化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問(wèn)題

化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問(wèn)題

一．化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝研究的技術(shù)要求

（一）原料藥方面

在生產(chǎn)工藝方面主要有以下幾項(xiàng)要求1工藝路線要有依據(jù)2原材料要有標(biāo)準(zhǔn)3操作步驟要具體，主要中間體和成品要有質(zhì)控方法4有機(jī)溶媒殘留量要檢查5生產(chǎn)規(guī)模要逐步由小到大，強(qiáng)調(diào)中試規(guī)模6生產(chǎn)工藝或成品精制方法改變要申報(bào)7有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題要說(shuō)明1．工藝路線要有依據(jù)

強(qiáng)調(diào)：工藝路線選擇與設(shè)計(jì)的合理性

化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則

如是創(chuàng)制的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，應(yīng)說(shuō)明所用工藝路線的依據(jù)和原理；如果是仿制的藥品，則應(yīng)提供幾種不同的文獻(xiàn)路線，進(jìn)行分析對(duì)比，詳述所采用工藝路線的理由，并說(shuō)明是如何改進(jìn)的和改進(jìn)的依據(jù)。

碳酸二乙酯碳酸二甲酸閃點(diǎn) 77oC 13oC毒性 對(duì)皮膚接觸有害成本 17.1元/500ml25.1元/250ml

原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯閃點(diǎn) 85oC 60oC毒性3.2-6.4mg/kg <2.0mg/kg(LD50大鼠口服)對(duì)眼睛有強(qiáng)刺激2.原材料要有標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則中對(duì)“原料”的要求①是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件；②有商業(yè)來(lái)源；③其名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述：④其獲取方法是眾所周知的（主要指從動(dòng)植物提取的起始原料及半合成抗生素）。化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則

原料:包括反應(yīng)原料、溶劑，催化劑等。對(duì)特殊專(zhuān)用中間體應(yīng)提供合法來(lái)源證明及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn)。素）。手性中心引入的三種方式:

第一.直接從起始原料中帶入應(yīng)提供控制起始原料光學(xué)純度的方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二.通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成第三.消旋體的拆分3.操作步驟要具體，主要中間

體和成品要有質(zhì)控方法化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則對(duì)所采用工藝路線，要求寫(xiě)出詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)式（包括立體化學(xué)）、反應(yīng)條件和操作步驟，注明投科量（并注明摩爾數(shù)）、收得率、原料的來(lái)源及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，并提供工藝流程圖。要詳細(xì)說(shuō)明各步反應(yīng)的終點(diǎn)控制方法，主要中間體和成品的精制及質(zhì)量控制方法，并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)或圖譜，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)工藝過(guò)程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關(guān)物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物，應(yīng)說(shuō)明其檢測(cè)方法和控制限度。美國(guó)FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則對(duì)于工藝流程圖及操作步驟的要求流程圖應(yīng)包括以下內(nèi)容：①反應(yīng)物（比如，起始原料與中間體等）與產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；②立體構(gòu)型（如存在的話(huà)）；③中間體（不管是否分離出來(lái)）；④溶劑、催化劑與試劑。操作步驟①反應(yīng)所用的典型設(shè)備；②反應(yīng)物（起始原料或中間體的化學(xué)名稱(chēng)及數(shù)量）；③溶劑、催化劑與試劑（化學(xué)名稱(chēng)及數(shù)量）；④條件（如溫度、pH、反應(yīng)時(shí)間、壓力等）；⑤反應(yīng)終點(diǎn)的控制。⑥混合及分離過(guò)程；⑦原料藥及中間體可能的純化過(guò)程；⑧收率范圍〔粗品和（或）純品，重量和百分比]。原料藥粗品的分離、純化①粗品的收率范圍②測(cè)定粗品純度所做的所有分析數(shù)據(jù)③分離及純化過(guò)程的詳細(xì)說(shuō)明④其他純化過(guò)程；⑤純品的收率范圍（重量及百分比）；⑥純化方法有助于提高純度的證據(jù)（例如產(chǎn)品純化前后的色譜圖)手性藥物生產(chǎn)工藝申報(bào)資料及

審評(píng)要點(diǎn)（藥審中心）（1）所用的合成路線應(yīng)有依據(jù)（文獻(xiàn)或理論），注意反應(yīng)條件及關(guān)鍵中間體的分離與純化方法的選擇，以及合成工藝中消旋化的可能性。（2）需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料、手性試劑及引入手性中心后的重要中間體的光學(xué)純度，并提供詳細(xì)檢測(cè)方法及圖譜。（3）對(duì)于含兩個(gè)以上手性中心的藥物，因最終產(chǎn)品中可能存在的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)數(shù)目多，質(zhì)控難度大。此時(shí)對(duì)最終產(chǎn)品光學(xué)純度控制可采用加強(qiáng)合成過(guò)程中工藝條件的控制，對(duì)各手性中間體及原料的光學(xué)純度嚴(yán)格控制來(lái)實(shí)現(xiàn)。合成多肽類(lèi)藥物工藝路線

技術(shù)要求（藥審中心）（1）一般的合成方法:液相法:提供片段縮合的流程圖,給出每步反應(yīng)所用的溶劑,催化劑與試劑.固相法:提供流程圖,包括最初的縮合,常規(guī)的合成循環(huán),包括去掉N端保護(hù)基,洗滌,中和,從樹(shù)脂上切除該多肽.多肽的修飾:應(yīng)提供修飾的詳細(xì)過(guò)程.多肽的純化:應(yīng)采用合適的方法將所需的多肽從雜質(zhì)中分離出來(lái).應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明粗品多肽的純化過(guò)程.（2）反應(yīng)進(jìn)程的控制方法:液相法:一般采用TLC法控制。注意采用多種展開(kāi)系統(tǒng)。固相法:一般采用茚三酮試劑等定性方法。（3）中間體純度的控制方法:液相法:主要指標(biāo)有熔點(diǎn)、比旋度、質(zhì)譜及TLC法。固相法:一般不需控制中間體純度,但在合成較長(zhǎng)肽鏈時(shí),應(yīng)每隔5個(gè)肽鍵測(cè)定氨基酸序列。（4）終產(chǎn)品的純化方法:先用凝膠柱脫鹽,再用制備型HPLC純化。4．有機(jī)溶媒殘留量要檢查

第一類(lèi)溶劑：避免使用

第二類(lèi)溶劑：限制使用

藥審中心對(duì)殘留溶劑檢測(cè)的審評(píng)要點(diǎn)一類(lèi)溶劑:在制備工藝中應(yīng)盡量避免使用。如實(shí)在無(wú)法代替，則在申報(bào)臨床研究時(shí)，就應(yīng)研究出可靠的殘留量檢測(cè)方法，然后對(duì)所制備的原料藥進(jìn)行溶劑殘留量檢測(cè)，根據(jù)實(shí)測(cè)情況及ICH的有關(guān)規(guī)定制訂各溶劑的合理限度，并將該項(xiàng)檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保臨床用樣品符合所定要求。二類(lèi)溶劑：如制備過(guò)程中使用了此類(lèi)溶劑，則在申報(bào)臨床研究時(shí)，就應(yīng)用可靠的方法對(duì)所制備的原料藥（尤其是臨床用樣品）進(jìn)行溶劑殘留量檢測(cè)，并在臨床研究期間繼續(xù)積累數(shù)據(jù)，報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使用的此類(lèi)溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

三類(lèi)溶劑:如符合以下三個(gè)條件之一：用于終產(chǎn)品的重結(jié)晶、臨床劑量很大（或需長(zhǎng)期用藥）、靜脈注射劑，則應(yīng)在質(zhì)量研究中檢測(cè)其殘留量，在報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果原料藥的制備工藝中僅使用了三類(lèi)溶劑，其殘留量的檢測(cè)可采用測(cè)干燥失重的方法控制，限度一般為0.5%。5.生產(chǎn)規(guī)模要逐步由小到大，

強(qiáng)調(diào)中試規(guī)模

化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則原料藥的中試規(guī)模：中試放大的具體投料量應(yīng)結(jié)合該藥的制劑規(guī)格、劑型及臨床使用情況而定，一般每批號(hào)原料藥的得量應(yīng)達(dá)到制劑規(guī)格量的1萬(wàn)倍以上。FDA關(guān)于原料藥中試生產(chǎn)

的指導(dǎo)原則1.物理化學(xué)特征(1)性質(zhì):名稱(chēng),外觀和各種理化性質(zhì)(2)結(jié)構(gòu):確證結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和解析2.穩(wěn)定性3.生產(chǎn)者的姓名和地址4.原料藥的生產(chǎn)(1)原材料的質(zhì)量控制起始原料試劑,溶劑,輔助物質(zhì)的質(zhì)量控制(2)合成方法合成全過(guò)程的流程圖反應(yīng)過(guò)程的描述終產(chǎn)品的純化(3)參比標(biāo)準(zhǔn)5.工藝程序控制(1)中間產(chǎn)品控制(2)再加工6.原料藥的質(zhì)量控制(1)取樣分析(2)發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量控制7.原料藥的固態(tài)形式:包括多晶型現(xiàn)象,溶劑化物和粒子大小6.生產(chǎn)工藝或成品精制方法改

變要申報(bào)

7.有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題要說(shuō)明

藥品注冊(cè)管理辦法第十一條申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)所申請(qǐng)注冊(cè)的藥物或者使用的處方﹑工藝等,提供在中國(guó)的專(zhuān)利及其權(quán)屬狀態(tài)說(shuō)明,并提交對(duì)他人的專(zhuān)利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書(shū),承諾對(duì)可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé).第十二條藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)后發(fā)生專(zhuān)利權(quán)糾紛的,當(dāng)事人應(yīng)當(dāng)自行協(xié)商解決,或者依照有關(guān)法律﹑法規(guī)的規(guī)定,通過(guò)司法機(jī)關(guān)或者專(zhuān)利行政機(jī)關(guān)解決.（二）制劑方面1劑型的選擇要有依據(jù)2處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料3制備工藝要詳細(xì)，要體現(xiàn)合理性的原則4中試生產(chǎn)要強(qiáng)調(diào)規(guī)模1劑型的選擇要有依據(jù)

化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則研究任何一種劑型,首先要說(shuō)明選擇該劑型的依據(jù),有何優(yōu)點(diǎn)或特點(diǎn)。同時(shí)要說(shuō)明國(guó)內(nèi)外有關(guān)該劑型的研究狀況,并提供相關(guān)文獻(xiàn)資料.2處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料

主藥與輔料的相互作用要研究

輔料的篩選要擇優(yōu)

輔料來(lái)源要規(guī)范

制劑的基本性能要評(píng)價(jià)

制劑影響因素與包裝材料要考察⑴主藥與輔料的相互作用要研究

(2)輔料的篩選要擇優(yōu)分散片中輔料的篩選沒(méi)有選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑沒(méi)有選用親水性的粘合劑沒(méi)有選用適宜的助流劑(3)輔料來(lái)源要規(guī)范關(guān)于藥用輔料的申報(bào)要求及技術(shù)

審評(píng)要點(diǎn)（藥審中心）一、新藥申報(bào)中藥用輔料的原則要求1、原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)有正式的藥用標(biāo)準(zhǔn)、或被主管部門(mén)認(rèn)可的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。2、制劑中所使用的輔料應(yīng)有合法的來(lái)源：包括國(guó)內(nèi)被有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)作為藥用輔料正式生產(chǎn)、或具合法的《進(jìn)口藥品注冊(cè)證書(shū)》及口岸藥檢報(bào)告。3、正式的藥用標(biāo)準(zhǔn)包括中國(guó)藥典、國(guó)外藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)。4、除特殊情況外，具正式藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，一般不要求省級(jí)藥檢所復(fù)核。二、新藥申報(bào)中有關(guān)藥用輔料的特殊情況

1、由申報(bào)單位進(jìn)口并僅供自己申報(bào)的制劑品種使用、且用量很少的輔料，不必要求申報(bào)單位提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證書(shū)》及口岸藥檢報(bào)告；但申報(bào)單位須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)及其有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括原生產(chǎn)廠家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)）和檢驗(yàn)報(bào)告（包括自檢報(bào)告或省級(jí)藥檢所的復(fù)核報(bào)告2、對(duì)于國(guó)內(nèi)正式藥用標(biāo)準(zhǔn)中未注明其具體用途的輔料，如應(yīng)用于注射劑，建議申報(bào)單位在一定的依據(jù)基礎(chǔ)上，制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；若用量較大，建議此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)省級(jí)藥檢所復(fù)核。3、對(duì)于口服制劑中已廣泛應(yīng)用的少量色素、食品添加劑，申報(bào)單位應(yīng)提供其相應(yīng)的食品標(biāo)準(zhǔn)。4、對(duì)于制劑中常用的輔料，但沒(méi)有國(guó)內(nèi)正式藥用標(biāo)準(zhǔn)、而有國(guó)外正式藥用標(biāo)準(zhǔn)的，要求申報(bào)單位參照國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如屬于注射劑中用量較大的輔料，建議此內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)省級(jí)藥檢所復(fù)核。5、其他情況應(yīng)按新輔料申報(bào)，獲準(zhǔn)后方可使用。(4)制劑的基本性能要評(píng)價(jià)制劑基本性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目

片劑外觀、硬度、溶出度或釋放度，流動(dòng)性、可壓性膠囊劑外觀、內(nèi)容物流動(dòng)性、溶出度或釋放度顆粒劑性狀、粒度、溶化性注射劑外觀、色澤、澄明度、PH滴眼劑溶液型：性狀、澄明度、PH混懸型：沉降體積比、粒度軟膏劑性狀、均勻性、分層現(xiàn)象（如乳膏劑）口服溶液性狀、色澤、澄清度、PH透皮貼劑性狀、透皮速率、釋放度、粘著性

(5)制劑影響因素與包裝材料要考察

3制備工藝要詳細(xì)，要體現(xiàn)

擇優(yōu)的原則

4中試生產(chǎn)要強(qiáng)調(diào)規(guī)模中試規(guī)模：片或膠囊劑：10000片（或粒）特殊劑型品種應(yīng)根據(jù)具體情況掌握。ICH及USP要求2批中試規(guī)模，一批：10萬(wàn)片或粒，一批可稍小些（2萬(wàn)5千～5萬(wàn)）關(guān)于確定藥物有效期的一般原則

（藥審中心電子刊物2002年7月17日發(fā)布）

中試規(guī)模的界定應(yīng)與具體的制劑特征結(jié)合起來(lái)，一般制劑要求至少為藥檢所質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核所需送檢量的10倍以上；注射劑如為經(jīng)GMP認(rèn)證的車(chē)間生產(chǎn)，申報(bào)時(shí)中試規(guī)模量可以適當(dāng)減小。

FDA關(guān)于制劑中試生產(chǎn)

的指導(dǎo)原則1.組分:列出生產(chǎn)藥物制劑的所有物質(zhì)的名稱(chēng)和質(zhì)量規(guī)格.2.組成:單位制劑的定量組成.3.非活性成分:敘述所有非活性成分的規(guī)格和分析方法,特別是可能有毒性的成分.4.生產(chǎn)者的姓名和地址.5.生產(chǎn)和包裝(1)生產(chǎn)操作(2)再加工6.制劑的規(guī)格和分析方法(1)取樣方法(2)半成品控制(3)終產(chǎn)品的規(guī)格和分析方法美FDA關(guān)于藥物脂質(zhì)體的

技術(shù)指導(dǎo)原則藥物脂質(zhì)體制劑對(duì)制劑生產(chǎn)條件的變化是敏感的，包括制劑的生產(chǎn)規(guī)模的改變。因此，在制劑工藝的確定過(guò)程中，需要對(duì)各種工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，如規(guī)模、剪切力、溫度等等。如果工藝的關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生改變（如規(guī)模、剪切力、溫度等），則對(duì)改變工藝后生產(chǎn)的脂質(zhì)體制劑應(yīng)重新進(jìn)行藥學(xué)方面的研究，甚至可能會(huì)要求進(jìn)行體內(nèi)的研究。對(duì)無(wú)菌過(guò)濾操作的要求脂質(zhì)體的成分會(huì)阻礙濾材與微生物的吸附反應(yīng)，從而使微生物通過(guò)濾膜，因此制劑工藝的驗(yàn)證工作應(yīng)提供擬使用的無(wú)菌過(guò)濾濾膜的微生物限量控制標(biāo)準(zhǔn).。滴眼液三批放大試驗(yàn)樣品及檢驗(yàn)結(jié)果二．化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)或組分確證的技術(shù)要求化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則新藥申報(bào)單位在進(jìn)行藥品注冊(cè)的申請(qǐng)中，必須報(bào)送原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究資料，包括結(jié)構(gòu)確證的方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)及圖譜、對(duì)圖譜的解析及綜合分析的結(jié)論等。凡合成、半合成藥物，天然物中提取的單體，以及多組分藥物中的主要組分，均應(yīng)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）。(一)對(duì)不同類(lèi)型藥品的要求

1．按新藥審批辦法的規(guī)定要求分類(lèi)：一類(lèi)新藥（未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的原料藥）充分(圖譜和數(shù)據(jù))詳細(xì)(綜合解析)

二、四類(lèi)新藥（在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售的原料藥或已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥）(1)有對(duì)照品的(2)有文獻(xiàn)資料的數(shù)據(jù)和圖譜(3)既無(wú)對(duì)照品，又無(wú)詳細(xì)的文獻(xiàn)資料的2．按藥品不同化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：

手性藥物

不含金屬元素的有機(jī)鹽類(lèi)或復(fù)合物

金屬鹽類(lèi)和絡(luò)合物

半合成化合物

放射性藥物

生化藥品(二)對(duì)各項(xiàng)波譜和測(cè)試的技術(shù)要求（1）適用的范圍（2）解決的問(wèn)題（3）具體的要求紅外吸收光譜(IR)儀器要校正供試品的制備(首選溴化鉀壓片法)制圖要求(基線控制在90%透光率)圖譜解析紫外吸收光譜(UV)儀器要校正供試品的制備(選中、酸、堿性溶劑)制圖要求(紫外可見(jiàn)區(qū)的全部吸收峰)計(jì)算摩爾吸收系數(shù)圖譜解析(對(duì)k、R、E、B帶進(jìn)行歸屬)核磁共振譜(NMR)儀器的要求(200MHZ以上的高分辨NMR儀)分子中含F(xiàn)、P的：19F、31P譜分子中含活潑氫：氘交換的1H-NMR譜復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物質(zhì)譜(MS)電離源(EI、CI、FAB、FI、FD)離子裂解圖高熔點(diǎn)化合物鹽類(lèi)結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、殘留溶劑元素分析儀器、測(cè)定方法、樣品的預(yù)處理同一樣品測(cè)兩次計(jì)算理論值(三)新增的內(nèi)容

(1)對(duì)測(cè)試樣品和對(duì)照樣品的要求

(2)手性藥物

關(guān)于“手性藥物結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料及審評(píng)要點(diǎn)”（藥審中心）1.總體要點(diǎn):應(yīng)注意確證產(chǎn)品的絕對(duì)構(gòu)型.2.所采用方法根據(jù)手性中心的多少,文獻(xiàn)依據(jù)是否充分,對(duì)照品的有無(wú)等具體情況決定.可綜合采用比旋度測(cè)定,手性HPLC或GC法,化學(xué)相關(guān)法,圓二色譜等方法,必要時(shí)采用單晶X-射線衍射進(jìn)行確證.

(3)單晶X線衍射譜(4)關(guān)于元素分析與高分辨質(zhì)譜的關(guān)系

三.化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求

（一）性狀、理化常數(shù)要制訂確切

（二）鑒別項(xiàng)要注意專(zhuān)屬性（三）純度檢查要有方法學(xué)研究的資料（四）多晶性型問(wèn)題要重視，并要加以研究

（五）立體異構(gòu)體藥物質(zhì)量研究的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)（六）突出了有機(jī)溶媒殘留量的檢查（七）溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問(wèn)題

（八）申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)的注意事項(xiàng)（一）性狀、理化常數(shù)

要制訂確切

1、樣品的要求測(cè)定理化常數(shù)的樣品：精制品

2、性狀原料藥：外觀、嗅、味，一般穩(wěn)定性情況，溶解度及有關(guān)物理常數(shù)。

制劑：外形、顏色、外觀特征。

3、熔點(diǎn)對(duì)于熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種，應(yīng)用DSC予以佐證。遇到熔點(diǎn)不一致時(shí)，提示是否有純度問(wèn)題，是否含結(jié)晶水，是否有多晶型問(wèn)題，也應(yīng)用DSC進(jìn)行確證。4、比旋度

反映光學(xué)活性化合物固有的特性和純度.測(cè)定時(shí)注意溫度、濃度、溶劑對(duì)比旋度的影響.特別注意比旋度的范圍不能過(guò)大.5、晶型

1.應(yīng)與國(guó)外文獻(xiàn)或原料藥比較熔點(diǎn)、IR、粉末X-射線衍射圖譜是否相同.2.如不能得到國(guó)外原料藥或文獻(xiàn)資料時(shí),應(yīng)對(duì)供試品采用3-4種不同溶劑條件進(jìn)行重結(jié)晶,得到的產(chǎn)品比較熔點(diǎn)、IR、粉末X-射線衍射圖譜是否相同,以說(shuō)明是否有多晶型現(xiàn)象.（二） 鑒別項(xiàng)要注意專(zhuān)屬性

1．原料藥宜采用IR法，HPLC法的保留時(shí)間（tR）。2．對(duì)結(jié)構(gòu)相似的同類(lèi)藥物的鑒別，應(yīng)增加一些專(zhuān)屬性較強(qiáng)的反應(yīng)。3.對(duì)異構(gòu)體藥物的鑒別特別強(qiáng)調(diào)專(zhuān)屬性。4.制劑的鑒別：（1）注意排除輔料的干擾。（2）不宜直接采用IR法。（3）對(duì)主藥含量低微的制劑品種應(yīng)采用靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)的方法。（三） 純度檢查要有方法學(xué)研

究的資料

1．明確了有關(guān)物質(zhì)的概念。

原料藥:生產(chǎn)過(guò)程中帶入的未反應(yīng)完的原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合體、反應(yīng)副產(chǎn)物以及殘留的溶劑.根據(jù)有關(guān)物質(zhì)與臨床療效的關(guān)系，可分為：（1）工藝雜質(zhì)：殘留溶劑、降解物、副產(chǎn)物（2）與安全性有關(guān)的雜質(zhì)：過(guò)敏性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)（3）與療效有關(guān)的雜質(zhì)：晶性、構(gòu)型、異構(gòu)體等制劑:制劑工藝中產(chǎn)生的降解物；運(yùn)輸、儲(chǔ)藏、使用過(guò)程中產(chǎn)生的降解物；活性組分與賦形劑、內(nèi)包裝/密封系統(tǒng)的反應(yīng)產(chǎn)物。

2．強(qiáng)調(diào)了方法學(xué)的研究

⑴考察專(zhuān)屬性

能獲得已知雜質(zhì)作對(duì)照：可在原料藥中加入適量進(jìn)行試驗(yàn)。如雜質(zhì)未知，可用含雜質(zhì)的供試品進(jìn)行試驗(yàn)。也可用精制的原料藥經(jīng)破壞性試驗(yàn)后的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。⑵確定最低檢測(cè)限

在TLC法中指的是最小檢出點(diǎn)樣量；在HPLC法中一般指的是相當(dāng)于基線噪音3倍峰高時(shí)注入的供試品量。（3）驗(yàn)證耐用性

主要考慮因素有：被測(cè)溶液的穩(wěn)定；HPLC中流動(dòng)相PH值、色譜柱型號(hào)、柱溫、流速、檢測(cè)波長(zhǎng)、不同的儀器等；GC中色譜柱、固定相、柱溫、進(jìn)樣口、檢測(cè)口溫度等。3.選擇適當(dāng)?shù)臏y(cè)定方法

（1）高效液相色譜法：A、用于已知雜質(zhì)檢查---雜質(zhì)對(duì)照品的外標(biāo)法。

例：阿司匹林：采用游離水楊酸為對(duì)照品。取水楊酸對(duì)照品配制成對(duì)照溶液，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度使水楊酸峰高在滿(mǎn)量程的20%以上。另取供試品溶液注入色譜儀，測(cè)得水楊酸相應(yīng)保留時(shí)間處的峰面積，并規(guī)定不得大于對(duì)照品的峰面積。

例：硝苯地平:采用雜質(zhì)對(duì)照品A和B。供試品溶液I(1mg/ml)及II(0.2mg/ml);；雜質(zhì)對(duì)照品A和B制成對(duì)照品溶液1；供試品溶液II與對(duì)照品溶液1各1ml→100ml制成對(duì)照品溶液II；供試品溶液I如出現(xiàn)與對(duì)照品溶液II中雜質(zhì)A和B相對(duì)應(yīng)的峰，其峰面積不得大于對(duì)照品溶液II中雜質(zhì)A和B的面積；如出現(xiàn)除雜質(zhì)A和B以外的其他雜質(zhì)峰，其峰面積不得大于對(duì)照品溶液II中硝苯地平的峰面積；各雜質(zhì)總量不得大于0.5%。B、用于未知雜質(zhì)的檢查---主成分自身對(duì)照法（a）不加校正因子的自身對(duì)照法雜質(zhì)與主成分在確定的檢測(cè)波長(zhǎng)下有相近的紫外吸收。（b）加校正因子的自身對(duì)照法當(dāng)各雜質(zhì)在特定波長(zhǎng)下檢測(cè)時(shí)的響應(yīng)值與主成分的響應(yīng)值相差較大時(shí)，即應(yīng)采用加校正因子的自身對(duì)照法。C、峰面積的歸一化法

通常用于粗略考察供試品中的雜質(zhì)含量，除另有規(guī)定外，一般不宜用于微量雜質(zhì)的檢查。（2）薄層色譜法（TLC法）

a.已知雜質(zhì)的檢查有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，可將已知雜質(zhì)的檢查與雜質(zhì)對(duì)照品溶液點(diǎn)于同一薄層板上，同時(shí)展開(kāi)層析，比較樣品內(nèi)雜質(zhì)的量。b.未知雜質(zhì)的檢查---自身對(duì)照法比較相對(duì)的雜質(zhì)含量如：鹽酸氯丙嗪的有關(guān)物質(zhì)檢查:

用自身稀釋成1.5%和0.5%二種濃度的對(duì)照液，供試液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，不得多于3個(gè)，允許1個(gè)超過(guò)0.5%，但不得過(guò)1.5%，其余雜質(zhì)斑點(diǎn)均不得過(guò)0.5%作為限量標(biāo)準(zhǔn)。如：克拉霉素的有關(guān)物質(zhì)檢查:

自身對(duì)照溶液的濃度為供試溶液的1%和2%二個(gè)濃度，層析展開(kāi)后，顯色比較，供試溶液中所顯單個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色均不能超過(guò)1%的對(duì)照溶液斑點(diǎn)的顏色，允許有一個(gè)斑點(diǎn)超1%；但不能超過(guò)2%的自身對(duì)照溶液斑點(diǎn)的顏色。

3．規(guī)范了有關(guān)物質(zhì)的限量

4、重視對(duì)制劑有關(guān)物質(zhì)的研究。（四）多晶性型問(wèn)題要重視，并需加以研究

晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子

的排列形式。

多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化，主要對(duì)熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響

有關(guān)“晶型”問(wèn)題的藥學(xué)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（藥審中心）

第一、全新藥物（1）研究不同晶型的制備方法，提供制備目的晶型的制備工藝。（2）比較各晶型理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、溶解性、穩(wěn)定性、IR、粉末X-射線衍射）的差異。（3）各晶型間的相互轉(zhuǎn)化。第二、仿制已上市的藥品（1）被仿制藥為晶型選擇性藥物a.確定與被仿制品晶型的完全一致性。b.提供制備目的晶型的制備工藝。c.證明“晶型”在制劑過(guò)程中不會(huì)發(fā)生改變。（2）申報(bào)單位有權(quán)選擇上市晶型以外的晶型。技術(shù)要求同全新藥物。（3）被仿制藥為非晶型選擇性藥物，但有多晶型的研究報(bào)道。a.若能證明與上市品種晶型一致，可不進(jìn)行晶型方面的研究和控制。b.若文獻(xiàn)報(bào)道不同晶型的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)方面有較大差異，建議進(jìn)行一定條件下的晶型研究，并說(shuō)明晶型的選擇性。（4）無(wú)任何晶型報(bào)道和晶型選擇性藥物。一般可不考慮“晶型”問(wèn)題。難溶性藥物的口服固體制劑應(yīng)注意晶型的一致性。多晶型問(wèn)題的處理原則

1)已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)中已明確該原料藥是某種晶型的，仿制時(shí)應(yīng)注意晶型與其保持一致，同時(shí)研究合適的晶型控制方法，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制；2)無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道的，如為難溶性口服固體制劑或混懸液等非均一性制劑，則應(yīng)在工藝及質(zhì)控上注意保證自制品晶型的一致性，待臨床研究完成后，再一并評(píng)價(jià)該晶型是否合適；3)均一液體制劑用原料藥，一般不需考慮晶型問(wèn)題，除非以某一晶型存在的原料藥不穩(wěn)定，則應(yīng)選擇比較穩(wěn)定的晶型。那格列奈晶型研討會(huì)紀(jì)要（藥審中心）

在臨床前，那格列奈的晶型應(yīng)達(dá)到如下要求：（１）

紅外光吸收?qǐng)D譜（2000版藥典附錄二部ⅥＣ）應(yīng)能清晰分辨出Ｈ晶型的特征吸收峰，即在1714cm-1、1649cm-1、1542cm-1、1214cm-1處有強(qiáng)吸收峰；（２）

那格列奈的粉末Ｘ-射線衍射圖譜中在２θ=4.82°-4.9°處不得出現(xiàn)Ｂ型的衍射峰，同時(shí)在２θ=19.6°與19.9°的兩個(gè)強(qiáng)衍射峰應(yīng)能夠識(shí)別（應(yīng)分離）．(3)以上兩項(xiàng)檢查應(yīng)定入供臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑒別項(xiàng)中；(4)熔點(diǎn)控制在137℃-141℃范圍內(nèi)，熔距限定為２℃。在臨床期間,對(duì)那格列奈的晶型進(jìn)行如下工作:

(1)

熔點(diǎn):測(cè)定本品H晶型與B晶型分別以不同比例混合后的熔點(diǎn),并進(jìn)行差熱分析的試驗(yàn)工作;(2)

溶解度:對(duì)H、B晶型及熔點(diǎn)為170°C左右的第三種晶型分別進(jìn)行溶解度的測(cè)試;(3)

粉末X-射線衍射譜:對(duì)目前原料中在19.6°、19.9°(２θ)的衍射情況作進(jìn)一步研究;(4)

IR:a.完成使用IR法控制H晶型中夾雜的B晶型的方法學(xué)研究。b.建議與粉末X-射線衍射的方法進(jìn)行比較研究,以提供制定生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。

聯(lián)苯雙酯----兩種晶型采用紅外光譜定量測(cè)定晶型的方法:在738cm-1處的吸收度與測(cè)試樣品中低熔點(diǎn)晶型的濃度呈線性關(guān)系，回歸方程如下：Y=2.7+0.211X，相關(guān)系數(shù)γ=0.9979。利用此方程即可定量測(cè)定終產(chǎn)品中兩種晶型的含量。

（五）立體異構(gòu)體藥物質(zhì)量研究的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)

1、對(duì)映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理

作用的關(guān)系

。

(1)藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生。

(2)

兩個(gè)對(duì)映體具有完全相反的藥理作用。

(3)一個(gè)對(duì)映體有嚴(yán)重的毒副作用。

(4)一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無(wú)。

(5)兩個(gè)對(duì)映體的藥理作用不同。

2、質(zhì)量研究中的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：

手性藥物質(zhì)量研究申報(bào)資料及審評(píng)要點(diǎn)（藥審中心）

原料藥：1、應(yīng)制訂合理的比旋度范圍。2、如含量測(cè)定采用非立體專(zhuān)屬性方法，應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)”中增加對(duì)映異構(gòu)體檢查。3、對(duì)于含有多個(gè)手性中心的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果，對(duì)映異構(gòu)體不可能存在，則可不訂入對(duì)映異構(gòu)體檢查項(xiàng)，但應(yīng)對(duì)其他可能產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行控制。