人類后基因組時代

人類后基因組時代

（Post-genomeera)

10/9/20231基本概念基因（Gene）：生物體的遺傳單位，由脫氧核糖核酸（DNA）組成。DNA由4種核苷酸（A、T、C、G）組成。10/9/20232人類基因組的23對染色體10/9/20233從DNA到蛋白質(zhì)10/9/20234FromDNAtoHuman10/9/2023510/9/202362000年是基因組之年，完成了人類基因組的工作框架圖，完成了一系列模式生物和微生物的基因組序列分析。10/9/20237我國94年啟動“中華民族基因組若干位點基因研究”“重大疾病相關(guān)基因研究”課題，99年承擔(dān)了人類基因組1%序列的測序任務(wù)，負責(zé)第3號染色體3千萬核苷酸的序列測定工作。10/9/20238人類后基因組時代的特點人類首次了解了自身的基因序列，了解了很多遠親生物的基因序列人類正在面對指數(shù)擴增的基因序列資料和各種數(shù)據(jù)庫人類面臨的挑戰(zhàn)是如何將基因序列資料轉(zhuǎn)變?yōu)橛杏玫闹R，進而讓這些知識服務(wù)于人類，使之能夠造福于人類的健康。10/9/20239前基因組時代的“釣魚”和后基因組時代的“撈魚”10/9/202310后基因組時代研究的重要方向1.單基因遺傳病的致病基因研究和基因診斷我國有豐富的疾病資源，特別是一些我國特有的單基因遺傳病家系，可提供良好的基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)新的致病基因.10/9/202311單基因遺傳病和復(fù)雜疾病10/9/2023122.復(fù)雜性疾病的相關(guān)基因研究和疾病易感性分析

在復(fù)雜性疾病的中，由于基因的變異加環(huán)境和生活習(xí)慣等因素的共同影響，使得每個人對不同的疾病的易感性不同?；蜃儺惖囊粋€重要的指標是單核苷酸多態(tài)性。10/9/202313

單核苷酸多態(tài)性（SingleNucleotidePolymorphisms，SNPs）

不同個體間在基因水平上的單核苷酸變異，平均每1000對鹼基出現(xiàn)一個SNP,2個無關(guān)個體間有300萬SNPs.10/9/202314SNP研究為了解疾病的發(fā)病機理，疾病的診斷及疾病易感性研究提供基礎(chǔ)。位于外顯子區(qū)并改變氨基酸序列的SNP以及位于基因表達調(diào)控區(qū)的SNP可能具有重要臨床意義和功能意義生物信息學(xué)可提供SNP的數(shù)據(jù)庫和功能預(yù)測10/9/202315可能具有重要功能意義的SNP位于外顯子區(qū)并改變氨基酸序列的SNP位于基因表達調(diào)控區(qū)如啟動子、增強子、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)、加尾信號的SNP位于外顯子和內(nèi)含子交界區(qū)域的SNP10/9/2023163.藥物基因組學(xué)研究與個體化治療在臨床上對同樣一種疾病使用同一種藥物，不同的個體對藥物的敏感性和毒性反應(yīng)有很大的區(qū)別，這種區(qū)別主要由基因決定的,特別是藥物靶點基因、藥物代謝基因等的單核苷酸多態(tài)性，影響了藥物作用的強弱和藥物代謝的不同。10/9/202317影響CYP3A表達的SNP對藥物代謝產(chǎn)生不同作用10/9/202318疾病診斷藥物1藥物2藥物3疾病診斷藥物1藥物2藥物3藥物敏感性測定目前的疾病治療將來的疾病治療10/9/2023194.人類功能基因組學(xué)研究

以全基因組為背景，開展人類基因及其編碼蛋白的功能研究。目前雖然完成了絕大部分基因的序列分析，但約60%的人類基因的功能未知。目前認為人類有3.2萬個基因，其中1.5萬已知功能，1.7萬未知功能。

10/9/202320人類功能基因組學(xué)研究涉及眾多的新技術(shù)，包括生物信息學(xué)技術(shù)、生物芯片技術(shù)、轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)、酵母雙雜交技術(shù)、基因表達譜系分析、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、高通量細胞篩選技術(shù)等。人類功能基因組學(xué)必須多學(xué)科協(xié)作生物信息學(xué)是人類功能基因組學(xué)研究的必要工具10/9/202321人類功能基因組計算機科學(xué)家生物化學(xué)家細胞生物學(xué)家結(jié)構(gòu)生物學(xué)家生理學(xué)家遺傳學(xué)家臨床和病理學(xué)家10/9/2023225.基于基因組的新型藥物（Genome-baseddrug）利用反向生物學(xué)原理，根據(jù)人類基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學(xué)分析、高通量基因表達、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究開發(fā)得到的新藥候選物。10/9/202323人類基因序列生物信息學(xué)重組蛋白質(zhì)表達高通量生物活性篩選功能研究藥物靶標研究先導(dǎo)化合物篩選基因工程藥物開發(fā)化學(xué)新藥基因組藥物開發(fā)流程蛋白質(zhì)序列基因治療10/9/202324人類基因組與生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)一個人類基因有可能帶動和形成一個生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)。例如基因工程的胰島素、干擾素等基因的開發(fā)研究基因組藥物、基因芯片、基因診斷、基因治療、實驗室儀器試劑、基因數(shù)據(jù)庫和分析軟件等10/9/202325人類基因組為藥物開發(fā)提供了新源泉迄今已應(yīng)用的人類藥物靶標約500種，包括受體、酶、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等。開發(fā)成功的藥物約2000種。估計人類基因組中3-4萬個基因中，約5000個基因產(chǎn)物可成為潛在的藥物靶標10/9/20232610/9/202327基因組藥物的種類1。基因工程重組蛋白質(zhì)藥物2。以人類基因編碼蛋白為靶標的化學(xué)藥物3。以人類基因編碼蛋白為靶標的人源化抗體4。反義核酸類和RNA類藥物5?；蛑委?0/9/202328國際新藥開發(fā)的三個浪潮基因組學(xué)

藥物靶標發(fā)現(xiàn)、反義治療、基因治療蛋白質(zhì)組學(xué)

藥物靶標評價、藥物篩選、抗體治療、重組蛋白質(zhì)治療分子設(shè)計

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)確定、蛋白質(zhì)工程、以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的小分子藥物設(shè)計10/9/2023296.基因治療將人類基因?qū)肴梭w，糾正缺陷基因或輔助機體抵抗疾病。具有良好開發(fā)前景，但近期離產(chǎn)業(yè)化尚有距離。10/9/202330AshantideSilva,Now13,wasthefirstpatienttobetreatedwithgenetherapy.重癥聯(lián)合免疫缺陷的基因治療腺苷脫氨酶基因治療(1990)10/9/2023317.生物信息學(xué)（Bioinformatics）生物信息學(xué)需要處理指數(shù)擴增的海量基因和蛋白質(zhì)序列資料摩爾定律10/9/202332核酸序列的生物信息學(xué)分析結(jié)構(gòu)域分析（基因組序列注釋）包括啟動子、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合序列、內(nèi)含子、外顯子、重復(fù)序列、開放讀碼框架等。同源分析和檢索，包括Nr數(shù)據(jù)庫、EST數(shù)據(jù)庫、STS數(shù)據(jù)庫、Unigene數(shù)據(jù)庫、Swissprot數(shù)據(jù)庫、HTGS數(shù)據(jù)庫等?；蛲蛔兎治霭‥ST數(shù)據(jù)庫，SNP數(shù)據(jù)庫等Data-mining從基因數(shù)據(jù)庫發(fā)掘重要的功能基因10/9/202333蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)分析：結(jié)構(gòu)特點分析，包括等電點、信號肽、穿膜區(qū)、DNA結(jié)合序列等同源分析和檢索，包括Nr數(shù)據(jù)庫、Swissprot數(shù)據(jù)庫等功能區(qū)分析，包括Prosite、Emotif、Identify分析等。10/9/202334蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)分析：蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫檢索，如PDB數(shù)據(jù)庫。蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)預(yù)測，如Homology等軟件分析。10/9/202335人類功能基因研究的二級數(shù)據(jù)庫要求提供未知功能的靶基因cDNA、基因組DNA、編碼區(qū)蛋白質(zhì)序列，應(yīng)有EST序列的支持。提供蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)信息數(shù)據(jù)，包括等電點、穿膜區(qū)、核定位信號、DNA結(jié)合域、功能區(qū)、特殊結(jié)構(gòu)分析結(jié)果等提供核酸和蛋白質(zhì)序列同源性分析的結(jié)果（應(yīng)定期更新）提供外顯子、內(nèi)含子、啟動子等基因組結(jié)構(gòu)的圖譜提供表達譜分析10/9/202336cDNA序列Nr數(shù)據(jù)庫EST數(shù)據(jù)庫HGP數(shù)據(jù)庫Unigen數(shù)據(jù)庫SNP數(shù)據(jù)庫同源序列檢索序列拼接；新剪切體分析基因組序列結(jié)構(gòu)表達譜分析基因變異cDNA序列的數(shù)據(jù)庫分析10/9/2023378。蛋白質(zhì)組學(xué)（Proteomics）研究細胞或組織的基因組表達的全部蛋白質(zhì)（表達蛋白質(zhì)組學(xué)，Expressionproteomics）通過細胞內(nèi)蛋白質(zhì)復(fù)合物研究蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用（細胞作圖蛋白質(zhì)組學(xué)，Cell-mapproteomics）雙相電泳技術(shù)和質(zhì)譜技術(shù)是蛋白質(zhì)組學(xué)研究的最重要技術(shù)10/9/20233810/9/202339蛋白質(zhì)2D電泳