順-2,4-二氯苯基-2-1h-咪唑基-1-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-對(duì)甲苯磺酸酯的合成

順-2,4-二氯苯基-2-1h-咪唑基-1-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-對(duì)甲苯磺酸酯的合成

酮康唑（kcz）是臨床上首次口服氮丙烯酸酯（kcz）的抗真菌病。順-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-]對(duì)甲苯磺酸酯(Ⅸ)是合成酮康唑的重要中間體,有關(guān)其合成方法改進(jìn)的報(bào)道不多。因此,作者對(duì)其合成工藝進(jìn)行了相應(yīng)的研究。中間體Ⅸ的合成是從化合物Ⅱ開始,經(jīng)七步合成得到目標(biāo)產(chǎn)物。首先,化合物Ⅱ與甘油反應(yīng)生成縮酮(Ⅲ),再經(jīng)溴代和苯甲?；玫交衔铫?通過異構(gòu)體分離得到順式體Ⅵ后再與咪唑發(fā)生N-烷基化反應(yīng),即可合成化合物Ⅶ,最后經(jīng)水解和對(duì)甲苯磺?；玫侥繕?biāo)化合物(Ⅸ)。此合成路線原料豐富、路線簡短,但反應(yīng)時(shí)間長、操作復(fù)雜且收率較低,某些步驟的后處理工藝復(fù)雜、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。針對(duì)以上問題,作者做了一些相應(yīng)的改進(jìn)。以間二氯苯為原料,經(jīng)過傅-克酰基化反應(yīng)得到化合物Ⅱ,化合物Ⅱ經(jīng)甘油環(huán)合、溴代、苯甲?；?、異構(gòu)體分離、咪唑烷基化、水解、對(duì)甲苯磺酰化合成得到活性酯Ⅸ(圖1),總收率為19.1%(文獻(xiàn)15.3%),所得中間產(chǎn)物經(jīng)1HNMR確證。1實(shí)驗(yàn)部分1.1hnmr檢測熔點(diǎn)用毛細(xì)管法測定,溫度計(jì)未經(jīng)校正;1HNMR用VarianINOVA400型核磁共振儀測定(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。所用試劑為分析純。1.2順-2-2,4-二氯苯基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲基苯甲酸酯的合成1.2.12,4-二氯苯乙酮(Ⅱ)的制備在250ml三口燒瓶中,加入14.7g(0.1mol)間二氯苯和10.2g(0.224mol)無水三氯化鋁,加熱攪拌,慢慢滴加11.2g(0.11mol)醋酐,攪拌2.5h后停止反應(yīng)。在冰浴冷卻下,向反應(yīng)瓶中加入碎冰,水解完全后用甲苯提取,甲苯層用水洗滌。減壓回收甲苯,得淺棕色油狀液體,固化得17g固體,乙醇重結(jié)晶得目標(biāo)物,收率89%,mp33℃～34℃(文獻(xiàn)的收率85%,mp35℃)。1.2.22-(2,4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(Ⅳ)的制備于100ml三口燒瓶中,加入18.9g(0.1mol)化合物Ⅱ和甲苯,攪拌溶解后,依次加入11g(0.12mol)甘油、20ml正丁醇和0.6g對(duì)甲苯磺酸,加上分水器和冷凝管,加熱回流8h,分水器側(cè)管水位不再上升時(shí),停止反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻后,向其中滴加19.2g(0.12mol)液溴,滴畢,保溫?cái)嚢?.5h,TLC檢測反應(yīng)完全后,減壓濃縮,得糖漿狀物。甲苯溶解,甲苯層用水洗滌,減壓回收甲苯,得油狀液體,直接用于下一步反應(yīng),收率為95%(文獻(xiàn)的收率91%)。1.2.3順-2-(2,4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲基苯甲酸酯(Ⅵ)的合成在125ml的三口燒瓶中,依次加入31.1g(0.091mol)化合物Ⅳ和甲苯,攪拌溶解,加入10.1g三乙胺,用冰浴冷卻,待內(nèi)溫降至5℃以下時(shí),滴加14.05g苯甲酰氯,控制滴加速度,使內(nèi)溫恒定。滴畢,保溫?cái)嚢?.5h,抽濾,減壓回收甲苯,得淺黃色油狀液體。將油狀液體轉(zhuǎn)移至500ml圓底燒瓶中,控制內(nèi)溫30℃,機(jī)械攪拌下,向油狀液體中傾入280ml無水甲醇,攪拌固化。抽濾得約22g淺黃色固體。用無水乙醇重結(jié)晶,得15.5g白色固體,即為順式體Ⅵ,總收率為50%,mp118℃～119℃(文獻(xiàn)的收率為50%,mp118.3℃)。1HNMR(CDCl3):δ3.87,4.08,4.42,4.58,7.27,7.42～7.48,7.55～7.65,8.05。1.2.4順-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲基苯甲酸酯硝酸鹽(Ⅶ)的合成取干燥的125ml燒瓶,向其中分別加入8.4g(0.12mol)咪唑和5.8g(0.12mol)氫化鈉,裝上干燥管,再加入65ml無水DMF,常溫?cái)嚢?0min。另取一干燥的250ml的三口燒瓶,加入44g化合物Ⅵ和無水DMF。將以上燒瓶中的液體轉(zhuǎn)移至三口燒瓶中,加熱回流4h,反應(yīng)畢,傾入蒸餾水,用乙醚萃取。乙醚層用水洗滌,向乙醚層逐滴加入5.1g65%硝酸,放置固化,抽濾得約26g固體,收率為58%,mp171℃～172℃(文獻(xiàn)的收率為55%,mp172℃～174℃)。1.2.5順-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(Ⅷ)的合成將28g化合物Ⅶ、33%氫氧化鈉溶液和100ml95%乙醇依次加入250ml的圓底燒瓶中,攪拌加熱回流0.5h后,停止反應(yīng)。減壓蒸去溶劑,加200ml水稀釋,用甲苯萃取,甲苯層用水洗滌。減壓回收溶劑,得白色固體。干燥后,稱重約18g,用無水乙醇重結(jié)晶,得17g白色固體,收率為96%,mp141℃～142℃(文獻(xiàn)的收率為96%,mp143℃～145℃)。1.2.6順-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲基對(duì)甲苯磺酸酯(Ⅸ)的合成在250ml的三口燒瓶中,依次加入20g(0.06mol)化合物Ⅷ、6ml無水吡啶和60ml甲苯,攪拌溶解,冰浴冷卻,待內(nèi)溫冷至5℃以下,慢慢滴加對(duì)甲苯磺酰氯的甲苯溶液(12.8g對(duì)甲苯磺酰氯溶于20ml甲苯中),保持內(nèi)溫。滴畢,室溫下攪拌6h,過濾,濾液減壓回收溶劑,得淺黃色固體,乙酸乙酯重結(jié)晶,得23.6g白色固體,收率為81%,mp100℃～102℃(文獻(xiàn)的收率為75%,mp98℃～99℃)。1HNMR(CDCl3):δ2.43,3.49,3.54,3.73,4.19,4.38,6.81,7.39,7.73。2化合物的合成在順-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-]對(duì)甲苯磺酸酯(Ⅸ)的合成中,化合物Ⅱ與甘油反應(yīng)時(shí),原方法用苯為溶劑,換成毒性較小的甲苯后,由于反應(yīng)溫度的升高,反應(yīng)時(shí)間由文獻(xiàn)報(bào)道的24h縮短到8h。化合物Ⅳ的苯甲?；?選用價(jià)格相對(duì)便宜的三乙胺代替吡啶,不僅降低了成本,而且簡化了后處理,反應(yīng)收率與文獻(xiàn)方法相當(dāng)。通過考察