Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn) 修清玉課件成都

Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)

項(xiàng)目核查及常見(jiàn)問(wèn)題第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院修清玉一、專業(yè)核查二、項(xiàng)目核查內(nèi)容核查的目的新藥審評(píng)的要求資格認(rèn)定三年復(fù)核現(xiàn)場(chǎng)檢查的需要標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定依據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法中華人民共和國(guó)藥品管理實(shí)施條例中華人民共和國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法GCPICH-GCP赫爾辛基宣言人員要求及組成有臨床經(jīng)驗(yàn)、專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力有試驗(yàn)要求的專業(yè)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)經(jīng)過(guò)GCP及相關(guān)法規(guī)培訓(xùn)專業(yè)組人員組成合理：主要研究者、研究者、協(xié)調(diào)研究員、研究護(hù)士等分工合理考核方法：現(xiàn)場(chǎng)考核，檢查相關(guān)記錄臨床專業(yè)核查管理制度及SOP制度健全試驗(yàn)藥物管理、人員培訓(xùn)、儀器設(shè)備管理、文件管理具有專業(yè)特色的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)急預(yù)案和急救SOP及時(shí)修訂和補(bǔ)充可操作性強(qiáng)考核方法：檢查相關(guān)管理制度、SOP、考核執(zhí)行情況臨床專業(yè)核查試驗(yàn)藥物保存專人、專柜（集中管理？）符合保存條件（溫度、濕度）接收、分配、回收和銷毀有詳細(xì)記錄考核方法：考核保管人員檢查保存設(shè)施及溫、濕度記錄檢查藥物接收、發(fā)放、回收及銷毀（如適用）記錄專業(yè)核查試驗(yàn)相關(guān)設(shè)施與設(shè)備床位數(shù)與專業(yè)相匹配的設(shè)備試驗(yàn)藥物與試驗(yàn)用品專用儲(chǔ)藏設(shè)備專業(yè)必備的特殊醫(yī)療儀器保護(hù)受試者隱私的接待場(chǎng)所試驗(yàn)資料單獨(dú)保存場(chǎng)所必要的搶救設(shè)備及使用、維修記錄考核方法：現(xiàn)場(chǎng)檢查臨床專業(yè)核查質(zhì)量控制保障人員組成及培訓(xùn)臨床試驗(yàn)專業(yè)的質(zhì)量控制SOP專業(yè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及質(zhì)量控制SOP質(zhì)控人員及質(zhì)控記錄各種監(jiān)察、稽查、視察記錄

考核方法：考核質(zhì)控人員檢查相關(guān)SOP及質(zhì)控記錄查看相關(guān)記錄臨床專業(yè)核查研究者隊(duì)伍組成合理、分工明確具備承擔(dān)該項(xiàng)試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格與能力熟悉方案，嚴(yán)格按照方案及遵循GCP進(jìn)行臨床研究成員均由主要研究者授權(quán)并注明參與研究的起止時(shí)間項(xiàng)目核查小結(jié)對(duì)近三年未承擔(dān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的專業(yè)的考核——同新申請(qǐng)專業(yè)專業(yè)負(fù)責(zé)人更換后的培訓(xùn)與現(xiàn)場(chǎng)考核管理文件，制度與SOP的及時(shí)更新辦公設(shè)施條件改變項(xiàng)目核查類型常規(guī)，有因核查人員現(xiàn)場(chǎng)核查程序如何準(zhǔn)備研究隊(duì)伍－常見(jiàn)問(wèn)題簡(jiǎn)歷未及時(shí)更新研究者在項(xiàng)目中的具體工作與主要研究者的授權(quán)表記錄不一致（簽署知情同意書(shū)、藥物保管與分發(fā)、數(shù)據(jù)輸入等）對(duì)研究方案不熟悉缺少與試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)的培訓(xùn)記錄項(xiàng)目核查相關(guān)文件方案符合要求啟動(dòng)前方案由申辦方及主要研究者共同簽字知情同意書(shū)內(nèi)容及表述符合要求臨床試驗(yàn)藥物藥檢報(bào)告及包裝批號(hào)信息研究者手冊(cè)協(xié)議批件項(xiàng)目核查相關(guān)文件－主要問(wèn)題方案設(shè)計(jì)不合理,診斷標(biāo)準(zhǔn),觀察指標(biāo)方案缺少主要研究者簽名或簽名日期在項(xiàng)目啟動(dòng)后知情同意書(shū)用語(yǔ)不夠通俗易懂倫理委員會(huì)對(duì)研究遞交資料審查結(jié)果為“作必要修正后同意”，缺少最終“同意”的批示研究過(guò)程中發(fā)生方案或知情同意書(shū)的改變，僅有倫理委員會(huì)的接收備案文件，沒(méi)有批件項(xiàng)目核查知情同意書(shū)（全部檢查）知情同意的過(guò)程符合要求應(yīng)在受試者接受任何與臨床研究相關(guān)的特殊程序和治療前簽署知情同意書(shū)特殊人群知情同意書(shū)的簽署（無(wú)行為能力的受試者、兒童、緊急情況）涉及試驗(yàn)藥物重要信息的改變，知情同意書(shū)應(yīng)在獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，再次獲得受試者的同意項(xiàng)目核查知情同意書(shū)－常見(jiàn)問(wèn)題受試者僅簽署姓名，沒(méi)有注明簽署日期受試者沒(méi)有得到一份知情同意書(shū)知情同意書(shū)上缺少研究者聯(lián)系信息受試者的法定代表人簽署知情同意書(shū)時(shí)，僅簽了受試者的姓名，未簽本人姓名并注明與受試者的關(guān)系項(xiàng)目核查知情同意書(shū)常見(jiàn)錯(cuò)誤分析錯(cuò)誤內(nèi)容：知情同意的受試者和執(zhí)行知情同意的醫(yī)生日期不符解釋：可能受試者把同意書(shū)帶回家閱讀，導(dǎo)致簽字日期晚于執(zhí)行知情同意的醫(yī)生的簽字日期錯(cuò)誤原因：對(duì)知情同意的過(guò)程理解有誤，受試者和執(zhí)行知情同意的醫(yī)生需同時(shí)簽署挽救方法：在知情同意書(shū)和原始資料上說(shuō)明上述情況，而不是讓病人重新簽署（有的研究者會(huì)讓病人重新簽署并簽以前的日期，back－date是違反GCP的）避免方法：當(dāng)病人從家中回來(lái)后，再與病人共同簽署知情同意書(shū)項(xiàng)目核查知情同意書(shū)常見(jiàn)錯(cuò)誤分析錯(cuò)誤內(nèi)容：知情同意的日期晚于與研究有關(guān)的操作和檢查錯(cuò)誤原因：沒(méi)有深刻理解知情同意內(nèi)涵，為了保持受試者的利益，必須在簽署知情同意書(shū)后誤才能進(jìn)行相關(guān)檢查和操作，即使這些操作和檢查沒(méi)有任何危險(xiǎn)挽救方法：向倫理委員會(huì)及申辦者報(bào)告上述違反GCP原則的問(wèn)題。必要時(shí)重新進(jìn)行知情同意避免方法：注意簽署知情同意的時(shí)間點(diǎn)。區(qū)分什么是臨床常規(guī)操作，什么是與研究有關(guān)的操作和檢查特殊情況分析，遵循方案項(xiàng)目核查知情同意書(shū)常見(jiàn)錯(cuò)誤分析錯(cuò)誤內(nèi)容：沒(méi)有給病人一份知情同意書(shū)的復(fù)印件錯(cuò)誤原因：害怕病人拿到復(fù)印件回家后退出研究挽救方法：請(qǐng)立即將知情同意書(shū)的復(fù)印件交于受試者，向倫理委員會(huì)及申辦者報(bào)告上述違反GCP原則的問(wèn)題避免方法：如果在與病人行知情同意的時(shí)候充分解釋了研究情況，受試者一般不會(huì)沒(méi)有理由的退出研究，而且病人有權(quán)力在任何時(shí)候退出研究項(xiàng)目核查知情同意書(shū)常見(jiàn)錯(cuò)誤分析錯(cuò)誤內(nèi)容：簽署了錯(cuò)誤版本的知情同意書(shū)（在研究中，申辦者可能會(huì)更新知情同意書(shū)）挽救方法：立即就新版的知情同意書(shū)與受試者進(jìn)行新的知情同意，如有危及受試者安全的必須上報(bào)倫理和申辦者避免方法：與申辦者保持聯(lián)系，了解哪些受試者需要重新簽署知情同意書(shū)、在何時(shí)簽署必須在得到倫理委員會(huì)書(shū)面批件后方可使用新版知情同意書(shū)與倫理委員會(huì)保持聯(lián)系，及時(shí)得到新版知情同意書(shū)的批件及時(shí)更新知情同意書(shū)，銷毀舊版本（保留一份作存檔）在使用前，核對(duì)倫理的批件上知情同意書(shū)的版本號(hào)項(xiàng)目核查知情同意書(shū)常見(jiàn)錯(cuò)誤分析錯(cuò)誤內(nèi)容：在病人為完全民事行為人時(shí)，由家屬代簽知情同意錯(cuò)誤原因：沒(méi)有真正理解知情同意內(nèi)涵，為了保證受試者本人的利益，必須對(duì)受試者本人進(jìn)行知情同意，而不是家屬挽救方法：重新向受試者進(jìn)行知情同意，并向倫理委員會(huì)及申辦者報(bào)告上述違反GCP原則的問(wèn)題避免方法：只有病人是無(wú)（或限制）民事行為的人時(shí)，才向（或同時(shí)向）家屬作知情同意對(duì)于文盲的受試者，也必須詳細(xì)向受試者本人作知情同意，并由見(jiàn)證此過(guò)程的見(jiàn)證人進(jìn)行簽字。如受試者能簽名，也需要同時(shí)簽名與倫理委員會(huì)和申辦者討論某些特殊情況的處理要求（如入組危重病人）項(xiàng)目核查知情同意書(shū)常見(jiàn)錯(cuò)誤分析錯(cuò)誤內(nèi)容：醫(yī)生代簽日期錯(cuò)誤原因：沒(méi)有重視知情同意上時(shí)間的簽署。挽救方法：在知情同意書(shū)和原始資料上解釋上述情況，詳細(xì)說(shuō)明在何時(shí)簽署的知情同意避免方法：務(wù)必讓受試者本人簽署所有相關(guān)的內(nèi)容，例如時(shí)間、受試者姓名的印刷體（楷體）項(xiàng)目核查知情同意書(shū)常見(jiàn)錯(cuò)誤分析錯(cuò)誤內(nèi)容：找其他人代簽知情同意書(shū)嚴(yán)重錯(cuò)誤?。。×⒓赐Ｖ梗。?！挽救方法：立即向倫理委員會(huì)及申辦者報(bào)告上述嚴(yán)重違反GCP原則的問(wèn)題討論是否有必要繼續(xù)受試者并對(duì)此受試者重新作知情同意對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行重新培訓(xùn)，必要時(shí)退出研究項(xiàng)目核查實(shí)施過(guò)程的要求項(xiàng)目啟動(dòng)及項(xiàng)目進(jìn)行過(guò)程中的培訓(xùn)所有入選的受試者均符合試驗(yàn)方案的入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)方案要求安排受試者進(jìn)行研究訪視并接受相關(guān)的體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查按照研究方案規(guī)定給予試驗(yàn)藥物（劑量、給藥間隔及給藥途徑）關(guān)注研究過(guò)程中的合并用藥，熟悉研究方案中規(guī)定的禁忌合并用藥療效評(píng)價(jià)符合方案規(guī)定項(xiàng)目核查實(shí)施過(guò)程－常見(jiàn)問(wèn)題受試者納入偏離方案（不符合排入選標(biāo)準(zhǔn)）重大方案違背無(wú)后續(xù)改進(jìn)措施實(shí)驗(yàn)室檢查未做或缺項(xiàng)未在規(guī)定的訪視窗口期完成訪視研究過(guò)程中使用方案禁忌使用的合并用藥或進(jìn)行方案禁止的臨床操作或檢查給藥間隔不符合方案規(guī)定或缺乏完整的試驗(yàn)藥物給藥記錄療效評(píng)價(jià)不當(dāng)項(xiàng)目核查實(shí)施過(guò)程常見(jiàn)錯(cuò)誤分析－違反方案錯(cuò)誤內(nèi)容：與入組/排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的化驗(yàn)報(bào)告的時(shí)間晚于入組時(shí)間錯(cuò)誤原因：研究者預(yù)估受試者的化驗(yàn)報(bào)告結(jié)果可能不會(huì)違反入組排除標(biāo)準(zhǔn)挽救方法：立即向申辦者匯報(bào)違反方案的情況，如有威脅受試者安全的必須立即匯報(bào)倫理委員會(huì)（根據(jù)各倫理委員會(huì)的要求進(jìn)行匯報(bào)）避免方法：重新對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行方案的培訓(xùn)；與相關(guān)科室協(xié)調(diào)，爭(zhēng)取能盡快拿到化驗(yàn)結(jié)果；事先與申辦者進(jìn)行溝通，討論方案施行的可行性項(xiàng)目核查實(shí)施過(guò)程常見(jiàn)錯(cuò)誤分析－違反方案錯(cuò)誤內(nèi)容：延誤窗口期錯(cuò)誤原因：研究者工作太忙或受試者不愿意隨訪挽救方法：向申辦者匯報(bào)原因，調(diào)整隨訪避免方法：合理安排工作和人員在知情同意時(shí)，詳細(xì)解釋受試者承擔(dān)的義務(wù)及隨訪的重要性提供聯(lián)系卡等工具，讓受試者知道合適需要隨訪在隨訪日前，電話聯(lián)系受試者，預(yù)約隨訪提供特殊服務(wù)，如避免讓受試者排隊(duì)等待項(xiàng)目核查實(shí)施過(guò)程常見(jiàn)錯(cuò)誤分析－違反方案錯(cuò)誤內(nèi)容：發(fā)錯(cuò)藥物錯(cuò)誤原因：工作不細(xì)致，或操作流程有誤挽救方法：立即向申辦者匯報(bào)原因，討論解決方案。有威脅受試者安全的情況，需立即向倫理委員會(huì)匯報(bào)。避免方法：建立標(biāo)準(zhǔn)操作流程專人發(fā)藥，建立必要的核對(duì)制度詳細(xì)記錄發(fā)藥情況項(xiàng)目核查實(shí)施過(guò)程常見(jiàn)錯(cuò)誤分析－違反方案錯(cuò)誤內(nèi)容：使用了方案中不允許的伴隨藥物錯(cuò)誤原因：工作不細(xì)致，對(duì)方案不熟悉挽救方法：立即向申辦者匯報(bào)原因，討論解決方案。如有威脅受試者安全的情況，需立即向倫理委員會(huì)匯報(bào)。避免方法：重視方案培訓(xùn)設(shè)計(jì)便于攜帶的小冊(cè)子，隨時(shí)提醒在住院病史上用醒目的標(biāo)記指明受試者參加臨床研究，有哪些禁止同時(shí)使用的藥物，避免當(dāng)班醫(yī)生使用違禁藥物在病人的門診病史注明參加的臨床試驗(yàn)名稱，禁止使用藥物名稱，并給病人留下研究醫(yī)生的聯(lián)系方式，便于隨時(shí)咨詢項(xiàng)目核查受試者保護(hù)及SAE報(bào)告研究者能充分預(yù)見(jiàn)臨床試驗(yàn)可能出現(xiàn)的不良事件并能正確處理研究者應(yīng)密切隨訪受試者，關(guān)注其在研究過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，及早發(fā)現(xiàn)不良事件并處理不良事件或SAE應(yīng)有完整記錄研究者應(yīng)在獲知SAE的24小時(shí)內(nèi)向國(guó)家和當(dāng)?shù)氐乃幈O(jiān)部門、申辦者及倫理委員會(huì)報(bào)告進(jìn)行盲態(tài)試驗(yàn)，必要時(shí)可緊急破盲，但破盲過(guò)程應(yīng)遵循方案及相關(guān)的SOP，并記錄項(xiàng)目核查受試者保護(hù)及SAE報(bào)告－常見(jiàn)問(wèn)題未及時(shí)審閱實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告，沒(méi)有研究者的簽名和審閱日期對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查異常值缺判斷不良事件記錄不詳盡（程度、與研究藥物的關(guān)系、處理及轉(zhuǎn)歸）不良事件或SAE與研究藥物關(guān)系的判斷不正確SAE未在規(guī)定時(shí)限內(nèi)報(bào)告給相關(guān)的部門SAE報(bào)告過(guò)程沒(méi)有相應(yīng)的文件支持（傳真報(bào)告、簽收回執(zhí)或郵件發(fā)送信息等）項(xiàng)目核查AE報(bào)告常見(jiàn)錯(cuò)誤分析錯(cuò)誤內(nèi)容：沒(méi)有在規(guī)定時(shí)限內(nèi)匯報(bào)嚴(yán)重不良事件錯(cuò)誤原因：不了解SAE的定義和匯報(bào)的重要性挽救方法：立即匯報(bào)，解釋延誤的原因避免方法：強(qiáng)調(diào)對(duì)SAE的培訓(xùn)在您獲知的24小時(shí)內(nèi)匯報(bào)國(guó)家、省市藥監(jiān)部門，衛(wèi)生部等相關(guān)部門在您獲知的24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦者根據(jù)倫理委員會(huì)的要求及時(shí)匯報(bào)倫理委員會(huì)對(duì)SAE的隨訪信息（如患者痊愈出院了）也需要在24小時(shí)內(nèi)匯報(bào)項(xiàng)目核查AE記錄常見(jiàn)錯(cuò)誤分析錯(cuò)誤內(nèi)容：沒(méi)有記錄不良事件錯(cuò)誤原因：不了解AE的定義及匯報(bào)的重要性，工作不認(rèn)真細(xì)致避免方法：進(jìn)行有關(guān)不良事件的培訓(xùn)在簽署知情同意書(shū)后，受試者發(fā)生的任何異常和不適都有可能是不良事件，如有任何問(wèn)題，請(qǐng)與您的申辦方討論在研究過(guò)程中