附子的歷史沿革及現(xiàn)代臨床應用研究

附子的歷史沿革及現(xiàn)代臨床應用研究

附子是毛科植物的兔子。本品辛、甘、大熱,有毒。具有回陽救逆,補火助陽,逐風寒濕邪。用于亡陽虛脫,肢冷脈微,陽痿,宮冷,心腹冷痛,虛寒吐瀉,陰寒水腫,陽虛外感,寒濕痹痛等證。其入藥首載于《神農本草經》,被譽為“回陽救逆第一要藥”,能上助心陽、中溫脾陽、下補腎陽。在現(xiàn)代臨床中,附子常用于救治急性心肌梗死所致的休克、低血壓、冠心病及風心病等,均有很好療效。附子的主要有效成分為附子總生物堿,包括烏頭堿(Aconitine)、次烏頭堿(Hypaconitine)、塔拉烏頭胺(Talalisamine)、新烏頭堿(Mesaconitine)等多種生物堿,是強心、升壓、抗心律失常、抗休克、抗心肌缺血、擴張外周血管的主要有效成分。1附子制的歷史進步1.1《備急方》中“升級”的“不同”附子始載于《神農本草經》,漢代《金匱玉函經》就有凈制方法的記載,其制法為“去黑皮,刀刲取里白者”。晉代《肘后備急方》中有“去皮臍”的記載,宋代《證類本草》中記述為“用刀刮上孕子并去底尖”。明清時期,附子的凈制法發(fā)生了明顯變化,增加了水處理,如明代《本草通玄》中記載有“沸湯泡少頃,去皮臍,切作四椏”,清代《本草述鉤元》中記述有“揀去壞者以竹刀每切四片,井水淘凈”,《外科證治全生集》中也有類似“用水浸一二宿,日易水,浸去咸”的記載。1.2《備急層》的“破片”附子切制歷代主要有切片或切小塊等。切制的記載最早也是始于漢代,《金匱玉函經》中記載的制法為“破八片”,唐代《備急千金要方》記載有“破作八片”。之后,附子的切制多規(guī)定切薄片,如宋代《證類本草》中的“薄切”,金代《儒門事親》中的“熱切作片子厚薄如錢”,清代《醫(yī)宗金鑒》中的“切薄片”。附子凈制除切片外,還有切小塊或顆粒的記載,如宋代《金生指迷方》中記載有“剉作小塊”,明代《普濟方》中記載有“剉如麥豆?！薄ⅰ扒腥缇G豆大”等。1.3附子制劑的制備附子炮炙的文獻記載始于漢代,其時附子的炮炙多采用炮、煨、炒、燒等方法,其目的主要是為減毒。如東漢末年醫(yī)圣張仲景的《金匱玉函經》中記載的“皆破解,不咀,或炮或生,皆去黑皮,切刲取里白者,故曰中白”,晉代《肘后備急方》中記載有“炭火內燒令黑勿令藥過,取出用盒子蓋之,候冷細研”,南北朝的《雷公炮炙論》中記載有“夫修事十兩,于文武火中炮,令皴坼者去之,用刀刮上孕子,并去底尖,微細劈破,于屋下午地上掘一坑,可深一尺,安于中一宿,至明取出,焙干用。夫欲炮者,灰火勿用雜木火,只用柳木最妙”,宋代《圣濟總錄》中記載有“燒灰存性,用冷灰焙去火毒”,清代《溫病條辨》中有“炒黑”的記載等。至唐以后,附子炮制方法更加豐富起來,主要記載有“黑赤豆制”、“蜜炙”、“煨制”、“姜制”、“醋制”、“鹽制”、“藥汁制”、“甘草湯制”、“童便制”等等。如宋代《三因極—病證方論》中“去皮臍,黑豆半斤,入瓷瓶內慢火煮,以附子爛為度”,唐代《備急千金要方》“破作八片,蜜涂炙令黃”,唐代《仙授理傷續(xù)斷秘方》中“紙裹煨”,宋代《博濟方》中“去皮臍,生切作四塊,用生姜半觔,以水一碗同煮附子,汁盡為度,取附子焙干為末”,清代《本草問答》中“四川彰明縣采制附子,必用鹽腌,其腌附子之鹽,食之毒人至死,并無藥可解,可知附子之毒甚矣”。在今看來,其時用鹽腌減毒之外,應該還為了附子的保鮮,防止腐爛。另在明代《景岳全書》中記載有甘草湯制附子,其對附子炮制程度的重要描述“……入鍋內文火炒至將干,庶得生、熟勻等,口嚼尚有辣味是其度也;若炒太干,則太熟而全無辣味,并其熱性全無矣”至今仍是附子炮制加工過程中重要經驗判斷指標。在歷代附子的炮制加工過程中,宋代以后出現(xiàn)的“水浸制”、“煮制”、“蒸制”仍廣為附子加工所應用,如宋代《太平圣惠方》中“每日早以新汲水浸,日一度換水,浸七日,去黑皮,薄切,曝干為末”,明代《普濟方》中的“煮”,清代《握靈本草》中“去皮蒸過”等。1.4“生用”與“則溫補”附子的炮制作用歷代記述較少,減毒、生熟異用是其主要炮制特點。漢代醫(yī)圣張仲景最擅長用附子,他對附子生熟異性有以下精辟論述:“藥之生熟,補瀉在焉,劑之補瀉,利害存焉,則溫補”。宋代《傷寒總病論》中記載“丸散炮,惟湯生用”,《證類本草》中記載有“醋浸,削如小指,內耳中,去聾”;元代《湯液本草》中“須炮以制毒也”;明代《本草發(fā)揮》中記載有“如治風治寒有必須用附子、烏頭者,當以童便浸之以殺其毒,且可以助行下之力,入鹽尤捷也”。清代《醫(yī)宗說約》中記載有“厥冷回陽生用,引諸藥行經面裹火煨”,《本草述鉤元》中記載的“生用發(fā)散,熟用則峻補”等炮制作用論述。近代醫(yī)家陳中權說:“熟附主用關于溫補方面,生附主用關于急救方面,顛倒誤用無益有害”。2附子生產現(xiàn)代研究2.1微波加熱導致附子質量流失的方法在繼承傳統(tǒng)炮制方法的基礎上,以安全有效為前提,運用現(xiàn)代科學技術,炮制工作者正逐步完善附子的炮制加工技術。現(xiàn)附子的主要產地有四川江油、布托,陜西漢中等地,江油附子更有“世界的附子在中國,中國的附子在江油”的美譽。目前附子的炮制多為產地加工,以四川江油為主,其加工過程主要有浸泡—煮制—浸漂—蒸煮等環(huán)節(jié),所得產品有黑順片、白附片等,主要目的是減毒增效。由于附子的炮制機理并不完全明確,飲片質量標準體系尚不完備,加之產地存在的農戶作坊式炮制加工及某些不法分子的不依法炮制,致使附子飲片質量參差不齊,嚴重影響了附子的臨床療效和用藥安全。通過對附子產區(qū)民間傳統(tǒng)炮制方法的調查,并從炮制產物總生物堿的含量測定和炮制過程中每一步驟母液總生物堿含量的回收測定可以看出:附子生物堿的流失主要在泡、浸、漂的過程中,三步總計損失總生物堿80%以上,而蒸法則可比較有效地保持成分和降低毒性。另一個流失去向是去皮。將去皮后的附子及其削下的外皮分別作薄層層析、總生物堿含量以及急性毒性試驗,表明二者接近,因此,若附子炮制時去皮僅為了外觀,顯然無必要。盧文清等介紹糖灰火炮附子的煨制方法:首先將附子凈選、清水浸漂,鹽附子漂至以微咸為度,撈取晾干表皮。然后進行煨制,有兩種方法,一是柳木灰火煨制法,一是谷殼灰火煨制法。煨附子經漂、煨、姜汁制后,毒性小,副作用少,其性溫和,有回陽救逆、益氣固脫,補精髓,溫腎陽,補腦化虛痰的作用。王莉、張振東等采用加壓加熱的方法,先將附子洗凈,浸入食用膽巴水中數(shù)日,經漂洗切片后,在110℃、0.7kg·cm-2條件下蒸30min,干燥即得。此法既可破壞毒性成分生物堿,保留強心成分,又可簡化工藝,節(jié)省時間。楊明等用微波炮制附子,先凈附子去皮后,入50%老水中浸泡10～15h,再換清水浸漂20～24h。如此反復2～4次的水處理制成淡附子。再經蒸制10～20min,晾干或烘干后,選用2450MHz或915MHz的微波機進行輻射干燥,制得含水量為10%以下的附子。該法生產效率高,易控制火候,成本低,制得附子毒性低,藥效好。吳榮祖運用現(xiàn)代工藝控溫、控濕、常壓水提、醇沉、濃縮、噴霧干燥制粒制作附子顆粒,發(fā)現(xiàn)該顆粒不僅能保持傳統(tǒng)加工品(附片)的原有藥效,而且還表現(xiàn)出增效的多項試驗指標,明顯提高了附子的有效性和藥用價值,為臨床提供了一種高效、安全、穩(wěn)定、可控的中藥附子新型顆粒制劑。2.2生藥中原則應用研究鄒文銓等報道,生附子與炮制品分別測定其水浸出物、石油醚溶出物和乙醚溶出物的總量及其主要成分:油脂中性部分含棉子油、蓖麻油和少量花生酸、肉豆蔻酸;酸性部分含油酸、亞油酸、附子脂酸及附子磷脂酸鈣。乙醚提得部分,對其生物堿含量測定結果表明:生品的雙酯型烏頭堿含量高,炮制后雙酯型生物堿含量減少,而單酯型烏頭堿類含量則增加。用高效液相色譜法測定生附子、炮制附片中的烏頭堿、中烏頭堿和次烏頭堿含量,以及3種生物堿的水解速度,發(fā)現(xiàn)炮制附片中主要含次烏頭堿,而《中國藥典》只限定烏頭堿含量,顯得不夠完善,故在此基礎上探討了《中國藥典》中增加次烏頭堿含量限定內容的可能性。王慕鄒等對各種炮制附子中所含生物堿進行了分析,用滴定法測定總生物堿含量,用高效液相色譜法分別測定了生藥中幾種主要的劇毒雙酯類生物堿:烏頭堿、中烏頭堿及次烏頭堿含量。為進一步了解炮制過程中幾個主要加工步驟,蒸、煮、浸泡等對附子中生物堿含量的影響,曾取生藥按一定方法進行加工,然后測定其含量,以考察不同加工方法對生藥中生物堿的影響。分析結果證明,炮制附子中生物堿含量顯著下降,下降的幅度決定于加工方法。蒸及煮處理生物堿下降量比浸泡大。由于生藥原料來源不同,生物堿含量也不同,用不同原料加工所得炮制品,生物堿含量也有很大差異。所以炮制附子中生物堿組成不穩(wěn)定,必須通過測定以了解附子中生物堿含量,而且單純用總堿含量還不能反映生藥的毒性,最好用分別測定的方法對其中幾種劇毒的雙酯類生物堿進行測定,根據雙酯類生物堿的含量來決定生藥的毒性。祁明馥等用薄層掃描法和高效液相法對附子及其炮制品的毒性成分進行研究,發(fā)現(xiàn)未經炮制的藥材、雙酯型生物堿含量普遍高,酯堿(Lipo-alkaloid)含量低,而炮制品雙酯型生物堿含量低,酯堿、苯甲酰單酯型生物堿含量增高。這說明在炮制過程中除了將劇毒性雙酯型生物堿C14位上的乙酰基水解,失去一分子醋酸,得到相應的苯甲酰單酯型生物堿外,另一可能是由于脂肪?；〈薈8-OH上的乙酰基,生成酯堿。從而減少毒性的緣故?，F(xiàn)代藥理研究表明,生附子主要化學成分是多種生物堿,其中以烏頭堿、次烏頭堿、中烏頭堿為主,其有強烈毒性,但對熱不穩(wěn)定,受熱易分解,加熱水解可變?yōu)闉躅^原堿,毒性只有原來的1/2000,故加熱、加水可解其毒。另外烏頭類生物堿C8位上的乙酰基在比較緩和的條件下被脂肪?；脫Q,生成毒性較小的脂型生物堿類。2.3反應型生物的藥毒作用采用離體蛙心法、垂體后葉致心肌缺血法、耐缺氧法、熱板法、耳片法、腺體稱重法及改寇氏法等觀察比較附子不同炮制品的藥效和毒性。結果毒性大小的順序為:生附子>白附片>香港炮附子>微波炮附子。在等同劑量下各炮附子均有強心抗毒作用。微波炮附子和香港炮附子均具有促進幼鼠腺體發(fā)育生長作用,微波炮附子還有抗心肌缺血作用,能促進免疫器官的增長,且毒性明顯降低。通過動物實驗,比較附子與去毒附子的鎮(zhèn)痛和常壓耐缺氧作用,觀察附子毒性生物堿對附子藥理作用的影響。結果表明,附子所含雙酯型二萜生物堿,既是毒性成分,也是有效成分,提示附子的炮制不但要考慮減毒,更應重視存效。翁維良等也通過動物實驗指出,附子可提高小鼠對缺氧的耐受力,烏頭堿有鎮(zhèn)痛作用,對垂體腎上腺皮質系統(tǒng)有興奮作用,炮附子有明顯的超氧化歧化酶作用。3對現(xiàn)有技術的整理與應用自古以來附子在中醫(yī)臨床上極為常用,歷來受古今醫(yī)家所器重。由于附子毒性大,古今都很重視附子的加工炮制。附子在戰(zhàn)國時期已作為藥用,但均為生用。從漢代開始應用炮法加工附子,唐宋時期已經發(fā)展為單純火制和輔料(黑豆水浸)制兩種方法,以后歷代炮制附子的方法不斷發(fā)展改進,主要有火制法的炮、燒、炒、炙、煨、蒸、煮等,輔料制法則有醋制、蜜制、姜汁制、童便制、甘草等輔料共制等?，F(xiàn)代多以黑附片、白附片、淡附片和炮附片等飲片規(guī)格入藥。古今炮制目的均為去毒,便于內服。附子去毒的關鍵在于加熱方法,而不在于輔料的使用,故現(xiàn)今僅有沿用甘草、黑豆等輔料共制。不過仍有必要對大量相關的古籍文獻進行系統(tǒng)的整理和考證,并用廣泛的臨床調查,在此基礎上搞清每種炮制品尤其是目前已較少使用或瀕于失傳的,其炮制方法有何特點,制品的功效有何不同,各種輔料對炮制有何影響,以便更好地繼承優(yōu)良的炮制技術和用藥傳統(tǒng)。附子毒性成分是醚溶性成分,主要是劇毒的雙酯型二萜類生物堿,如烏頭堿等。現(xiàn)行《中國藥典》2005年版收載有黑順片、白附片和淡附片,均采用薄層色譜法檢查其烏頭堿的限量。鑒于附子中生物堿類成分既是有毒成分,又是有效成分,因此有必要結合藥效學、毒理學及臨床藥學對其主要生物堿類成分進行合理的限量規(guī)定,建立科學可行的炮制品質量標準評價體系,在確保附子臨床用藥安全的前提下發(fā)揮最佳藥效。在此基礎上開展附子炮制工藝、工藝技術參數(shù)的篩選優(yōu)化及飲片片型改革等研究。附子的顯著療效與毒性并存,為減毒而傳承下來的傳統(tǒng)炮制工藝使