實驗室文件的編寫

實驗室文件的編寫上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心GMP部張華2009年5月17日實驗室文件的編寫實驗室文件的基本要求質(zhì)量標準分析方法或檢驗操作規(guī)程檢驗報告檢驗原始記錄穩(wěn)定性考察計劃和報告實驗室其它文件和記錄一、實驗室文件的基本要求實驗室文件的基本要求實驗室文件的種類實驗室文件的重要性實驗室文件的相關(guān)法規(guī)要求實驗室文件的種類質(zhì)量標準分析方法和檢驗操作規(guī)程檢驗報告檢驗原始記錄穩(wěn)定性考察計劃和報告實驗室文件的種類實驗室其它文件和記錄取樣規(guī)程樣品收發(fā)記錄儀器、儀表校準和使用記錄標準品、對照品、檢定菌接收、使用記錄試液、培養(yǎng)基配制記錄實驗室用各種標簽主要儀器設(shè)備的驗證方案和報告檢驗方法驗證方案和報告實驗室文件的重要性文件是實施GMP的基礎(chǔ)寫你所做做你所寫記你所做GMP檢查的原則之一沒有記錄就等于沒有做實驗室文件的重要性確保實驗室的管理和具體操作符合注冊批準和GMP的要求為實驗室的管理和具體操作提供書面指導(dǎo)使實驗室的各項工作具有可追溯性防止差錯和混淆實驗室文件的相關(guān)法規(guī)要求《藥品管理法》（2001年修訂）第八條開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須具備以下條件：（一）具有依法經(jīng)過資格認定的藥學技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應(yīng)的技術(shù)工人；（二）具有與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境；（三）具有能對所生產(chǎn)藥品進行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的機構(gòu)、人員以及必要的儀器設(shè)備；（四）具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度。實驗室文件的相關(guān)法規(guī)要求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）第六十三條產(chǎn)品質(zhì)量管理文件主要有：1.藥品的申請和審批文件；2.物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準及其檢驗操作規(guī)程；3.產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；4.批檢驗記錄。實驗室文件的相關(guān)法規(guī)要求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）第六十五條制定生產(chǎn)管理文件和質(zhì)量管理文件的要求：

1.文件的標題應(yīng)能清楚地說明文件的性質(zhì)；

2.各類文件應(yīng)有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期；

3.文件使用的語言應(yīng)確切、易懂；

4.填寫數(shù)據(jù)時應(yīng)有足夠的空格；

5.文件制定、審查和批準的責任應(yīng)明確，并有責任人簽名。實驗室文件的相關(guān)法規(guī)要求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）第七十五條

質(zhì)量管理部門的主要職責：1.制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標準和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度；2.制定檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標準品（或?qū)φ掌罚⒌味ㄒ?、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法；實驗室文件的相關(guān)法規(guī)要求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）第七十五條

質(zhì)量管理部門的主要職責：6.對物料、中間產(chǎn)品和成品進行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗報告；8.評價原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)；二、質(zhì)量標準質(zhì)量標準主要參考資料ICHQ6A 質(zhì)量標準：新原料藥和新藥制劑的測試方法、可接受標準：化學物質(zhì) Specification:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:ChemicalSubstances 1999年10月6月，步驟4定義質(zhì)量 原料藥或制劑對其預(yù)定用途的適用性，包括鑒別、規(guī)格和純度等屬性質(zhì)量標準 是測試、參照的分析方法以及適當?shù)目山邮軜藴实牧斜?，可接受標準為?shù)字限度、范圍或測試描述的其它標準質(zhì)量標準質(zhì)量標準是一套原料藥和制劑應(yīng)當符合被認為按預(yù)定用途是可以接受的標準質(zhì)量標準是關(guān)鍵的質(zhì)量要求，它由生產(chǎn)商提出并評價，且作為許可的條件經(jīng)監(jiān)管部門批準符合質(zhì)量標準的含義 原料藥和（或）制劑按照所列分析方法測試時，符合所列的可接受標準制定質(zhì)量標準的目的用于保證產(chǎn)品質(zhì)量不是用于鑒定產(chǎn)品決定原料藥和制劑質(zhì)量的因素產(chǎn)品設(shè)計產(chǎn)品研發(fā)中間控制GMP控制生產(chǎn)工藝驗證整個研發(fā)和生產(chǎn)所應(yīng)用的質(zhì)量標準確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的控制總策略產(chǎn)品質(zhì)量與一致性質(zhì)量標準研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性實施GMP（適合的廠房、經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝和測試方法、原料檢測、中控檢測、穩(wěn)定性檢測等）質(zhì)量標準與產(chǎn)品完整特性的關(guān)系選擇質(zhì)量標準是為了確認原料藥與制劑質(zhì)量，而不是確定其完整特性質(zhì)量標準應(yīng)當關(guān)注對確保原料藥與制劑安全性和有效性有用的已知特性產(chǎn)品完整特性質(zhì)量標準質(zhì)量標準的分類按產(chǎn)品和物料分類制劑質(zhì)量標準原料藥質(zhì)量標準輔料質(zhì)量質(zhì)量與藥品直接接觸的包裝材料質(zhì)量標準外包裝材料質(zhì)量標準質(zhì)量標準的分類按質(zhì)量控制目的分類物料質(zhì)量標準中間控制質(zhì)量標準產(chǎn)品放行質(zhì)量標準參數(shù)放行標準穩(wěn)定性考察質(zhì)量標準質(zhì)量標準的分類按法律效力分類法定質(zhì)量標準企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準通常高于法定質(zhì)量標準檢測項目更多可接受標準更嚴格如企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準為產(chǎn)品放行標準，則企業(yè)不得將不符合內(nèi)控質(zhì)量標準而符合法定質(zhì)量標準的產(chǎn)品放行質(zhì)量標準通常包含的檢測項目原料藥性狀應(yīng)對原料藥狀態(tài)和顏色的定性描述鑒別理想的鑒別試驗應(yīng)能很好區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物鑒別試驗應(yīng)對原料藥有專屬性，如紅外光譜（IR）僅以一個色譜保留時間作為鑒別不具有專屬性，但可用兩種不同分離原理的色譜方法或用一種色譜方法與其他試驗結(jié)合質(zhì)量標準通常包含的檢測項目原料藥鑒別如果原料藥是鹽，對每個離子應(yīng)有專屬的鑒別，還應(yīng)有一個對鹽本身專屬的試驗具有光學活性的原料藥也需進行專屬鑒別或進行手性含量測定質(zhì)量標準通常包含的檢測項目原料藥含量測定應(yīng)選專屬性強、能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性指征的方法在許多情況下可采用同樣方法（如HPLC）用于原料藥含量測定和雜質(zhì)的定量分析如果認為含量測定可采用非專屬的方法，則應(yīng)采用其它支持性的分析方法達到整體的專屬性雜質(zhì)包括有機、無機雜質(zhì)和殘留溶劑質(zhì)量標準通常包含的檢測項目原料藥專屬性檢測項目物理化學性質(zhì)：水溶液的pH、熔點、折光率等粒徑 固體制劑或混懸劑用的一些原料藥，其粒徑大小會顯著影響溶出速率、生物利用度和（或）穩(wěn)定性，在此情況下，應(yīng)采用適當方法測定粒徑大小并設(shè)定可接受標準多晶型 如不同晶型會影響制劑的效果、生物利用度或穩(wěn)定性，應(yīng)規(guī)定合適的固體晶型手性鑒別質(zhì)量標準通常包含的檢測項目制劑性狀應(yīng)對劑型進行定性描述（如:大小、形狀、顏色）可接受標準應(yīng)包括對最終可接受外觀的描述如果在貯存過程中顏色發(fā)生變化，可考慮進行定量分析質(zhì)量標準通常包含的檢測項目制劑鑒別制劑的鑒別試驗應(yīng)包含原料藥的鑒別，應(yīng)能區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物鑒別試驗應(yīng)對原料藥有專屬性，如紅外光譜（IR）僅以一個色譜保留時間作為鑒別不具有專屬性，但可用兩種不同分離原理的色譜方法或用一種色譜方法與其他試驗結(jié)合質(zhì)量標準通常包含的檢測項目制劑含量測定應(yīng)選專屬性強、能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性指征的方法在許多情況下可采用同樣方法（如HPLC）用于含量測定和雜質(zhì)的定量分析如果含量均勻度的方法也適用于含量測定，制劑的含量均勻度的結(jié)果可用于制劑的含量測定如果認為含量測定可采用非專屬的方法，則應(yīng)采用其它支持性的分析方法達到整體的專屬性雜質(zhì)包括有機、無機雜質(zhì)和殘留溶劑質(zhì)量標準通常包含的檢測項目制劑專屬性檢測項目口服固體制劑溶出度崩解硬度/脆碎度劑量單位均勻度水分微生物限度質(zhì)量標準通常包含的檢測項目制劑專屬性檢測項目口服液體制劑劑量單位均勻度pH微生物限度抗微生物防腐劑含量抗氧劑含量滲出物乙醇含量質(zhì)量標準通常包含的檢測項目制劑專屬性檢測項目口服液體制劑溶出度（適用于口服混懸劑和配制成混懸劑的干粉末制劑）粒徑分布再分散性流體學特性重新配制時間(適用于重新配制的干粉末制劑)水分質(zhì)量標準通常包含的檢測項目制劑專屬性檢測項目注射劑劑量單位均勻度pH無菌細菌內(nèi)毒素／熱原微粒水分抗微生物防腐劑含量抗氧劑含量滲出物質(zhì)量標準通常包含的檢測項目制劑專屬性檢測項目注射劑給藥系統(tǒng)的功能試驗滲透壓摩爾濃度粒度再分散性重新配制時間質(zhì)量標準通常包含的檢測項目中間控制質(zhì)量標準結(jié)合生產(chǎn)工藝、成品質(zhì)量標準、預(yù)定用途制定GMP的管理理念體現(xiàn)常見檢測項目原料藥化學反應(yīng)終點控制中間體含量測定中間體水分中間體雜質(zhì)質(zhì)量標準通常包含的檢測項目中間控制質(zhì)量標準常見檢測項目口服固體制劑顆粒水分顆粒松密度片重/裝量差異密封性試驗（如鋁塑包裝、雙鋁包裝）口服液體制劑最終配制后藥液含量裝量差異質(zhì)量標準通常包含的檢測項目中間控制質(zhì)量標準常見檢測項目注射劑最終配制藥液的pH最終配制藥液的含量測定最終配制藥液的微生物污染水平（對最終滅菌產(chǎn)品而言）裝量差異殘留氧含量質(zhì)量標準通常包含的檢測項目穩(wěn)定性考察質(zhì)量標準通常與原料藥和制劑的質(zhì)量標準相同制藥企業(yè)可選用比穩(wěn)定性考察更嚴的質(zhì)量標準用于產(chǎn)品放行質(zhì)量標準編寫的依據(jù)應(yīng)按藥監(jiān)部門注冊批準的質(zhì)量標準編寫原料藥制劑輔料與藥品直接接觸的包裝材料中間控制外包裝材料由制藥企業(yè)與生產(chǎn)商共同協(xié)商制定印刷包裝材料的文字、圖案、顏色應(yīng)符合法規(guī)要求質(zhì)量標準的編寫通常應(yīng)包含的內(nèi)容測試的項目每個測試項目參照的分析方法或檢驗操作規(guī)程（可寫文件編號）每個測試項目的可接受標準取樣計劃物料質(zhì)量標準的編寫原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料的質(zhì)量標準一般包括：對物料的描述指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部使用的物料代碼（如有）藥典專論的名稱經(jīng)批準的供應(yīng)商以及原始生產(chǎn)商（可能時）印刷包裝材料的樣張物料質(zhì)量標準依據(jù)及其編號取樣、檢驗方法或相關(guān)規(guī)程編號定性和定量的限度要求貯存條件和注意事項復(fù)驗前的最長貯存期成品質(zhì)量標準的編寫成品的質(zhì)量標準應(yīng)包括：產(chǎn)品的指定名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時）產(chǎn)品質(zhì)量標準依據(jù)及其編號對產(chǎn)品形式和包裝的詳細說明取樣、檢驗方法或相關(guān)規(guī)程編號定性和定量的限度要求貯存條件和注意事項有效期質(zhì)量標準的常見缺陷無企業(yè)審核批準的質(zhì)量標準原料藥、制劑或物料的質(zhì)量標準與注冊批準的質(zhì)量標準不一致無質(zhì)量標準依據(jù)無參照的分析方法或檢驗操作規(guī)程可接受標準設(shè)定不正確質(zhì)量標準中的檢測項目不全物料的質(zhì)量標準缺少鑒別、安全性項目、對制劑質(zhì)量有重大影響的項目質(zhì)量標準常見缺陷示例企業(yè)從XX生產(chǎn)商處采購的辛伐他汀原料藥未按國家藥監(jiān)部門批準的WS1-(X-064-2)-2003Z檢驗，而按國家藥品標準WS1-(X-064)-2003Z檢驗。企業(yè)對外購的氟他胺原料藥按照自產(chǎn)該品種的質(zhì)量標準進行檢驗，而實際這兩者注冊批準的質(zhì)量標準檢測項目不完全一致，導(dǎo)致檢測項目缺少殘留溶劑。質(zhì)量標準常見缺陷示例部分物料（如原料藥精制用丙酮、氯仿、甲醇、活性炭以及包裝用塑料袋）無質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程，未經(jīng)入庫和取樣、檢驗即發(fā)放至生產(chǎn)車間使用回收溶劑無質(zhì)量標準部分輔料如無水氯化鈣、無水醋酸鈉的質(zhì)量標準中無鑒別項十八醇的現(xiàn)行質(zhì)量標準僅有性狀項目質(zhì)量標準常見缺陷示例木香粉、白及粉的質(zhì)量標準中僅有性狀的標準，沒有鑒別等項目《純化水的質(zhì)量標準》和《工藝用水（純化水）檢驗記錄》中規(guī)定，細菌數(shù)≤100個/ml、霉菌和酵母菌≤100個/ml，不符合2005年版《中國藥典》細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤100個/ml的標準《包裝材料檢驗質(zhì)量標準》沒有文件編號三、分析方法或檢驗操作規(guī)程分析方法或檢驗操作規(guī)程主要參考資料ICHQ2A 分析方法驗證的文本 TestonValidationofAnalyticalProcedures 1994年10月27月，步驟4分析方法定義分析方法是指進行分析的方法，應(yīng)詳細描述進行每個分析測試所必需的步驟，它包括但不僅限于：樣品、對照品和試劑的配制、儀器的使用、校準曲線的制作、計算公式的應(yīng)用等國內(nèi)也稱之為檢驗操作規(guī)程藥典方法《中國藥典》2005年版“凡例”十四：本版藥典收載的原料藥及制劑，均應(yīng)按規(guī)定的方法進行檢驗如采用其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗，根據(jù)試驗結(jié)果掌握使用，但在仲裁時仍以本版藥典規(guī)定的方法為準制訂檢驗操作規(guī)程的依據(jù)首選藥監(jiān)部門批準的檢驗方法藥典的附錄、專論參考其他政府部門批準的檢驗方法客戶指定的檢驗方法供應(yīng)商提供的檢驗方法檢驗操作規(guī)程常見缺陷無檢驗操作規(guī)程檢驗操作規(guī)程內(nèi)容不完整缺少樣品處理程序、對照品溶液配制方法、實驗條件、計算公式等檢驗操作規(guī)程規(guī)定的具體操作與分析方法驗證時的具體操作不一致采用非藥典方法不做比較試驗檢驗操作規(guī)程常見缺陷示例《純化水微生物限度檢查的標準操作規(guī)程》未根據(jù)2005版藥典的規(guī)定及時進行修訂《藥品微生物限度檢查的標準操作規(guī)程》僅將藥典中“微生物限度檢查法”的附錄內(nèi)容抄錄，未對每種樣品（原輔料、原料藥或制劑成品）的具體檢查方法作出書面規(guī)定檢驗操作規(guī)程常見缺陷示例《純化水微生物限度檢查的標準操作規(guī)程》中規(guī)定的純化水樣品供試液制備與純化水微生物限度檢查方法驗證報告中的制備方法不一致純化水、注射用水微生物限度檢驗操作規(guī)程和實際檢測中細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)的計算公式有誤，實際值應(yīng)為其計算結(jié)果的兩倍檢驗操作規(guī)程常見缺陷示例苯巴比妥、維生素B6原料藥的含量測定方法與中國藥典的標準不符，也未進行檢測方法等效性驗證XXX顆粒浸膏中間體水分檢測項規(guī)定用減壓干燥法，相關(guān)人員表示使用恒溫真空干燥箱于60℃進行干燥，但在相應(yīng)的質(zhì)量標準、檢驗標準操作規(guī)程及檢驗原始記錄均未體現(xiàn)干燥溫度檢驗操作規(guī)程常見缺陷示例鹽酸度洛西汀原料藥成品的熔點測定和氯化物鑒別試驗不符合《中國藥典》附錄的相關(guān)要求，如：未用熔點測定用對照品校準熔點測定儀，氯化物鑒別試驗不完整四、檢驗報告檢驗報告檢驗報告是檢測結(jié)果的匯總通常包含的內(nèi)容樣品名稱、劑型和規(guī)格、生產(chǎn)批號樣品的來源依據(jù)的質(zhì)量標準檢測項目各檢測項目的可接受標準各檢測項目的檢測結(jié)果批準放行或不合格的明確結(jié)論（或其它決定）負責放行人員的簽名和日期檢驗報告常見缺陷未按真實檢驗結(jié)果出具檢驗報告檢驗報告內(nèi)容不全檢驗報告結(jié)論不正確中間產(chǎn)品檢驗無檢驗報告檢驗報告缺陷示例XXX批西咪替丁原料藥紅外委托XXX檢驗，檢驗日期為2007年11月25日，企業(yè)該批原料藥檢驗報告的報告日期為2007年11月13日，報告中有紅外鑒別符合規(guī)定的內(nèi)容0706101批丙酸氯倍他索原料藥，沒有進行紅外鑒別檢驗，但該批原料藥檢驗報告中有紅外鑒別符合規(guī)定的內(nèi)容檢驗報告缺陷示例XXX批琥乙紅霉素原料藥檢驗報告中沒有含量測定的內(nèi)容成品檢驗報告單中未包括性狀和鑒別項目企業(yè)出示的XXX批枸櫞酸檢驗記錄和報告中含量測試結(jié)果為103.54%，不符合中國藥典標準規(guī)定，但報告單的結(jié)論為符合規(guī)定，并投料生產(chǎn)檢驗報告缺陷示例XXX批XXX注射液稀配液的含量測定結(jié)果為106.0%，中間體含量控制的范圍為101-105%，但中間體檢驗報告的結(jié)論為合格，無人復(fù)核五、檢驗原始記錄檢驗原始記錄是實際檢驗過程的完整體現(xiàn)記錄內(nèi)容應(yīng)具有可追溯性應(yīng)按文件管理檢驗原始記錄的內(nèi)容至少包括物料或產(chǎn)品的名稱，必要時還應(yīng)注明劑型、規(guī)格供貨批號或生產(chǎn)批號，必要時還應(yīng)注明生產(chǎn)商和（或）供應(yīng)商的名稱依據(jù)的質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程檢驗所用的儀器或設(shè)備的型號和編號檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號檢驗原始記錄的內(nèi)容至少包括檢驗過程，包括對照品溶液的配制、環(huán)境溫濕度、各項具體的檢驗操作檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號檢驗日期檢驗人員的簽名和日期檢驗、計算復(fù)核人員的簽名和日期檢驗原始記錄常見缺陷記錄不真實、不規(guī)范記錄內(nèi)容不全，缺乏可追溯性缺少儀器設(shè)備缺少標準品、對照品信息和配制過程缺少圖譜、計算公式記錄的內(nèi)容不正確實驗操作不規(guī)范填寫數(shù)據(jù)修改不規(guī)范未按文件進行管理檢驗原始記錄常見缺陷示例XXX批炒酸棗仁和XXX批柏子仁檢驗記錄的檢驗日期、檢驗人、復(fù)核人的簽名日期、報告日期均為2007年12月1日，但考勤記錄表明2007年12月1日檢驗人和復(fù)核人均未上班現(xiàn)場檢查時發(fā)現(xiàn)XXX批陳香露白露片成品片重差異、崩解時限、含量項和XXX批陳香露白露片半成品含量項的檢驗記錄先記錄白紙上，再謄在檢驗記錄中檢驗原始記錄常見缺陷示例XXX批羥苯乙酯檢驗記錄中紅外鑒別項的檢驗記錄顯示該批物料的紅外光吸收圖譜與對照圖譜一致，但記錄所附的紅外光吸收圖譜與對照圖譜明顯不一致，后操作人員承認兩張圖譜對比不能得出一致的結(jié)論檢驗原始記錄常見缺陷示例檢驗原始記錄缺少儀器編號滴定液配制標化記錄上顯示有滴定管的校正值，但無相應(yīng)的滴定管編號，且無相關(guān)的計算公式071001批XXX片50mg的成品批檢驗原始記錄中無每片樣品崩解時限的具體檢測結(jié)果薄層色譜鑒別檢驗未記錄色譜圖像氣相色譜、液相色譜項檢驗記錄中系統(tǒng)適用性的圖譜未打印檢驗原始記錄常見缺陷示例冰片XXX批含量測試中，未進行系統(tǒng)適應(yīng)性測試，在理論塔板數(shù)未達到1900時，就進行樣品含量檢測，含量檢測圖譜中，樣品特征峰與其它峰未分離，分離度為0.593~0.700，就進行積分計算部分復(fù)方醋酸地塞米松乳膏半成品的液相色譜檢測法含量檢測原始記錄中無理論塔板、分離度的計算數(shù)據(jù)HPLC圖譜示例檢驗原始記錄常見缺陷示例未記錄檢驗中使用的對照品、對照藥材的批號（編號）微生物限度檢查記錄中無培養(yǎng)基批號（編號）及陽性菌的編號微生物限度檢驗中無供試液的制備過程純化水理化檢驗原始記錄無具體實驗現(xiàn)象描述XXX批克林霉素磷酸酯含量測定無對照品和供試品的稱量記錄檢驗原始記錄常見缺陷示例檢驗記錄中計算公式編寫不規(guī)范，如：普伐他汀鈉原料含量計算公式中未體現(xiàn)扣除水份和溶劑量的內(nèi)容質(zhì)量部的原始記錄中數(shù)據(jù)的修改未按文件《檢驗管理規(guī)程》要求執(zhí)行檢驗記錄沒有文件編號檢驗記錄沒有審核批準的記錄，復(fù)制沒有復(fù)核確認記錄，沒有發(fā)放記錄六、穩(wěn)定性考察計劃和報告穩(wěn)定性考察的目的監(jiān)控已上市藥品的穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求穩(wěn)定性考察應(yīng)注意的事項考察批次數(shù)和檢驗頻率應(yīng)能獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析通常情況下，至少每年應(yīng)考察一個批次，除非當年沒有生產(chǎn)穩(wěn)定性考察應(yīng)注意的事項如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品批次應(yīng)列入穩(wěn)定性考察任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次，應(yīng)考慮列入考察計劃，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察需注意的事項關(guān)鍵人員，尤其是藥品放行責任人，應(yīng)了解穩(wěn)定性考察的結(jié)果生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保存穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查穩(wěn)定性考察需注意的事項對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢需進行調(diào)查任何已確認的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢，都應(yīng)向當?shù)厮幈O(jiān)部