保健食品毒理學(xué)安全性評價(jià)

保健食品毒理學(xué)安全性評價(jià)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部周宗燦反應(yīng)停

thalidomide安全性安全性是首先關(guān)注的問題（審批制）保健食品（審批制）：非自愿風(fēng)險(xiǎn)藥品：自愿風(fēng)險(xiǎn)有效性

一。毒理學(xué)基礎(chǔ)毒理學(xué)（toxicology）從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)制的科學(xué)。任何一種化學(xué)物在一定條件下都可能是對機(jī)體產(chǎn)生任有害作用。

毒理學(xué)描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)、管理毒理學(xué)（法規(guī)毒理學(xué)）毒作用譜：系統(tǒng)毒性；致突變；致畸；致癌劑量軸低30100高

┼————┼——┼——┼————————┼——┼——┼———————————┼──┼─人NOEL閾LOELNOAEL閾LOAELMTDLD50└────┘└────┘└───┘功能長期毒性急期毒性

100┫%┫**┫○┫┫50┫┫┫*┫○┫○┗┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳153060

NOAELLOAELmg/kg閾毒作用劑量—反應(yīng)關(guān)系描述毒理學(xué)試驗(yàn)的基本原則○化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，可以外推于人。○實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法?！鸪赡甑慕】担ㄐ坌院痛菩晕丛校?shí)驗(yàn)動(dòng)物和人可能的暴露途徑是基本的選擇。檢測和評價(jià)

人擬用劑量100倍↓↓藥物A┕──────────────┘30倍毒性作用↓↓藥物B┕────┘∴毒性B>A無毒性毒性作用安全性A>B

作用毒性評價(jià)試驗(yàn)的基本目的○受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì)○劑量-反應(yīng)(效應(yīng))研究○確定毒作用的靶器官○確定損害的可逆性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物種選擇○對受試物在代謝、生化和毒理學(xué)特征與人最接近的物種；○選擇自然壽命不太長的物種；○易于飼養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)操作的物種；○經(jīng)濟(jì)并易于獲得的物種。常規(guī)選擇物種的方式是利用兩個(gè)物種，一種是嚙齒類，另一種是非嚙齒類。系統(tǒng)毒性研究最常用的嚙齒類是大鼠和小鼠，非嚙齒類是狗。物種選擇○急性毒性試驗(yàn)常用大鼠、小鼠、狗○亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)常用大鼠、狗○皮膚刺激試驗(yàn)和致敏試驗(yàn)常用豚鼠○皮膚刺激試驗(yàn)和眼刺激試驗(yàn)常用兔○遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)多用小鼠○致畸試驗(yàn)常用大鼠、小鼠和兔○致癌試驗(yàn)常用大鼠和小鼠○遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗(yàn)常用母雞染毒途徑毒理學(xué)試驗(yàn)中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人在接觸該受試物的方式。最常用的染毒途徑為經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮途徑。溶劑和賦型劑染毒前根據(jù)染毒途徑的不同，應(yīng)將受試物制備成一定的劑型。常用的是制備成水溶液、油溶液或混懸液。對溶劑和助溶劑的要求是：①所用的溶劑或助溶劑應(yīng)該是無毒或?qū)嶋H無毒②與受試物不起反應(yīng)，受試物在溶液中應(yīng)穩(wěn)定；③與受試物的毒動(dòng)學(xué)和毒效學(xué)無顯著影響；④無特殊刺激性或氣味。溶劑和賦型劑對水溶性受試物，體內(nèi)試驗(yàn)首選的溶劑為水（經(jīng)口染毒）和等滲鹽水（胃腸道外染毒）。水不溶性受試物應(yīng)溶于或懸浮于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中?；鞈乙鹤畛Ｓ玫馁x形劑為0.5%羧甲基纖維素鈉或10%阿拉伯樹膠。受試物溶液應(yīng)新鮮配制，除非已證明貯存穩(wěn)定。美國藥劑協(xié)會(huì)（1986）推薦的常用溶劑和賦型劑1。丙酮（Acetone）；2．羧甲基纖維素（Carboxylmethylcellulose，CMC）；3．玉米油（Cornoil）；4．二甲基甲酰胺（N,N-dimethylformamide,DMFO）；5．二甲基亞砜（Dimethylsulfoxide,DMSO）；6．乙醇（Ethanol）7．（Glycerol）甘油；；8．阿拉伯膠（GumArabic）；9．乳糖（Lactose）；10．甲基纖維素（Methylcellulose）11．甲基乙基酮，丁酮（Methylethylketone，MEK）；12．凡士林油（Mineraloil；liquidpetrolatum）；13．橄欖油（Oliveoil）；14．花生油（peanutoil/Arachisoil）15．凡士林（Petrolatum/Vaseline/petroleumJelly）；16．聚乙二醇-400（PolyethyleneGlycol-400，PEG400）；17．生理鹽水（Saline）；18．吐溫80（Tween80）；19．水（Water）（黃色示可用于經(jīng)口）一般推薦的染毒最大容積（1）經(jīng)口20ml/kg（對空腹動(dòng)物）；（2）經(jīng)皮2ml/kg（根據(jù)體表面積計(jì)算，限于染毒的準(zhǔn)確性）；（3）靜脈1ml/kg（5分鐘以上）；（4）肌肉注射0.5ml/kg（一個(gè)部位）；（5）每眼0.01ml；（6）直腸0.5ml/kg；（7）陰道：大鼠0.2ml,兔1ml；（8）吸入2mg/L；（9）鼻：猴或犬每鼻孔0.1ml。安全系數(shù)·不確定系數(shù)不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個(gè)體間差異10倍毒效學(xué)毒動(dòng)學(xué)毒效學(xué)毒動(dòng)學(xué)100.4100.6100.5100.5(2.5)(4.0)(3.2)(3.2)二。保健食品安全性毒理學(xué)

評價(jià)規(guī)范（2003）保健食品安全性毒理學(xué)評價(jià)規(guī)范

（2003）

食品衛(wèi)生法、保健食品管理辦法的要求保健食品必須符合食品衛(wèi)生要求，對人體不產(chǎn)生任何急性、亞急性或慢性危害。第一部分：毒理學(xué)評價(jià)程序第二部分：毒理學(xué)檢驗(yàn)方法

主題內(nèi)容與適用范圍對受試物的要求

對受試物處理的要求保健食品安全性毒理學(xué)評價(jià)試驗(yàn)的四個(gè)階段和內(nèi)容不同保健食品選擇毒性試驗(yàn)的原則要求

保健食品安全性毒理學(xué)評價(jià)試驗(yàn)的目的和結(jié)果判定保健食品毒理學(xué)安全性評價(jià)時(shí)應(yīng)考慮的問題第一部分：毒理學(xué)評價(jià)程序一、主題內(nèi)容與適用范圍本程序規(guī)定了保健食品安全性毒理學(xué)評價(jià)的統(tǒng)一規(guī)程。本程序適用于保健食品的安全性評價(jià)。二、對受試物的要求

以單一已知化學(xué)成分為原料的受試物；含有多種原料的配方產(chǎn)品。提供原料來源、生產(chǎn)工藝、推薦人體攝入量、使用說明書等有關(guān)資料。受試物應(yīng)是符合既定配方和生產(chǎn)工藝的規(guī)格化產(chǎn)品，其組成成分、比例及純度應(yīng)與實(shí)際產(chǎn)品相同。三、對受試物處理的要求介質(zhì)的選擇人的可能攝入量較大的受試物處理袋泡茶類受試物的處理膨脹系數(shù)較高的受試物處理液體保健食品濃縮含乙醇的保健食品含有人體必需營養(yǎng)素等物質(zhì)的保健食品益生菌等微生物類保健食品以雞蛋等食品為載體的特殊保健食品衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]51號文件1.《關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范保健食品原料管理的通知（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]51號）》 對保健食品涉及的各種原料物質(zhì)的管理與安全性評價(jià)作了詳細(xì)規(guī)定，將原料分為三類：藥食同源（附件1）、可用于保健食品（附件2）、禁用于保健食品（附件3）。《通知》的主要內(nèi)容申報(bào)保健食品中涉及的物品（或原料）是我國新研制、新發(fā)現(xiàn)、新引進(jìn)的無食用習(xí)慣或僅在個(gè)別地區(qū)有食用習(xí)慣的，按照《新資源食品衛(wèi)生管理辦法》的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。申報(bào)保健食品中涉及食品添加劑的，按照《食品添加劑衛(wèi)生管理辦法》的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。申報(bào)保健食品中涉及真菌、益生菌等物品（或原料）的，按照我部印發(fā)的《衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)真菌類和益生菌類保健食品評審規(guī)定的通知》（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2001]84號）執(zhí)行。

丁香、八角茴香、刀豆、小茴香、小薊、山藥、山楂、馬齒莧、烏梢蛇、烏梅、木瓜、火麻仁、代代花、玉竹、甘草、白芷、白果、白扁豆、白扁豆花、龍眼肉（桂圓）、決明子、百合、肉豆蔻、肉桂、余甘子、佛手、杏仁（甜、苦）、沙棘、牡蠣、芡實(shí)、花椒、赤小豆、阿膠、雞內(nèi)金、麥芽、昆布、棗（大棗、酸棗、黑棗）、羅漢果、郁李仁、金銀花、青果、魚腥草、姜（生姜、干姜）、枳子、枸杞子、梔子、砂仁、胖大海、茯苓、香櫞、香薷、桃仁、桑葉、桑椹、桔紅、桔梗、益智仁、荷葉、萊菔子、蓮子、高良姜、淡竹葉、淡豆豉、菊花、菊苣、黃芥子、黃精、紫蘇、紫蘇籽、葛根、黑芝麻、黑胡椒、槐米、槐花、蒲公英、蜂蜜、榧子、酸棗仁、鮮白茅根、鮮蘆根、蝮蛇、橘皮、薄荷、薏苡仁、薤白、覆盆子、藿香。87附件1既是食品又是藥品的物品名單

人參、人參葉、人參果、三七、土茯苓、大薊、女貞子、山茱萸、川牛膝、川貝母、川芎、馬鹿胎、馬鹿茸、馬鹿骨、丹參、五加皮、五味子、升麻、天門冬、天麻、太子參、巴戟天、木香、木賊、牛蒡子、牛蒡根、車前子、車前草、北沙參、平貝母、玄參、生地黃、生何首烏、白及、白術(shù)、白芍、白豆蔻、石決明、石斛（需提供可使用證明）、地骨皮、當(dāng)歸、竹茹、紅花、紅景天、西洋參、吳茱萸、懷牛膝、杜仲、杜仲葉、沙苑子、牡丹皮、蘆薈、蒼術(shù)、補(bǔ)骨脂、訶子、赤芍、遠(yuǎn)志、麥門冬、龜甲、佩蘭、側(cè)柏葉、制大黃、制何首烏、刺五加、刺玫果、澤蘭、澤瀉、玫瑰花、玫瑰茄、知母、羅布麻、苦丁茶、金蕎麥、金櫻子、青皮、厚樸、厚樸花、姜黃、枳殼、枳實(shí)、柏子仁、珍珠、絞股藍(lán)、胡蘆巴、茜草、蓽茇、韭菜子、首烏藤、香附、骨碎補(bǔ)、黨參、桑白皮、桑枝、浙貝母、益母草、積雪草、淫羊藿、菟絲子、野菊花、銀杏葉、黃芪、湖北貝母、番瀉葉、蛤蚧、越橘、槐實(shí)、蒲黃、蒺藜、蜂膠、酸角、墨旱蓮、熟大黃、熟地黃、鱉甲。114附件2可用于保健食品的物品名單

八角蓮、八里麻、千金子、土青木香、山莨菪、川烏、廣防己、馬桑葉、馬錢子、六角蓮、天仙子、巴豆、水銀、長春花、甘遂、生天南星、生半夏、生白附子、生狼毒、白降丹、石蒜、關(guān)木通、農(nóng)吉痢、夾竹桃、朱砂、米殼（罌粟殼）、紅升丹、紅豆杉、紅茴香、紅粉、羊角拗、羊躑躅、麗江山慈姑、京大戟、昆明山海棠、河豚、鬧羊花、青娘蟲、魚藤、洋地黃、洋金花、牽牛子、砒石（白砒、紅砒、砒霜）、草烏、香加皮（杠柳皮）、駱駝蓬、鬼臼、莽草、鐵棒槌、鈴蘭、雪上一枝蒿、黃花夾竹桃、斑蝥、硫磺、雄黃、雷公藤、顛茄、藜蘆、蟾酥。59附件3保健食品禁用物品名單保健食品原料藥食同源（附件1）可用于保健食品（附件2）？？？？禁用于保健食品（附件3）。以普通食品、衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì)和允許用作保健食品的物質(zhì)以外的動(dòng)植物或動(dòng)植物提取物、微生物、化學(xué)合成物為原料生產(chǎn)的保健食品，應(yīng)對該原料和用該原料生產(chǎn)的保健食品分別進(jìn)行安全性評價(jià)。

該原料原則上按以下四種情況確定試驗(yàn)內(nèi)容。用該原料生產(chǎn)的保健食品原則上須進(jìn)行第一、二階段的毒性試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行下一階段的毒性試驗(yàn)。？？？國內(nèi)外均無食用歷史的原料或成分:四個(gè)階段的毒性試驗(yàn)。僅在國外少數(shù)國家或國內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分，第一、二、三階段的毒性試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行第四階段毒性試驗(yàn)。未發(fā)現(xiàn)有毒或毒性甚微以及較大數(shù)量人群有長期食用歷史，第一、二階段的毒性試驗(yàn)，必要時(shí)第三階段毒性試驗(yàn)。國際組織已對其進(jìn)行過系統(tǒng)的毒理學(xué)安全性評價(jià)，先進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)。必要時(shí)第三階段毒性試驗(yàn)。在國外多個(gè)國家廣泛食用的原料，進(jìn)行第一、二階段毒性試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果決定是否進(jìn)行下一階段毒性試驗(yàn)。不同保健食品選擇毒性試驗(yàn)原則2.益生菌類及真菌類保健食品評審規(guī)定

益生菌類及真菌類保健食品必須安全可靠，即食用安全，無不良反應(yīng)；生產(chǎn)用菌種的生物學(xué)、遺傳學(xué)、功效學(xué)特性明確和穩(wěn)定；可用于保健食品的益生菌及真菌類菌種名單由衛(wèi)生部公布。菌種來源及國內(nèi)外安全食用資料，菌種的安全性評價(jià)資料(包括毒力試驗(yàn))，對經(jīng)過馴化、誘變的菌種，應(yīng)提供馴化、誘變的方法及馴化劑、誘變劑等資料。菌種及其代謝產(chǎn)物必須無毒無害，不得在生產(chǎn)用培養(yǎng)基內(nèi)加入有毒有害物質(zhì)和致敏性物質(zhì)?？股睾驼婢臋z測。在發(fā)酵過程中不得加入具有功效成分的動(dòng)植物及其它物質(zhì)。益生菌的主種子傳代不超過10代，工作種子傳代不得超過5代。經(jīng)過基因修飾的菌種不得用于保健食品。益生菌類及真菌類可用于保健食品的真菌菌種名單可用于保健食品的益生菌菌種名單釀酒酵母兩岐雙岐桿菌產(chǎn)朊假絲酵母嬰兒雙岐桿菌乳酸克魯維酵母長雙岐桿菌卡氏酵母短雙岐桿菌蝙蝠蛾擬青霉青春雙岐桿菌蝙蝠蛾被毛孢保加利亞乳桿菌靈芝嗜酸乳桿菌紫芝干酪乳桿菌干酪亞種松杉靈芝嗜熱鏈球菌紅曲霉紫紅曲霉益生菌、真菌菌種名單《以酶制劑等為原料的保健食品評審規(guī)定》衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]100號可用于保健食品的真菌菌種名單可用于保健食品的益生菌菌種名單釀酒酵母兩岐雙岐桿菌產(chǎn)朊假絲酵母嬰兒雙岐桿菌乳酸克魯維酵母長雙岐桿菌卡氏酵母短雙岐桿菌蝙蝠蛾擬青霉青春雙岐桿菌蝙蝠蛾被毛孢保加利亞乳桿菌靈芝嗜酸乳桿菌紫芝干酪乳桿菌干酪亞種松杉靈芝嗜熱鏈球菌紅曲霉紫紅曲霉酶制劑①.菌種來源及衛(wèi)生部認(rèn)定的檢定單位出具的菌種檢定報(bào)告；②.菌種的毒力試驗(yàn)報(bào)告；③.菌種的安全性評價(jià)報(bào)告；④.國內(nèi)外該菌種使用于食品生產(chǎn)的文獻(xiàn)資料；⑤.發(fā)酵終產(chǎn)物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括純度、雜質(zhì)成分及含量）。《以酶制劑等為原料的保健食品評審規(guī)定》衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]100號①.提供明確的產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)式、物理化學(xué)性質(zhì)，配 體與金屬離子之比、游離元素和總元素之比；②.提供氨基酸螯合物定性、定量的檢測方法（包括 原料和產(chǎn)品）以及衛(wèi)生部認(rèn)定的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的 驗(yàn)證報(bào)告；③.毒理學(xué)安全評價(jià)資料④.國內(nèi)外該氨基酸螯合物用于食品生產(chǎn)的文獻(xiàn)資料。

氨基酸螯合物4.對申報(bào)某些保健功能的食品進(jìn)行檢測的興奮劑主要有七大類：雄性激素(類固醇)、麻醉劑(可待因、杜冷丁等)、β-2受體阻斷劑(心得安、心得舒等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑(士的寧、芬氟拉明、麻黃素、咖啡因等)、利尿劑(速尿、利尿酸、安體舒通等)、β-激動(dòng)劑(瘦肉精等)、肽類激素(生長激素、紅細(xì)胞生成素等)。

興奮劑檢測第二部分：毒理學(xué)評價(jià)方法四、試驗(yàn)的四個(gè)階段和內(nèi)容第一階段：急性毒性試驗(yàn)第二階段：遺傳毒性試驗(yàn)，30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)：90天喂養(yǎng)試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)、代謝試驗(yàn)第四階段：慢性毒性試驗(yàn)（包括致癌試驗(yàn)）

遺傳毒性試驗(yàn)：Ames試驗(yàn)或V79/HGPRT基因突變試驗(yàn)TK基因突變試驗(yàn)骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)或哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變分析其它備選遺傳毒性試驗(yàn)：顯性致死試驗(yàn)、果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)、非程序性DNA合成實(shí)驗(yàn)選擇毒理學(xué)試驗(yàn)的原則要求以衛(wèi)生部規(guī)定允許用于保健食品的動(dòng)植物或動(dòng)植物提取物（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)［2002］51號附件2）或微生物（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)［2001］84號附件2和5）為原料生產(chǎn)的保健食品，應(yīng)進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、三項(xiàng)致突變試驗(yàn)和30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)和第三階段毒性試驗(yàn)。選擇毒理學(xué)試驗(yàn)的原則要求普通食品和衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì)（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)［2002］51號附件1）以傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)且食用方式與傳統(tǒng)食用方式相同的保健食品，一般不要求進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)。用水提物配制生產(chǎn)的保健食品，如服用量為常規(guī)用量，一般不要求進(jìn)行毒性試驗(yàn)。如服用量大于常規(guī)用量時(shí)，需進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、三項(xiàng)致突變試驗(yàn)和30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)。用水提以外的工藝生產(chǎn)的保健食品，服用量為常規(guī)用量時(shí)，應(yīng)進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、三項(xiàng)致突變試驗(yàn)。如服用量大于常規(guī)用量時(shí)，需增加30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)和第三階段毒性試驗(yàn)。選擇毒理學(xué)試驗(yàn)的原則要求營養(yǎng)補(bǔ)充劑用已列入營養(yǎng)強(qiáng)化劑名單的營養(yǎng)素的化合物為原料生產(chǎn)的保健食品，如其原料來源、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量均符合國家有關(guān)要求，一般不要求進(jìn)行毒性試驗(yàn)。三。毒理學(xué)試驗(yàn)

各項(xiàng)毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的判定

急性毒性試驗(yàn)如LD50小于人的可能攝入量的100倍，則放棄該受試物用于保健食品。如LD50大于或等于100倍者，則可考慮進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)。如動(dòng)物未出現(xiàn)死亡的劑量大于或等于10g/kgBW（涵蓋人體推薦量的100倍），則可進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)。對人的可能攝入量較大和其它一些特殊原料的保健食品，按最大耐受量法給予最大劑量動(dòng)物未出現(xiàn)死亡，也可進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn)。遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果的判定三項(xiàng)試驗(yàn),體外或體內(nèi)有一項(xiàng)或以上試驗(yàn)陽性，放棄該受試物用于保健食品。如三項(xiàng)試驗(yàn)均為陰性，則進(jìn)入下一步的毒性試驗(yàn)。

3.30天喂養(yǎng)試驗(yàn)最大未觀察到有害作用劑量大于或等于人的可能攝入量的100倍，可進(jìn)行安全性評價(jià)。特殊原料：在最大灌胃劑量組或在飼料中的最大摻入量劑量組未發(fā)現(xiàn)有毒性作用，可進(jìn)行安全性評價(jià)[至少大于或等于人的可能攝入量的70倍]。特殊功能的保健食品應(yīng)進(jìn)行具體分析。長期毒性試驗(yàn)外觀┐亞慢性、慢性生長發(fā)育(體重)├毒性試驗(yàn)體液行為│過程中?血液學(xué)毒性體征┘↓?血清生化學(xué)活殺解剖?尿分析最終體重┐↓臟器濕重├器官/組織生物學(xué)標(biāo)志臟/體比┘↓?酶