不同階段糖尿病患者的胰島素強(qiáng)化治療

不同階段糖尿病患者的胰島素強(qiáng)化治療胰島素強(qiáng)化治療用于不同階段糖尿病患者如何實(shí)現(xiàn)胰島素強(qiáng)化治療門(mén)冬胰島素在胰島素強(qiáng)化治療中的優(yōu)勢(shì)T2DM——不斷進(jìn)展RetnakaranR.CanJDiabetes.2015;39Suppl5:S142-7.血糖β細(xì)胞功能隨時(shí)間進(jìn)展血糖水平不斷升高隨時(shí)間進(jìn)展β細(xì)胞功能不斷下降高糖毒性對(duì)血糖和β細(xì)胞功能的作用糖尿病病程胰島素強(qiáng)化治療在T2DM各個(gè)階段Kendalletal.AmJMed2009:122(6Suppl):S37–S50短病程長(zhǎng)病程進(jìn)展中胰島素強(qiáng)化治療在糖尿病病程的各個(gè)階段300250200150100500相對(duì)功能(%)糖尿病前期（IFG,IGT）糖尿病胰島素抵抗胰島素水平糖尿病病史（年）β細(xì)胞不斷衰竭-15-10-5051015202530新診斷T2DM早期強(qiáng)化治療：

改善β細(xì)胞功能，減少胰島素抵抗KramerCK,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2013;1(1):28-34.LiYetal,2004ChenHetal,2007ZhaoQetal,2007ChenHetal,2008WengJetal,2008ChenAetal,2012LiuLetal,2012整體-0.66(0.93-0.39)-1.09(-1.36-0.82)-0.11(-0.17-0.05)-0.14(-0.590.31)-0.71(-1.19-0.23)-0.64(-0.77-0.51)-0.61(-0.70-0.52)-0.57(-0.84-0.29)LiYetal,2004ChenHetal,2007ZhaoQetal,

2007ChenHetal,2008WengJetal,2008ChenAetal,2012LiuLetal,2012整體1.21(0.521.90)0.95(0.151.75)1.07(1.001.14)0.81(-0.261.88)0.88(0.181.58)1.32(1.141.50)1.16(0.571.75)1.13(1.021.25)-1.901.9β細(xì)胞功能(HOMA-B)平均差(95%CI)胰島素抵抗(HOMA-IR)平均差(95%CI)降低HOMA-B增加-1.3601.36降低HOMA-B增加新診斷T2DM患者早期強(qiáng)化治療可緩解糖尿病KramerCK,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2013Sep;1(1):28-34.解除高糖毒性帶來(lái)2型糖尿病患者“β細(xì)胞休息”可能與β細(xì)胞去分化機(jī)制有關(guān)1.WengJP,etal.Lancet2008;371:1753–60;2.

Talchai

C,etal.Cell.2012;150:1223-1234……（β細(xì)胞去分化的研究結(jié)果）證明和解釋了“β細(xì)胞休息”的糖尿病治療策略為何可以實(shí)現(xiàn)短期逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能2新診斷高血糖2型糖尿病患者接受胰島素短期強(qiáng)化治療后，急性胰島素反應(yīng)升高1新診斷T2DM，短期胰島素強(qiáng)化治療：

增加胰島素，改善胰島素敏感性，減少胰高糖素葡萄糖輸注率（mg/kg/min）急性胰島素分泌（mU/L/min）急性胰高糖素分泌（pg/mL/min）***緩解組n=5葡萄糖輸注率（mg/kg/min）急性胰島素分泌（mU/L/min）急性胰高糖素分泌（pg/mL/min）**非緩解組n=5新診斷T2DM（病程<12個(gè)月），胰島素泵強(qiáng)化治療2周*與治療前相比P<0.01強(qiáng)化治療前強(qiáng)化治療后ZhangB,etal.JIntMedRes.2016Nov10.pii:0300060516668433.[Epubaheadofprint]新診斷2型糖尿病HbA1c>9%或FBG>11.1mmol/L短期胰島素強(qiáng)化治療治療時(shí)間：2周－3個(gè)月治療目標(biāo)：FBG3.9-7.2mmol/L非空腹血糖≤10.0mmol/L治療達(dá)標(biāo)且臨床緩解者：定期隨訪血糖再次升高者：（FBG>7mmol/L，2hPPG>10.0mmol/L）重新起始藥物治療2013中國(guó)2型糖尿病防治指南：

新診斷高血糖患者短期胰島素強(qiáng)化治療的指導(dǎo)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-498早期胰島素強(qiáng)化治療后，影響疾病緩解的因素Weng

JP,LiYB,etal.Lancet,2008,371:1753-60確診時(shí)的年齡治療前BMI治療前后FPG、A1c治療后PPG血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間早期胰島素強(qiáng)化治療期間，緩解組更不易發(fā)生低血糖每日6點(diǎn)血糖譜曲線下面積（mmol/L×h）第1周第2周第3周第4周8580757065603.02.52.01.51.00.5低血糖例數(shù)第1周第2周第3周第4周T2DM，n=97平均病程3年門(mén)冬胰島素+地特胰島素治療4-8周緩解組，n=74未緩解組，n=23緩解組vs未緩解組*P<0.05**P<0.001SteinCM,etal.DiabetMed.2015;32(5):645-52.胰島素強(qiáng)化治療在T2DM各個(gè)階段Kendalletal.AmJMed2009:122(6Suppl):S37–S50短病程長(zhǎng)病程進(jìn)展中胰島素強(qiáng)化治療在糖尿病病程的各個(gè)階段300250200150100500相對(duì)功能(%)糖尿病前期（IFG,IGT）糖尿病胰島素抵抗胰島素水平糖尿病病史（年）β細(xì)胞不斷衰竭-15-10-5051015202530不同病程T2DM，短期胰島素強(qiáng)化治療改善血糖T2DM，n=91，平均病程7.2年經(jīng)過(guò)平均53.6天的胰島素泵治療后，34.4%的患者得到13.6個(gè)月的緩解ParkS,etal.DiabetesMetab

ResRev.2003;19(2):124-30.空腹血糖（mmol/L）月緩解組未緩解組緩解組vs.未緩解組*P<0.05，**P<0.001?與第一天相比P<0.001每日胰島素劑量（U）月不同病程T2DM，短期胰島素強(qiáng)化治療均有部分患者緩解ParkS,etal.DiabetesMetab

ResRev.2003;19(2):124-30.緩解患者的百分比(%)P＜0.05病程（年）T2DM，n=91，平均病程7.2年經(jīng)過(guò)平均53.6天的胰島素泵治療后，34.4%的患者得到13.6個(gè)月的緩解緩解患者編號(hào)月胰島素泵治療緩解長(zhǎng)病程T2DM的短期胰島素強(qiáng)化治療Shimodaira

M,etal.JEndocrinol

Invest.2013;36(9):734-8.N=26年齡（歲）63.5±6.5HbA1c（%）8.6±0.9病程（年）13.4±5.8降糖藥物胰島素（%）30.7磺脲類(lèi)（%）57.7α-糖苷酶抑制劑（%）57.7雙胍（%）34.6TZD（%）26.9高血壓（%）83.3高血脂（%）76長(zhǎng)病程T2DM的短期胰島素強(qiáng)化治療：

減少胰高糖素，增加GLP-1Shimodaira

M,etal.JEndocrinol

Invest.2013;36(9):734-8.胰島素強(qiáng)化治療后胰島素強(qiáng)化治療前T2DM，n=26接受胰島素強(qiáng)化治療10-14天標(biāo)準(zhǔn)餐前標(biāo)準(zhǔn)餐后60分鐘胰高糖素（pg/ml）P<0.001P<0.001標(biāo)準(zhǔn)餐前標(biāo)準(zhǔn)餐后60分鐘GLP-1（pg/ml）P<0.001P<0.001標(biāo)準(zhǔn)餐后30分鐘P<0.001長(zhǎng)病程T2DM的短期胰島素強(qiáng)化治療：

改善β細(xì)胞功能，減少胰島素抵抗的趨勢(shì)Shimodaira

M,etal.JEndocrinol

Invest.2013;36(9):734-8.T2DM，n=26接受胰島素強(qiáng)化治療10-14天胰島素強(qiáng)化治療前HOMA-β胰島素強(qiáng)化治療后胰島素強(qiáng)化治療前HOMA-IR胰島素強(qiáng)化治療后長(zhǎng)病程已使用胰島素治療的T2DM患者血糖控制不佳，

轉(zhuǎn)換為胰島素強(qiáng)化治療N=37年齡（歲）65±8HbA1c（%）9.0±1.2病程（年）18±8使用胰島素時(shí)間（年）8±7每日2次注射，NPH或預(yù)混胰島素（%）78基礎(chǔ)胰島素+OAD（%）11每天3次注射，包含NPH和短效人胰島素（%）11Vinagre

I,etal.Endocrinol

Nutr.2013;60(5):249-53.長(zhǎng)病程已使用胰島素治療的T2DM患者血糖控制不佳，

轉(zhuǎn)換為胰島素強(qiáng)化治療，更好的控制血糖37例T2DM患者，糖尿病病程平均18年，接受其他胰島素方案治療血糖控制不佳，改為基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療6個(gè)月*P<0.001vs.基線Vinagre

I,etal.Endocrinol

Nutr.2013;60(5):249-53.HbA1c水平（%）9%8.1%*8.0%*基線3個(gè)月6個(gè)月HbA1c<7%HbA1c7-8%HbA1c>8%患者比例（%）治療6個(gè)月期間僅發(fā)生一例嚴(yán)重低血糖Kumamoto研究：長(zhǎng)病程已接受胰島素治療的T2DM，

長(zhǎng)期胰島素強(qiáng)化治療降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)隨訪10年后，胰島素強(qiáng)化治療組并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降N.Wakeetal.DiabetesResearchandClinicalPractice,2000(48):201–210視網(wǎng)膜病變進(jìn)展增生性視網(wǎng)膜病變光凝固術(shù)糖尿病腎病蛋白尿臨床神經(jīng)病變大血管并發(fā)癥糖尿病相關(guān)死亡%T2DM患者，已接受胰島素治療，胰島素常規(guī)治療組n=55，病程8.5年；胰島素強(qiáng)化治療組n=55，病程8.6年Kumamoto研究：長(zhǎng)病程已接受胰島素治療的T2DM，

長(zhǎng)期胰島素強(qiáng)化治療延遲并發(fā)癥發(fā)生時(shí)間MITCITP值視網(wǎng)膜病變進(jìn)展8.766.78<0.0001增生性視網(wǎng)膜病變9.569.380.06光凝固術(shù)9.699.390.03糖尿病腎病9.277.760.001蛋白尿10.09.250.002臨床神經(jīng)病變8.946.79<0.0001大血管并發(fā)癥9.579.300.17糖尿病相關(guān)死亡9.859.680.097沒(méi)有相關(guān)并發(fā)癥的時(shí)間（年）N.Wakeetal.DiabetesResearchandClinicalPractice,2000(48):201–210T2DM患者，已接受胰島素治療，胰島素常規(guī)治療組n=55，病程8.5年；胰島素強(qiáng)化治療組n=55，病程8.6年中國(guó)指南：

起始胰島素后血糖仍未達(dá)標(biāo)可優(yōu)化為胰島素強(qiáng)化治療《中國(guó)2型糖尿病防治指南》2013年版小結(jié)改善β細(xì)胞功能，誘導(dǎo)部分患者緩解糖尿病病程短病程改善胰島素抵抗，改善β、α細(xì)胞功能，誘導(dǎo)緩解進(jìn)展中胰島素強(qiáng)化治療長(zhǎng)病程短期治療：改善α細(xì)胞功能長(zhǎng)期治療：更好的控制血糖，減少并發(fā)癥胰島素強(qiáng)化治療用于不同階段糖尿病患者如何實(shí)現(xiàn)胰島素強(qiáng)化治療門(mén)冬胰島素在胰島素強(qiáng)化治療中的優(yōu)勢(shì)T2DM治療：要同時(shí)兼顧基礎(chǔ)和餐后高血糖0<7.31020304050607080HbA1c水平餐后高血糖空腹高血糖7.3–8.48.5–9.29.3–10.2>10.2Monnier.DiabetesCare2003;26:881–5.研究納入290例未接受胰島素和阿卡波糖治療的2型糖尿病患者，檢測(cè)空腹血糖和餐后血糖水平，并按照不同的HbA1c水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。貢獻(xiàn)（%）2013中國(guó)指南推薦多種胰島素強(qiáng)化治療方案較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c>7%胰島素起始治療方案或基礎(chǔ)胰島素睡前注射（中效人胰島素/長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物）預(yù)混胰島素每日1-2次注射（預(yù)混人胰島素/預(yù)混胰島素類(lèi)似物）胰島素強(qiáng)化治療方案基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日1-3次注射預(yù)混胰島素類(lèi)似物每日3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）或或胰島素強(qiáng)化治療：更好地兼顧空腹血糖和餐后血糖2型糖尿病胰島素治療路徑中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版).中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-498有效管理空腹和餐后血糖

——基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案更為靈活、有效Inzucchi

SE.DiabetesCare.2015;38:140-9.Handelsman

Y,etal.Endocr

Pract.2015;21:413-437.預(yù)混胰島素治療方案雖稍簡(jiǎn)單，但固定劑量調(diào)整不靈活基礎(chǔ)胰島素治療后，可增加餐時(shí)胰島素（短效胰島素或速效胰島素），基礎(chǔ)-餐時(shí)方案雖增加注射次數(shù)，但更為靈活2015ADA/EASD聲明預(yù)混胰島素治療可以用于依從性差的患者，然而，調(diào)整的靈活性較差基礎(chǔ)——餐時(shí)胰島素治療更為靈活，推薦用于胰島素強(qiáng)化治療2015AACE/ACE指南HbA1c下降值（%CSII-MDI）Wainstein

J(2001)EdelmanSV(2010)Kesavadev

J(2009)GentryCK(2011)Frias

JP(2011)Leinung

MC(2013)P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.0011.WainsteinJ,etal.DiabetesCare.2001;24(7):12992.KesavadevJ,etal.DiabetesTechnol

Ther.2009;11(8):517-21.3.EdelmanSV,etal.DiabetesTechnol

Ther.2010;12(8):627-334.GentryCK,etal.SouthMedJ.2011;104(1):24-8.5.FriasJP,etal.JDiabetes

Sci

Technol.2011;5(4):887-936.LeinungMC,etal.Endocr

Pract.2013;19(1):9-13基線HbA1c

12.34%基線HbA1c

8.75%基線HbA1c

8.4%基線HbA1c

9.25%基線HbA1c

8.6%基線HbA1c

8.1%-2.78-1.1-1.31-1.1-0.5-1.1每日多次注射治療血糖控制不佳的T2DM轉(zhuǎn)為胰島素泵后能更好的控制血糖MDI：每日多次注射T1DM患者

胰島素泵更好的控制血糖，低血糖更少Thabit

H,etal.ExpertOpinDrugDeliv.2016;13(3):389-400研究人群研究設(shè)計(jì)CSIIMDI患者數(shù)治療時(shí)間主要結(jié)果deVries

etal.成人隨機(jī)、平行使用速效胰島素類(lèi)似物NPH+速效胰島素類(lèi)似物6216周CSII組平均HbA1c更低(P=0.002)嚴(yán)重低血糖患者數(shù)相似Hoogma

etal.成人隨機(jī)、平行使用速效胰島素類(lèi)似物NPH+速效胰島素類(lèi)似物2726個(gè)月CSII組HbA1c更低(P<0.001)CSII組嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率更低(P<0.001)Doyleetal.兒童隨機(jī)、平行使用速效胰島素類(lèi)似物基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物+速效胰島素類(lèi)似物3216周CSII組HbA1c降低更多(P<0.005)MDI組發(fā)生5例嚴(yán)重低血糖事件，CSII組無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生Bergenstal

etal.成人和兒童隨機(jī)、平行使用速效胰島素類(lèi)似物基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物+速效胰島素類(lèi)似物49512個(gè)月胰島素泵組HbA1c降低更多(P<0.001)嚴(yán)重低血糖發(fā)生率無(wú)差異胰島素強(qiáng)化治療：靈活、安全達(dá)到個(gè)體化血糖控制目標(biāo)胰島素強(qiáng)化治療方案≠對(duì)所有患者施行非常強(qiáng)化的血糖控制，達(dá)到非常低的目標(biāo)值一旦設(shè)定了個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)，胰島素強(qiáng)化治療可以更為精細(xì)、靈活、安全的達(dá)到目標(biāo)高妍.中華糖尿病雜志,2013;5:441-4434:0016:0020:00

24:004:00早餐午餐晚餐8:0012:008:00基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)胰島素餐時(shí)胰島素餐時(shí)胰島素血漿胰島素*示意圖胰島素強(qiáng)化治療用于不同階段糖尿病患者如何實(shí)現(xiàn)胰島素強(qiáng)化治療門(mén)冬胰島素在胰島素強(qiáng)化治療中的優(yōu)勢(shì)短病程T2DM經(jīng)門(mén)冬胰島素+地特胰島素短期治療：

改善血糖KramerCK,etal.AmJPhysiol

Endocrinol

Metab.2013;305(11):E1398-407.KramerCK,etal.DiabetesCare.2014;37(4):1116-2361例T2DM患者，平均病程3.0年，接受門(mén)冬胰島素+地特胰島素強(qiáng)化治療4周血糖水平（mmol/L）第1周早餐前早餐后早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后第2周第3周第4周P＜0.0019.08.07.06.05.0短病程T2DM經(jīng)門(mén)冬胰島素+地特胰島素短期治療：

改善β細(xì)胞功能基線胰島素強(qiáng)化治療后P值BMI(kg/m2)29.8±6.329.4

±6.2<0.001FPG(mmol/L)6.7±1.256.2±1.0<0.05HbA1c

(%)6.6(6.3-7.2)6.2(6.0-6.5)<0.001HOMA-IR3.9(2.5-5.7)2.9(1.7-4.7)<0.001ISSI-2*182.6(123–235)190.4(144–291)<0.05*ISSI-2:胰島素分泌敏感性指數(shù)-2，反映胰島β細(xì)胞功能KramerCK,etal.DiabetesCare.20