甲真菌病診治彩色圖譜

甲真菌病診治彩色圖譜

20世紀(jì)50年代至60年代，作者將灰黃霉用于治療甲真菌病，70年代至80年代，采用脫甲基酯治療甲真菌病，80年代采用丙酮醇口。服治療甲真菌病,90年代口服氟康唑、伊曲康唑和特比萘芬治療甲真菌病。80～90年代局部外用環(huán)吡酮、聯(lián)苯芐唑和阿莫羅芬治療甲真菌病,經(jīng)歷了整個甲真菌病各種治療方法的臨床實踐。于2003年出版了“甲真菌病診治彩色圖譜”一書?，F(xiàn)在已年邁無能力進行臨床驗證。對近40余年來臨床治療甲真菌病的成功經(jīng)驗,失敗教訓(xùn)作回顧與思考,可能對在位的從事臨床工作的醫(yī)生們會有幫助,少走彎路,獲得最佳療效,造福于患者。1甲真菌病的發(fā)生率葉冬青“皮膚病流行病學(xué)”中謂真菌病在我國的患病率為4%～7%。上海11萬人民普查結(jié)果甲真菌病患病率為5.69%。朱氏等統(tǒng)計我國300所醫(yī)院的41329例足病患者中甲真菌病有6467例,患病率為15.6%,第二次調(diào)查甲真菌病患病率為15.1%。加拿大Gupta等調(diào)查2001例人群中甲真菌病患病率平均為9.1%,Hay報告歐洲甲真菌病患病率3%～22%。Odom等指出甲真菌病占淺部真菌病的30%,占甲病的50%。1998年國際足病合作調(diào)查香港中國人趾甲真菌病患病率為17%～22%。2甲真菌病的傳播現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中特別強調(diào)疾病的生活質(zhì)量(qualityoflife)?；贾杭渍婢』颊咭驗榧渍婢》浅ｋy看,令人看了惡心,所以穿不了裸趾鞋。如果角質(zhì)增厚甚高,穿鞋走路非常痛,走一步痛一下,十分痛苦?；贾讣渍婢≡谏缃换顒又蟹浅Ｗ员?非常尷尬,相見不握手很不禮貌,握手令對方十分惱怒,令患者產(chǎn)生心理壓力。甲真菌病大量的致病真菌聚集在甲板中、甲床上,它成為致病真菌的儲庫,隨時隨地脫落下的甲屑中有大量致病菌,它成為全身皮膚癬菌病的傳播源。對家庭的危害:甲真菌病患者在家庭生活中有機會共用浴室、腳盆、毛巾或拖鞋等在家庭成員中會被傳播。對社會的危害:同樣道理甲真菌病患者進入公共浴池、游泳池和桑拿浴室到處散布致病性真菌對社會人群造成感染的威脅。3“酮康唑引起藥物中毒性肝炎”的病例報告自從西安楊森公司1989年酮康唑進入中國市場后成為口服治療甲真菌病的首選藥物,在全國廣泛應(yīng)用。筆者1984年率先發(fā)表酮康唑治療真菌病的綜述,1985年發(fā)表酮康唑治療真菌病的首篇臨床療效觀察報告。作者于1987年首先報告了“酮康唑引起藥物中毒性肝炎”的病例報告,以示警告口服酮康唑治療甲真菌病有致命性中毒性肝炎的危險性。以后全國各地相繼發(fā)生和報告口服酮康唑治療甲真菌病發(fā)生中毒肝炎而死亡的病例。筆者在楊森公司1990年3月29日召開的學(xué)術(shù)會議上發(fā)表了應(yīng)停用酮康唑口服治療甲真菌病的建議。與有識之士,高層次的同道們?nèi)〉昧斯沧R。參加國際甲真菌病專題學(xué)術(shù)研討會后,酮康唑不再用于口服治療甲真菌病取得了一致的看法?？上г趪鴥?nèi)綜合性刊物上屢屢能讀到因口服酮康唑發(fā)生中毒性肝炎而死亡的病例報告。筆者再次呼吁千萬不要再用口服酮康唑去治療甲真菌病,以免發(fā)生醫(yī)療糾紛。4甲真菌病的治療4.1在甲真菌病開始治療之前必需要確診,避免誤診、誤治。甲真菌病確實根據(jù)其臨床病狀有時診斷真是“一目了然”,很容易診斷。但在筆者診治的患者中確有誤診,進而誤治的,造成對患者肉體、精神和經(jīng)濟上的傷害。一例銀屑病甲病患者被誤診為甲真菌病,接受斯皮仁諾常規(guī)方案治療無效,又改用特比荼芬常規(guī)方案治療仍無效?；颊哒夜P者治療,很明顯患者患的是銀屑病性甲病,給予有效的治療銀屑病療法,銀屑病甲病獲明顯改善。又一例女性患者大姆指、食指混濁、變形,甲板被破壞,診斷為甲真菌病,經(jīng)過一個常規(guī)斯皮仁諾治療方案治療無效?；颊哒业焦P者就診,在破壞的甲板下可以清楚地看到有淺綠色小膿皰。糾正診斷為連續(xù)性肢端皮炎。按本病治療后獲得顯著的療效。還有把甲營養(yǎng)不良當(dāng)甲真菌病誤診、誤治者。4.2對甲真菌病確診者決定用口服抗真菌藥治療必需要對患者進行認(rèn)真的思想工作。因為口服時間較長,服藥方法又不太好記,藥費又比較貴,還可能會發(fā)生一些不良反應(yīng)。如果患者對甲真菌病治療的迫切性不高,患者對治療順從性不好,最好不予開處方給予治療。據(jù)統(tǒng)計約有1/3的患者因事先思想工作做得不好而中途停止治療的。4.3對有系統(tǒng)性疾病患者確對甲真菌病進行治療必需要綜合,全面考慮。如重癥糖尿病患者、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等長期服用激素。器官移植長期服用免疫抑制劑,HIV感染,CD4細(xì)胞明顯降低或70歲以上老年患者等患重癥甲真菌病迫切要求治療者,必需要考慮到所選用抗真菌藥與治療系統(tǒng)性疾病藥物之間的相互作用(druginteraction)。從抗真菌藥作用機理來講三唑類抗真菌藥(伊曲康唑、氟康唑)要有細(xì)胞色素P450參予,故藥物相互作用的藥物較多,應(yīng)仔細(xì)考慮。而丙烯胺類的特比萘芬不需要細(xì)胞色素P450參予,故藥物相互作用的藥物較少,可以考慮應(yīng)用。5真菌學(xué)中真菌的選用甲真菌病的診斷根據(jù)典型臨床癥狀是可以診斷,但缺乏科學(xué)根據(jù)。甲真菌病診斷提高到真菌學(xué)水平,真菌直接鏡檢,甲組織病理檢查還不足為數(shù),一定要作真菌培養(yǎng)。這樣做有什么好處。(1)有確切的真菌學(xué)診斷依據(jù),不會誤診,(2)只有真菌培養(yǎng)結(jié)果出來之后,才能知道由何種菌屬感染,是皮膚癬菌性甲真菌病,酵母菌性甲真菌病,還是霉菌性甲真菌病,這樣才能正確地選用抗真菌藥。皮膚癬菌性甲真菌病選用特比萘芬效果最好;酵母菌性甲真菌病選用氟康唑效果最好,非皮膚癬菌性甲真菌病選用伊曲康唑效果最好。(3)只有常規(guī)對甲真菌病作真菌培養(yǎng),長期以往才能發(fā)現(xiàn)新的致病性真菌,致病性真菌的變遷,這樣才能豐富和發(fā)展真菌學(xué)。6甲真菌病致病性變甲真菌病的治療既費錢、又費事,作為臨床醫(yī)生應(yīng)認(rèn)真地為甲真菌病患者進行治療。患者要付出較大的費用,冒著不良反應(yīng)的危險,抱著迫切希望治愈討厭的甲真菌病,結(jié)果治療失敗了,治愈后又復(fù)發(fā)。醫(yī)生感到非常內(nèi)疚,患者感到非常沮喪,這是醫(yī)生和患者最不愿意看到的掃興的結(jié)果。事實上嚴(yán)格按藥廠推薦,FDA批準(zhǔn)的治療劑量與總量甲真菌病的治愈率只有60%～75%,有25%～40%治療失敗。6.1治療失敗,是指足夠劑量,正確的服藥方法,療程結(jié)束,加上抗真菌藥后效應(yīng)時間(posteffectivetime),仍未見治愈者為治療失敗。治療失敗的原岡很多。(1)與甲真菌病無關(guān)的甲營養(yǎng)不良,(2)過度的甲分離癥,(3)過度的甲下角化增厚,(4)遠(yuǎn)端甲下甲真菌病,(5)縱行的尖鋒型甲真菌病,(6)皮膚癬菌瘤(dermatophytoma)的形成,(7)全甲被侵犯,(8)侵犯到甲母,甲半月和甲側(cè)緣,(9)甲真菌病致病菌發(fā)生對抗真菌藥耐藥性,(10)藥物相互作用降低了抗真菌藥的膿度,(11)某些新的甲真菌病致病菌對抗真菌藥不敏感—耐藥等等。6.2復(fù)發(fā)在完成正常治療方案后,原來病甲肉眼看起來恢復(fù)正常,經(jīng)過半年,一年在原病甲處又出現(xiàn)甲真菌病癥狀。復(fù)發(fā)只是部分復(fù)發(fā),如原來3個病甲,復(fù)發(fā)為3個病甲中1-2個。復(fù)發(fā)的原因。(1)關(guān)鍵問題是劑量不足,藥廠為了經(jīng)濟效益,便于推銷產(chǎn)品,把用藥劑量定得偏低,例如治療指甲真菌病需要服藥3個月,趾甲真菌病需要服藥4個月,而藥廠推出指甲真菌病服藥2個月,趾甲真菌病服用3個月。我們可以從著名的LIONstudy(特比萘芬、伊曲康唑甲真菌病治療研究)看出,無論是特比荼芬,還是伊曲康唑治療失敗,再給藥物治療仍能治愈,說明原設(shè)計方案治療劑量不足。(2)甲真菌病治愈的金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是真菌學(xué)治愈,而不是臨床治愈,只有3次真菌學(xué)培養(yǎng)陰性才算治愈,僅依靠臨床肉眼觀察判定治愈是不可靠的。臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)率高,真菌學(xué)治愈標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)率低。6.3再感染甲真菌病經(jīng)正確、足量治愈后,在非原病甲又有新的甲真菌病發(fā)病,致病菌可以相同,也可以不相同,為另一種致病菌,此謂再感染。(1)說明患者生活在致病菌較多的環(huán)境中,(2)治愈后應(yīng)定期外用抗真菌藥消毒皮膚、鞋,但患者堅持不好,(3)患者患有免疫功能低下對某種致病性真菌有易感性。如何降低復(fù)發(fā)率,提高治愈率。提高治愈率的關(guān)鍵是提高用藥時間。例如筆者治療指甲真菌病服藥3個月,治療趾甲真菌病治療4個月,藥廠提供偏低的治療用量與方案最大害處是在制造耐藥菌株。例如氟康唑新上市時,對器官移植患者口服氟康唑50mg/d,經(jīng)過2～3年發(fā)現(xiàn)念珠菌屬對氟康唑產(chǎn)生耐藥性,藥廠把預(yù)防劑量提高到150mg/d就是典型例子。7觀察并及時掌握醫(yī)生接診了甲真菌病就診患者,應(yīng)全面地了解患者病史,患病甲情況,最好治療前有病甲相片(現(xiàn)在有數(shù)碼相機,醫(yī)生很容易做到)。有無系統(tǒng)性疾病,做好治療前思想工作,留下地址與電話,約患者定期來開藥、復(fù)診。因之不要一次開出總劑量的處方,一個月開一次,便于觀察、隨訪、照相,讓患者有充分的信心,愿意與您配合,共同完成療程。要觀察藥物后效應(yīng)(3～9個月),待真菌學(xué)檢查為陰性再次拍照。以后每2～3個月復(fù)診一次,要求連續(xù)觀察一年,如有復(fù)發(fā),再感染,應(yīng)及早予以補充治療。8甲真菌病治療的最新發(fā)展方向甲真菌病傳統(tǒng)的治療方法有化學(xué)剝甲療法,外用藥療法,口服藥物療法。8.1復(fù)方苯甲酸唇膏1907年英國著名皮膚病家者Whitefield研制出復(fù)方苯甲酸軟膏(苯甲酸12.0,水楊酸6.0,凡士林加到100.0),惠氏也曾用過復(fù)方苯甲酸軟膏作剝甲治療。90世紀(jì)50～60年代蘇聯(lián)皮膚病學(xué)家阿立耶維奇化學(xué)剝甲軟膏(水楊酸12.0,乳酸6.0,凡士林加到100.0)化學(xué)剝甲軟膏剝甲治療一直用到70～80年代。80年代初美國著名“銀屑病”之父Farber來京講學(xué)介紹了40%尿素軟膏剝甲治療銀屑病甲。國內(nèi)用40%尿毒軟膏對甲真菌病作化學(xué)剝甲治療,總的有效率約50%～60%,缺點是嚴(yán)重影響生活、工作,復(fù)發(fā)率高。8.2局部治療：局部治療甲真菌病有四種藥物(1)加合劑治療噻康唑?qū)儆谶溥蝾悘V譜抗真菌藥,只有高達28%濃度時才能透過甲板,外用治療甲真菌病。涂患甲每日2次,平均用藥6個月以上。治愈率僅23%～25%。用藥時間長,治愈率低,逐漸被陶汰。(2)反應(yīng)甲涂劑屬于羥基吡啶類抗真菌藥,由法國赫司特(Hoechst)藥廠研制生產(chǎn),商品名為巴特芬(Batrafen)甲涂劑。此藥的誕生藥廠做出了2個大貢獻,即證實環(huán)吡酮對甲板有良好的穿透性,研制出與指甲油一樣的甲涂劑,維持時間長,不影響美容,每周涂藥一次即可。(3)氨基溶膠藥物盒由德國拜耳藥房生產(chǎn)，藥品名為維克斯美沙尼mvcoto-key它由1%聯(lián)苯芐唑(咪唑類抗真菌藥)與40%尿素軟膏的復(fù)方,即化學(xué)剝甲和局部抗真菌藥藥治療。剝甲后,持續(xù)外用1%美克霜4周即可。(4)安排外用抗真菌藥治療由瑞士羅氏(Roche)藥廠研制生產(chǎn),商品名為羅美樂(Loceryl)。國內(nèi)由法國高德美(Galderma)公司經(jīng)銷。阿莫羅芬屬于嗎啉類抗真菌藥,外用每周1～2次,連用6個月。局部外用抗真菌藥治療的優(yōu)點是,治療方便,每周涂藥1～2次,無全身不良反應(yīng),安全,治療不影響美容。適用于輕型甲真菌病,對口服抗真菌藥禁忌的患者。缺點是:局部用藥也比較麻煩,要把病甲磨薄,把陳藥去除,認(rèn)真上藥,時間比較長(6～12月),治愈率只有50%～60%。8.3甲真菌病的治療真正適合口服治療甲真菌病的藥只有3個;2個三唑類抗真菌藥(伊曲康唑和氟康唑),一個兩烯胺類抗真菌藥特比萘芬。氟康唑(fluconazole):商品名大扶康(Diflucan),由美國輝瑞(Pfizer)藥廠生產(chǎn),口服300mg,每周一次,連服6～12月。伊曲康唑(Itraconazole):商品名斯皮仁諾(Sporanox),由比利時楊森藥廠研制生產(chǎn),口服每日400mg,2次分服,連服一周,休藥3周,指甲真菌連服2月,趾甲真菌病連服3月。特比萘芬(Terbinafine):由諾華(Novartis)藥廠生產(chǎn),商品名蘭美抒(Lamisil)?？诜?50mg,每日1次,連服12周?？诜拐婢幹委熂渍婢〉膬?yōu)點是:無論侵犯幾個病甲,病期多長久,無論是侵犯甲遠(yuǎn)端,甲側(cè)緣,甲母或甲半月,局部治療治不了的,口服治療均有效。缺點是:口服藥有一定不良反應(yīng)的發(fā)生率。例如近來美國FDA對伊曲康唑和特比荼芬口服治療甲真菌病引發(fā)充血性心力衰竭和肝臟毒性提出警告。并要求在標(biāo)簽上作出重要的修改。與其它藥物可能發(fā)生藥物相互作用,療效也只有60%～70%,而且藥費較昂貴。8.4甲真菌病聯(lián)合療法甲真菌病的聯(lián)合療法(combinationtherapyinonychomycosis)是指2種藥以上同時應(yīng)用治療甲真菌病。抗真菌藥聯(lián)合療法的優(yōu)點:(1)拓寬抗菌譜,適應(yīng)各種致病菌所致的甲真菌病。(2)起協(xié)同作用,提高療效,可減少口服抗真菌藥劑量。(3)起效更快,增加患者治愈的信心,增加順從性。(4)治療嚴(yán)重,產(chǎn)生耐藥性的頑固,難治病例。(5)可以較大幅度地提高治愈率,降低失敗率。甲真菌病聯(lián)合療法有以下3組聯(lián)合方案:(1)化學(xué)剝甲療法+口服抗真菌藥。(2)局部抗真菌藥+口服抗真菌藥。(3)口服抗真菌藥+口服抗真菌藥。當(dāng)今已取