GNB 耐藥現(xiàn)狀下,抗生素選擇與使用策略的思考

GNB耐藥現(xiàn)狀下抗生素選擇與使用策略的思考

中國是世界細(xì)菌耐藥最嚴(yán)重的國家之一中國是世界細(xì)菌耐藥率增長最快的國家之一年平均增長率為22%我國是全球細(xì)菌耐藥最嚴(yán)重的國家之一HeddiniAetal.Lancet.2009Jan3;373(9657):30

我國抗菌藥物耐藥性嚴(yán)重

MRSA70%、MRCNS80%，居全球前列

紅霉素耐藥肺炎鏈球菌70%以上全球前列

喹諾酮類耐藥大腸埃希菌60%全球首位

產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌40%

耐亞胺培南銅綠假單胞菌20%~30%

泛耐銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌5%~10%

耐碳青霉烯類的肺克快速上升，大腸、變形桿菌緊追

其后

MDR、PDR腸桿菌科細(xì)菌的出現(xiàn)并上升

NDM-1腸桿菌科細(xì)菌的出現(xiàn)

非發(fā)酵菌耐藥的普遍化BadBugsNeedBetterDrugsBadBugsWhichDrugs?2010Mohnarin

全國59家醫(yī)院革蘭陰性菌分離情況革蘭陰性菌分布情況（%）前6位占90%90%細(xì)菌株數(shù)％大腸埃希菌1186028克雷伯菌屬698116.5不動桿菌屬672315.8假單胞菌屬633415腸桿菌屬25195.9嗜麥芽窄食單胞菌18894.42011CHINET15家醫(yī)院前6位革蘭陰性菌菌種分布腸桿菌科細(xì)菌

產(chǎn)ESBL腸桿菌的檢出率呈上升趨勢檢出率(%)2005–2010年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測非ICU住院患者細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果

8379株大腸埃希菌對常見抗菌藥物的耐藥率Mohnarin2010年度報告：非ICU住院患者細(xì)菌耐藥性監(jiān)測耐藥率(%)ICU

細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果

1390株大腸埃希菌對常見抗菌藥物的耐藥率Mohnarin2010年度報告:ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測耐藥率(%)非ICU住院患者細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果

5333株肺炎克雷伯菌對常見抗菌藥物的耐藥率Mohnarin2010年度報告：非ICU住院患者細(xì)菌耐藥性監(jiān)測耐藥率(%)ICU

細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果

1543株肺炎克雷伯菌對常見抗菌藥物的耐藥率Mohnarin2010年度報告:ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測耐藥率(%)非ICU住院患者細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果

2210株陰溝腸桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率Mohnarin2010年度報告：非ICU住院患者細(xì)菌耐藥性監(jiān)測耐藥率(%)ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果

1430株陰溝腸桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率

Mohnarin2010年度報告:ICU細(xì)菌耐藥性監(jiān)測耐藥率(%)2011年CHINET15家醫(yī)院6981株克雷伯菌屬耐藥率（%）碳青霉烯類耐藥腸桿菌科（CRE）CRE的流行病學(xué)及分類臨床上對碳青霉烯類耐藥的細(xì)菌常見為非發(fā)酵菌如鮑曼不動桿菌銅綠假單胞菌等，隨著碳青霉烯類抗生素的大量使用，最近耐碳青霉烯類抗生素的腸桿菌科細(xì)菌檢出率不斷增加耐碳青霉烯類抗生素/產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE)細(xì)菌感染給醫(yī)療機(jī)構(gòu)帶來治療困難，臨床上常見于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌CRE常見類型

產(chǎn)碳青霉烯酶[KPC]的腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶[NDM-1]

2005~2010年CHINET肺克對碳青霉烯類耐藥率（%）肺克株數(shù)200521362006283420073037200834352009455620102093產(chǎn)KPC酶菌株全國流行情況

爆發(fā)流行的地方

散發(fā)報道的地方ZhengzhouWuhanNanjingShanghaiZhejiangprovince(sevencities)HefeiHongKongTaiwanprovinceBeijingHa'erbinQi.Y.2010JACFujianTheSouthernMedicalAssociation0038-4348/02000/10400-0106KPC酶菌株感染的危險因素

住院日長，特別是在ICU

各種侵襲性裝置

免疫力受損

抗菌藥物的使用CRKP與CSKP相比是感染死亡的獨立危險因素48位CRKP病人、58位CSKP病人、59位對照的病例-病例-對照研究Schwaber，ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2008,p.1028–1033抗菌藥物肺炎克雷伯菌（40株）產(chǎn)酸克雷伯(1株)陰溝腸桿菌(1株)弗氏枸椽酸（1株）MIC范圍MIC50MIC90亞胺培南4->25632>2564>32>32美洛培南16->25632>2568>32>32厄他培南16->25632>25616>32>32頭孢吡肟2->256128>25664>256128頭孢他啶32->256256>256128>25632頭孢噻肟64->256256>256>256>25696氨曲南128->256>256>256>256>256>256頭孢西丁16->256128>256>256>256>256哌拉西林>256>256>256>256>256>256哌拉西林/三唑巴坦128->256>256>256>256>256>256頭孢哌酮/舒巴坦32->256256>256>256>256>256環(huán)丙沙星8->25632>256>32>32>32TMP/SMZ0.25->32>32>32>32>32>32阿米卡星2->2564>2562>2562多粘菌素B0.5-41220.51多粘菌素E0.5-20.5110.51替加環(huán)素0.5-21224243株產(chǎn)KPC－2菌株抗菌藥物敏感性KPC型感染的抗菌治療齊艷等.現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué).2010;22(5):485-486;肖永紅等.中國新藥雜志.2011;20(3):219-224目前臨床有關(guān)KPC細(xì)菌感染治療的數(shù)據(jù)不多，臨床可供選擇的有效抗菌藥也非常有限，僅有少數(shù)病例和單個病例的報道這些藥物可供參考，但還需要結(jié)合體外藥物敏感性結(jié)果加以選擇泛耐藥肺克已超過泛耐藥銅綠！檢出率(%)銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌肺炎克雷伯菌弗勞地枸櫞酸桿菌1.汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.2.汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.3.朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329.腸桿菌科：ESBLCREPDR1.β內(nèi)酰胺類：通常細(xì)菌對此類藥物全部耐藥，但某些藥物可以考慮試

用：①氨曲南：對金屬碳青霉烯酶（包括IMP、VIM和NDM）是穩(wěn)

定的，但大多數(shù)產(chǎn)酶菌由于同時產(chǎn)AmpC或ESBL而耐藥；氨曲南對

非金屬碳青霉烯酶如OXA-48和KPC是不穩(wěn)定的。②頭孢他啶、頭

孢噻肟：KPCs對其水解力相對低和對產(chǎn)OXA-48且不產(chǎn)AmpC或ESBL

的腸桿菌科細(xì)菌仍然有活性；③β內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸有部分

抑制作用，其他酶抑制劑都不能滅活碳青霉烯

酶；④碳青霉烯類：對某些低水平（<4mg/l）耐藥的產(chǎn)酶菌仍然有

活性。英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)（NHS）“超級細(xì)菌指南”HealthProtectionAgency.Guidanceoncarbapenemresistanceproducers[EB/OL].[2011-01-28].uk/web/HPAweb&Page&HPAwebAutoListName2.氨基糖苷類：通常細(xì)菌對此類藥物全部耐藥：①產(chǎn)NDM-1菌株：

通常含有16S-rRNA甲基化酶，后者使細(xì)菌對目前臨床能用的氨

基糖苷類都耐藥；②產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌（ST258）：多數(shù)對慶

大霉素敏感，但對其它氨基糖苷類不敏感；③產(chǎn)KPC、VIM、IMP和OXA-48酶菌株：由于多功能修飾酶的作用使之對氨基糖

苷類的耐藥性變化很大。異帕米星對某些分離菌株有效，盡管這

些分離菌株對其它氨基糖苷類耐藥。3.多黏菌素，替加環(huán)素，磷霉素：是體外試驗最常有效的藥物，但

都有局限性。用藥劑量需根據(jù)病人及感染部位的不同而調(diào)整，遵

循“安全最高”而不是“最低可能有效”的原則，療程也應(yīng)該根據(jù)感

染類型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。HealthProtectionAgency.Guidanceoncarbapenemresistanceproducers[EB/OL].[2011-01-28].uk/web/HPAweb&Page&HPAwebAutoListName更可怕的事件：NDM-1很有可能快速傳播NDM-1為質(zhì)粒介導(dǎo)型耐藥，很容易地傳播到其他細(xì)菌中，

已經(jīng)證實在多種及不相關(guān)的菌株中存在該基因“醫(yī)療旅行”可加速耐藥基因的傳播,人口流動也是加速傳

播的一個因素大腸埃希菌是社區(qū)尿路感染最常見的致病菌，而NDM-1就

存在于大腸埃希菌中，這一特點也加速了NDM-1的傳播衛(wèi)生條件低下，人口過多抗菌藥物的廣泛非處方使用NDM-1型感染的抗菌治療抗菌藥物治療原則替加環(huán)素（tigecycline）：四環(huán)素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90值為2-8mg/L，敏感率56%-67%。臨床研究單用或聯(lián)合用藥治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染有一定療效。依據(jù)臨床微生物檢測結(jié)果合理選擇抗菌藥物多粘菌素（polymyxins）：屬多肽類抗菌藥物，單用治療效果差，需要和其它藥物聯(lián)合用藥。口服不吸收需要靜脈注射給藥，腎毒性明顯其他抗菌藥物臨床微生物室應(yīng)擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測定范圍為臨床提供參考去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵入性操作及時撥出導(dǎo)管、膿腫引流等積極治療原發(fā)疾病目前有關(guān)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染治療的臨床研究較少，產(chǎn)NDM-1細(xì)菌幾乎對所有β-內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥，同時由于細(xì)菌具有其它耐藥機(jī)制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，對多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性根據(jù)臨床特征進(jìn)行中醫(yī)辨證治療NordmannP,etal.LancetInfectDis.2009;9:228-36我國衛(wèi)生部于2010年發(fā)布了《產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南（試行版）》，推薦了替加環(huán)素、多粘菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類，氟喹諾酮類和磷霉素等6類藥物治療產(chǎn)NDM-1菌引起的感染，并制定了輕中度和重度感染患者的治療方案，但是否符合我國情況、是否合理呢？對MDR、PDR-肺克/大腸抗生素的選擇頭孢他啶（或頭孢吡肟）1.0，iv，q6h安滅菌1.2，iv，q6h磷霉素4.0，ivgtt，q8h亞胺培南/美洛培南＋粘菌素替加環(huán)素±慶大/環(huán)丙替加環(huán)素＋粘菌素……開發(fā)中新藥：MK-7655、NXL104等部分病人有效2011年CHINET15家醫(yī)院24829株腸桿菌科細(xì)菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南4.892.3美羅培南4.194.5厄他培南6.185.0阿米卡星8.389.0磷霉素8.689.3頭孢哌酮/舒巴坦10.373.1頭孢他啶30.763.8頭孢吡肟22.769.8慶大霉素38.759.33.0q8h頭孢哌酮-舒巴坦不同給藥間隔下療效比較T>MIC90(%)3gQ81.5Q126gQ121.5gQ83gQ63gQ12舒普深推薦劑量3gQ8h，細(xì)菌清除率在中介時也可保證療效舒普深推薦劑量3gQ6h，細(xì)菌清除率在耐藥時也可取得療效非發(fā)酵菌當(dāng)今非發(fā)酵菌的耐藥MagiorakosAP,etal.CMI2011中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP主要病原菌耐藥情況非發(fā)酵菌的下呼吸道定植的新認(rèn)識

氣道結(jié)構(gòu)正常一般無下呼吸道非發(fā)酵菌定植

多見于人工氣道建立的患者

有慢性支氣管病變和/或慢性肺部結(jié)構(gòu)破壞患者

有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病合并反復(fù)吸入性肺炎的長期臥床患者分布廣定植快程度深關(guān)鍵：院內(nèi)傳播的控制+避免過渡治療痰或呼吸道分泌物非發(fā)酵菌定植抑或感染的思考

無人工氣道無感染表現(xiàn)：非發(fā)酵菌等多種病原體

考慮污染或定植有感染表現(xiàn)：腸桿菌科同時有非發(fā)酵菌

先治療腸桿菌科有感染表現(xiàn)：純腸桿菌科或非發(fā)酵菌

針對性治療

有人工氣道無感染表現(xiàn)：非發(fā)酵菌（哪怕3+~4+）

定植（可考慮換管）腸桿菌科（+~++）

定植可能大

（3+~4+）

針對性治療有感染表現(xiàn)：腸桿菌科同時有非發(fā)酵菌

考慮全覆蓋性治療有感染表現(xiàn)：純腸桿菌科或非發(fā)酵菌

針對性治療難以判斷時：選用敏感殺菌劑診斷性治療

全國2010年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果

14533株銅綠假單胞菌對常見抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)Mohnarin2010年度全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測全國2010年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果

18359株鮑曼不動桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)Mohnarin2010年度全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測全國2010年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果

3771株嗜麥芽窄食單胞菌對常見抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)Mohnarin2010年度全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測2010年14家醫(yī)院13751株非發(fā)酵菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦23.554.4美羅培南45.651.7阿米卡星38.158.4頭孢他啶42.652.6頭孢吡肟41.652.5哌拉西林/他唑巴坦42.952.8亞胺培南48.748.4環(huán)丙沙星43.450.52010CHINET

銅綠假單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮

鮑曼不動桿菌：主要抗菌作用成份舒巴坦

嗜麥芽窄食單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮和舒巴坦

伯克霍爾德菌屬：主要抗菌作用成份頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦對非發(fā)酵菌腸桿菌科細(xì)菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮厭氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦綠膿桿菌感染