLI≥3%Allothers,including:Hyperdiploidyt(11;14)t(6;14)*Patientswitht(4;14),β2-M<4mg/LandHb≥10g/dLmayhaveintermediate-riskdisease.DispenzieriA,etal.MayoClinProc.2007;82:323-341.v5Revisedandupdated:Jan2021.FonsecaR,etal.Leukemia.2021;Oct1.[Epubaheadofprint]“Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險調(diào)適治療(MayoStratificationofMyelomaAndRisk-adaptedTherapy，mSMART)是Mayo診所最初在2007年提出。〞MM預(yù)后分期體系：mSMART2.0高危

20%中危

20%標危

60%MM預(yù)后分期體系：mSMART

3.0MayoClinProc.2021Apr;88(4):360-76.變化三：預(yù)后分層增加了IMWG的危險分層體系2021年IMWG共識中聯(lián)合應(yīng)用ISS和熒光原位雜交〔FISH〕結(jié)果對患者進行危險分層。中華內(nèi)科雜志.2021;54(12):1066-50.MM各預(yù)后分期體系的特點及優(yōu)勢Durie-Salmon分期反映腫瘤負荷ISS判斷預(yù)后R-ISS擁有獨立于ISS之外的預(yù)后因素，更好的預(yù)后判斷能力mSMART細胞遺傳學(xué)檢測為基礎(chǔ)，希望有助于治療方式的選擇IMWG分層聯(lián)合應(yīng)用ISS和熒光原位雜交(FISH)結(jié)果對患者進行分層對于血液系統(tǒng)發(fā)病率上升到第二位的惡性腫瘤——多發(fā)性骨髓瘤，診斷標準、預(yù)后分期的不斷更新是患者更好進行個體化治療的前提.相對于傳統(tǒng)的預(yù)后ISS評估體系，R-ISS體系更好的提高了MM患者預(yù)后評估，風(fēng)險指數(shù)更高。該系統(tǒng)更具有臨床預(yù)測性及治療指導(dǎo)價值。在保存?zhèn)鹘y(tǒng)ISS分期根底上，有條件單位應(yīng)采用R-ISS分期系統(tǒng)〔FISH平臺〕。

小結(jié)診斷標準、分型、分期的更新鑒別診斷的更新預(yù)后判斷的更新療效評判標準更新多發(fā)性骨髓瘤治療的開展歷程與療效變遷

年代療效標準ChronicLeukemiaandMyelomaTaskForceDirectmanifestations：M蛋白下降50%SouthwestCancerChemotherapyStudyGroupObjectiveresponse:M蛋白下降75%或小于25g/LEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantationCompleteresponse:免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰InternationalMyelomaWorkingGroupstringentCR:游離輕鏈比例正常、免疫組化、免疫熒光未提示異常漿細胞20212021IMWG

年代治療方案馬法蘭MP1983HD-Tx1984VAD1996ASCT>CC1999沙利度胺2004硼替佐米2005來那度胺

移植、蛋白酶體抑制劑免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體主要變化：細化了療效評判標準中華內(nèi)科雜志.2021;54(12):1066-50.免疫表型CR〔ICR〕和分子學(xué)CR〔MCR〕列入了新指南療效評估標準。對于只有血清游離輕鏈〔FLC〕異常的MM如何進行療效評估進行了規(guī)定。以IWWG療效標準(2021)為根底分子學(xué)CR〔MCR)、免疫學(xué)CR〔ICR)、嚴格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的局部緩解(VGPR)、局部緩解〔PR〕、微小緩解〔MR〕、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。在治療期間需每隔30-60天進行療效評價。變化點：〔與2006IMWG比較〕ICR﹑MCR引入臨床評價中，更深層次判斷療效規(guī)定每種療效的檢測方法，使結(jié)果具有可比性增加MR,去掉了NC，CR復(fù)發(fā)等2006年IMWG療效標準增加sCR,滿足臨床上評價新藥治療后獲得更深層次緩解的需求。在sCR標準中明確骨髓沒有克隆性的漿細胞2、將一局部療效較好的患者從原有PR中區(qū)分開來，提出VGPR〔包括了nCR〕的定義，這局部患者的預(yù)后更接近于CR3、CR和其他非CR患者一樣采用相同的PD標準，使CR患者的PFS評估更準確4、明確定義了“不可準確測量病變〞〔血M蛋白<10g/L,尿M蛋白<200mg/24小時,FLC<100mg/L)。對于血尿M蛋白不可準確測量的情況，采用FLC方法；對于FLC也不可準確測量的情況，才采用骨髓漿細胞比例來量化療效。從而使低M蛋白水平的患者〔包括寡分泌和不分泌型〕也可得到準確的療效評估。5、明確定義各種研究終點〔OS、PFS、TTP、DOR、DFS〕IMWG療效標準的改進新藥±移植2021年IMWG專家共識1、新引入免疫學(xué)CR以及分子學(xué)CR，評估更深層次的緩解2、sCR指出需采用2-或4色流式細胞術(shù)和/或免疫組化來明確骨髓中是否存在克隆性漿細胞3、補充對于“不可準確測量血尿M蛋白〞的患者應(yīng)用FLC評估CR、VGPR的定義4、PD的定義中，以“最低緩解數(shù)值〞代替“基線值〞作為比較的根底值5、除了評估CR以及評估不分泌型患者外，那些即使應(yīng)用FLC不能準確測量疾病的患者也不需要進行BM檢查IMWG療效標準的改進新藥±移植2021年IMWG專家共識與2021年IMWG標準相比，變化不大對PD的定義增加一條：如基線M蛋白水平≥50g/L那么不需要M蛋白增加25%，僅需增加10g/L就應(yīng)該判斷為PD該新增定義針對那些高腫瘤負荷的患者，應(yīng)盡早開始新的治療而不應(yīng)一味等待M蛋白上升至25%

sCR﹑CR:CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞<5%；在對僅依靠血清游離輕鏈水平作為可測量病變的患者，除了滿足CR的標準還要求FLC的比率恢復(fù)正?！病?。sCR：滿足CR標準的根底上要求FLC比率正常以及經(jīng)免疫組化或2色到4色的流式細胞術(shù)檢測證實骨髓中無克隆性漿細胞。>CR/sCR:免疫表型CR(ImmunophenotypicCR，ICR)：滿足sCR標準的根底上要求經(jīng)多參數(shù)流式細胞術(shù)(至少4色)檢測106個骨髓細胞證實無表型異常的漿細胞〔克隆性〕。分子學(xué)CR(MolecularCR，MCR)：在CR根底上要求等位基因特異性寡核苷酸雜交PCR(ASO-PCR)檢測陰性(敏感度為10-5)。VGPR：

蛋白電泳檢測不出M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性；或血清M蛋白