額顳葉變性的研究進(jìn)展

額顳葉變性的研究進(jìn)展

frantoldefender，包括以有限的額葉角色間歇常性疾?。╰sd）為特征的非阿爾茨海默?。╝lzhomgeneration）的進(jìn)展性面癱。主要臨床特征是較早出現(xiàn)的人格、行為、語言功能異常,記憶損害較輕,可伴帕金森綜合征或運動神經(jīng)元病。最早的FTLD病例由Pick(1892)報道,Alzheimer(1911)首先對其病理特征進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)這些病例主要病理特征是局限性額顳葉萎縮、氣球樣腫脹細(xì)胞(Pick細(xì)胞),胞質(zhì)內(nèi)存在嗜銀性Pick小體(Pickbody),無神經(jīng)元纖維纏結(jié)和老年斑,當(dāng)時將這種病理上不同于阿爾茨海默病的癡呆稱為Pick病(Pickdisease)。Pick病這一術(shù)語強調(diào)Pick小體和Pick細(xì)胞這一病理特征,但后來發(fā)現(xiàn)臨床上有許多額顳葉萎縮患者病理檢查未發(fā)現(xiàn)典型Pick小體,但其臨床表現(xiàn)與Pick病相似。Constantinidis等(1974)報道臨床符合Pick病病理有3種類型:典型Pick病型、類似皮質(zhì)基底節(jié)變性型、非特異型。20世紀(jì)80～90年代瑞典和英國兩個研究小組(Lund-Manchester)將這些病例稱作非阿爾茨海默病額葉癡呆(frontaldementiaofnon-Alzheimertype)、額葉型癡呆(dementiaofthefrontaltype)。與此同時Mesulam和Snowden等報道了以局限性額顳葉萎縮、進(jìn)行性語言功能障礙為突出表現(xiàn)的癡呆病例。Lund-Manchester研究小組于1994年發(fā)表一致性研究臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(concensuscriteriaforfrontotemporaldementiaresearch),統(tǒng)一稱作額顳癡呆(frontotemporaldementia,FTD),1998年又對這一標(biāo)準(zhǔn)作了修訂,對額顳癡呆、原發(fā)性進(jìn)行性失語(primaryprogressiveaphasia,PPA)、語義性癡呆(semanticdementia,SD)3種臨床類型作了描述,重新命名為額顳葉變性(frontotemporallobardegeneration,FTLD)?，F(xiàn)將該病近年的研究進(jìn)展作一綜述。1發(fā)性變慢性病需關(guān)注的問題發(fā)病年齡35～75歲,總體發(fā)病年齡早于AD。無顯著性別差異。根據(jù)尸檢估計占癡呆8%～10%,患病人數(shù)在早發(fā)性變性病癡呆中僅次于AD。有關(guān)發(fā)病率及患病率的資料很少。英國一項調(diào)查報道45～64歲年齡組患病率為15/10萬。荷蘭一項調(diào)查報道患病率50～59歲年齡組為3.6/10萬,60～69歲年齡組為9.4/10萬,70～79歲年齡組為3.8/10萬。25%～40%有陽性家族史,其中10%～30%與Tau基因突變有關(guān)。2tau蛋白已發(fā)生在免疫組化的表現(xiàn)之前大體病理表現(xiàn)為以額葉或顳葉以前部為主的局限性腦萎縮,皮質(zhì)下白質(zhì)亦萎縮?？衫奂拔矤詈?、殼核、丘腦、黑質(zhì)等皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。組織病理呈異質(zhì)性,除神經(jīng)元脫失、微空泡變性、膠質(zhì)增生等非特異性改變外,通過銀染色和免疫組化染色技術(shù)可發(fā)現(xiàn)不同特征的包涵體。以往病理分型包括Pick病型、非特異型和運動神經(jīng)元病型三類,近年根據(jù)免疫組化特征將FTD分為tau陽性和陰性兩大類,每類又分多種亞型(表1)。Tau陽性FTLD占15%～30%,其變性的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過Tau蛋白免疫組化染色可顯示多種形態(tài)特征病理改變,如Pick小體、球形纏結(jié)(globosetangle)、星形膠質(zhì)細(xì)胞斑(astrocyticplaques)、蔥樣星形膠質(zhì)細(xì)胞(tuftedastrocytes)、線圈樣小體(coiledbody)、神經(jīng)網(wǎng)線(neuropilthread),根據(jù)具體病理特點又分為Pick病、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)、進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)、與Tau基因突變有關(guān)的家族性FTD(FTDP-17)。大部分FTLD病例為Tau陰性,其中最常見的一種病理類型既無Tau蛋白沉積,亦無其他特異性包涵體或其他特異性標(biāo)志,被稱作缺乏特異性病理特征的FTD(dementialackingdistinctivehistopathology,DLDH)。另一種Tau陰性病理類型中有一種具有類似運動神經(jīng)元病的Tau陰性、泛素(Ubiquitin)陽性包涵體,被稱作運動神經(jīng)元病包涵體的FTD(FTDwithmotorneurondiseasetypeinclusions,FTD-MND),臨床可伴運動神經(jīng)元病表現(xiàn),也可能只有運動神經(jīng)元病理改變但無相應(yīng)癥狀。最近有文獻(xiàn)報道以神經(jīng)絲(neurofilament)陽性包涵體為特征FTLD,此種包涵體主要分布于額顳葉皮質(zhì)及海馬神經(jīng)元胞質(zhì),可被神經(jīng)絲標(biāo)記,但不被Tau、泛素、α-突觸蛋白(synuclein)抗體標(biāo)記。少數(shù)臨床表現(xiàn)為PPA的病例發(fā)現(xiàn)類似AD的老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié),主要位于外側(cè)裂周圍額顳葉皮質(zhì)。各種臨床表型與病理亞型之間無嚴(yán)格相關(guān)性。3tau蛋白基因FTLD病理呈異質(zhì)性,實際是一疾病綜合征,不同亞型的病因及發(fā)病機制可能不同。雖然病因及發(fā)病機制尚未闡明,近年在致病基因研究方面取得了較大進(jìn)展。Tau陽性常染色體顯性遺傳的家族性FTLD與Tau蛋白基因突變有關(guān),其臨床表現(xiàn)除額顳癡呆癥狀外,常伴帕金森病綜合征,被稱作FTDP-17(frontotemporaldementiaandparkinsonismlinkedtochromosome17)。Tau基因位于17q21,有16個外顯子,Tau基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物有不同剪切方式,10號外顯子不同剪切方式控制著微管結(jié)合域的多少。有3個微管結(jié)合域者稱3RTau,有4個結(jié)合域者稱4RTau,正常3RTau與4RTau比例大致1：1。FTDP-17的Tau基因突變位于1、9、10、11、12、13號外顯子,迄今至少發(fā)現(xiàn)25種以上的突變。多數(shù)編碼區(qū)突變可導(dǎo)致Tau蛋白與微管的結(jié)合力降低。位于10號外顯子及其附近的非編碼區(qū)突變可影響10號外顯子剪切,使3RTau與4RTau比例失調(diào)。Tau蛋白與微管的結(jié)合力變異、3RTau與4RTau比例失調(diào)均與Tau蛋白沉積有關(guān)。Tau蛋白基因突變表型差異很大,即使在同一家系,其臨床或病理特點也不盡相同,提示其他遺傳因素或環(huán)境因素對表型有修飾作用,例如ApoE4基因型在語義癡呆的頻率高于其他臨床亞型。目前制備的多種轉(zhuǎn)Tau蛋白基因動物模型中,部分可模擬部分行為及病理改變,但無一種模型具備典型FTLD臨床與病理特征。一些家族性FTLD雖然也與17q21-22連鎖,但未發(fā)現(xiàn)Tau蛋白基因突變。這些病例病理上無Tau蛋白沉積,但在神經(jīng)細(xì)胞核或胞質(zhì)有類似運動神經(jīng)元病的泛素陽性包涵體,被稱作與17號染色體連鎖的泛素陽性的FTD(FTDU-17)。最近2個研究小組同時報道FTDU-17與progranulin(PGRN)基因突變有關(guān)。PGRN基因位于17q21.31,表達(dá)產(chǎn)物progranulin是一種68500的生長因子,與細(xì)胞分化存活、損傷修復(fù)、腫瘤形成等多種生理及病理活動有關(guān)。與PGRN基因突變有關(guān)的FTLD病理上一個主要特征是細(xì)胞核內(nèi)存在泛素陽性包涵體,非PGRN基因突變的FTDU-17只有胞質(zhì)泛素陽性包涵體或神經(jīng)突起泛素沉積,但無核內(nèi)包涵體。PGRN基因突變的致病機制尚未明了,在泛素陽性包涵體未檢測到progranulin沉積。研究發(fā)現(xiàn)PGRN一個等位基因無義突變導(dǎo)致其功能喪失,progranulin表達(dá)減少,可能影響神經(jīng)細(xì)胞存活能力。PGRN基因突變是FTLD病因研究的一個重大發(fā)現(xiàn)。除Tau蛋白和PGRN基因,還有一些基因或基因位點被報道與一些家族性FTLD連鎖,但均少見。罕見的伴包涵體肌炎和Paget骨病的遺傳性FTD與9p13.2-p12連鎖,其致病基因被確定為VCP(valosin-containingprotein)基因。曾有作者報道丹麥一個FTLD家系與位于3號染色體的CHMP2B(chromatin-modifyingprotein2B)基因有關(guān),但后來沒有在其他家系得到證實。此外,泛素陽性家族性額顳癡呆-肌萎縮側(cè)索硬化還被報道與9q21-22、9p13.2-21.3連鎖,但具體致病基因不明。4運動神經(jīng)元疾病癥狀FTLD突出的表現(xiàn)是精神行為異常和語言功能障礙,智能損害在疾病早期相對較輕,可伴程度不等的錐體外系癥狀和運動神經(jīng)元疾病癥狀。目前認(rèn)為至少有3種臨床類型:額顳癡呆、原發(fā)性進(jìn)行性失語、語義性癡呆。近年來發(fā)現(xiàn)FTD與CBD、PSP及MND之間在病理、遺傳、臨床諸多方面均有密切聯(lián)系,有時相互重疊,部分FTLD可有以上3種疾病的臨床表現(xiàn)。4.1人格和行為改變又稱額顳變性額葉變異型(frontalvariantofFTLD,fvFTLD),占FTLD40%。臨床主要特征是人格和行為異常。人格、行為和情感改變早期即可發(fā)生,其特征是不能根據(jù)社會情景調(diào)整自己的行為,突出的表現(xiàn)是脫抑制,行為舉止沖動、魯莽、荒誕,有些患者表現(xiàn)為淡漠、意志缺乏、活動減少,無自知力。言語進(jìn)行性減少,內(nèi)容刻板、重復(fù),后期出現(xiàn)緘默?？砂榭贪逍袨?。人格和行為改變常在智能全面衰退出現(xiàn)之前,這有助于與其他癡呆的鑒別。多數(shù)早期患者的記憶及視空間能力損害較輕,但早期患者有明顯記憶障礙并非罕見。早期可出現(xiàn)額葉原始反射,晚期出現(xiàn)錐體系及錐體外系損害。可合并運動神經(jīng)元病癥狀。4.2早期語言功能損害又稱進(jìn)行性非流利失語(progressivenonfluentaphasia,PNFA),占FTLD20%。起病緩慢、以進(jìn)行性加重的非流利失語為主要臨床特征,最早多表現(xiàn)為找詞困難、命名障礙,逐漸出現(xiàn)詞語、語法錯誤,可伴失讀、失寫。相對孤立的語言功能損害至少持續(xù)2年或以上,有時可達(dá)10余年。隨病情進(jìn)展,可出現(xiàn)其他認(rèn)知功能損害,但最突出、進(jìn)展最迅速始終是語言障礙。早期其他認(rèn)知功能,記憶、判斷、視空間能力相對完整,人格、行為活動正常,日常生活能力影響不大,除語言功能以外的工作技能基本保留。晚期通常沉默不語,不能與人交流,可有與額顳癡呆類似的行為異常,體檢可見原始反射、肌強直、少動。有報道可伴運動神經(jīng)元病。4.3命名障礙具有復(fù)雜性和隱蔽性又稱額顳變性顳葉變異型(temporalvariantofFTLD,tvFTLD),占FTLD40%。臨床主要表現(xiàn)為對詞語、物體、人物等語義知識的進(jìn)行性喪失,有嚴(yán)重的命名障礙。對口頭或書面詞語的意義不能理解,無法進(jìn)行概念方面的綜合和分析。能夠感知視覺、聽覺信息,但不能識別其含義,即存在失認(rèn)。語言表達(dá)流利,基本無語法、語音錯誤,但缺乏實詞,內(nèi)容空洞。能朗讀、書寫簡單詞語,但對詞義并不一定了解。近期情景記憶保留,但不能回憶遠(yuǎn)期發(fā)生的事件,此特點與AD正好相反。隨疾病進(jìn)展可出現(xiàn)行為變化,如生活習(xí)慣改變,常表現(xiàn)強迫、刻板行為,自我中心,對自己特殊的追求愛好全身心投入,有些患者病后獲得繪畫、音樂方面特殊才能。有報道指出語義癡呆較原發(fā)性進(jìn)行性失語行為癥狀更明顯。5輔助診斷技術(shù)5.1語義性化醉所CT和MRI顯示額顳癡呆有局限性額葉和(或)前顳葉萎縮,雙側(cè)多不對稱;原發(fā)性進(jìn)行性失語可見左側(cè)外側(cè)裂周圍局限性額顳葉萎縮;語義性癡呆可見雙側(cè)不對稱顳葉前部及內(nèi)側(cè)萎縮。PET或SPECT顯示局部代謝降低,較MRI更敏感,甚至在MRI無異常時即可發(fā)現(xiàn)額葉和(或)前顳葉局部代謝異常降低。有些患者影像學(xué)在疾病早期并無明顯異常,因此影像檢查正常不能排除診斷。5.2記憶認(rèn)知障礙(1)額顳癡呆:現(xiàn)額葉功能嚴(yán)重受損,如注意、執(zhí)行能力明顯減退,威斯康星卡片分類測驗、連線測驗和命名測驗等表現(xiàn)差,語言、知覺、空間結(jié)構(gòu)能力較好保留。記憶測試可能得分較低,但日常生活中記憶并無明顯損害,反映了記憶測驗成績差是繼發(fā)于額葉功能損害(注意力渙散、不配合),并非原發(fā)性記憶損害。淡漠、少動的患者較脫抑制、活動過多者額葉執(zhí)行功能受損往往更嚴(yán)重。(2)原發(fā)性進(jìn)行性失語:非流利失語、命名障礙、失讀、失寫,無嚴(yán)重記憶、知覺、空間結(jié)構(gòu)能力障礙。語言表達(dá)障礙可能影響記憶測試成績,但仔細(xì)觀察可發(fā)現(xiàn)詞語記憶成績差,但視覺記憶正常,說明記憶成績差是繼發(fā)于語言功能障礙。(3)語義性癡呆:可發(fā)現(xiàn)語義能力損害,詞語理解和命名困難,面孔、物體失認(rèn)。詞語語義能力測試,如:圖畫命名、詞畫匹配、范疇流暢性測試、描述-命名測試、圖片分類表現(xiàn)差。非詞語語義知識,如“金字塔與棕櫚樹測試”亦減退。發(fā)音、語法基本正常,知覺、空間結(jié)構(gòu)能力無明顯損害。由于語義障礙,正式記憶心理測試成績往往很差,但日常記憶保存較好。在進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測驗時應(yīng)注意某些神經(jīng)心理功能缺損可能影響其他功能測試成績,如額葉執(zhí)行功能或語言功能障礙可能影響記憶測試成績,記憶損害也可影響額葉功能測定,因此對神經(jīng)心理學(xué)測驗的結(jié)果判定不能過于機械,應(yīng)仔細(xì)甄別是原發(fā)還是繼發(fā)性并與其他心理測試或日常生活表現(xiàn)是否一致。6ftld與ad的鑒別與意義1998年等修訂的Neary臨床標(biāo)準(zhǔn)較為詳細(xì),它包括了額顳癡呆、原發(fā)性進(jìn)行性失語、語義性癡呆3種臨床類型。該標(biāo)準(zhǔn)主要供臨床研究使用,包括5部分,其中核心診斷條件各項都必須滿足,支持診斷條件各項在不同患者或不同病程階段只須部分滿足,支持條件對診斷并非必須,若滿足則對診斷有幫助。該標(biāo)準(zhǔn)還列出了排除標(biāo)準(zhǔn)。2000年國際FTD工作組會議建議的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)較為簡明,適合一般臨床工作中使用。該標(biāo)準(zhǔn)沒有推薦臨床分型,其內(nèi)容為:(1)行為或認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)為下列之一,且嚴(yán)重程度足以影響社會或職業(yè)功能:①在疾病早期即出現(xiàn)進(jìn)行性人格異常,其特征是行為調(diào)整障礙,常導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)男袨榉磻?yīng)或行為活動;②在疾病早期即出現(xiàn)進(jìn)行性語言功能障礙,其特征是語言表達(dá)障礙或嚴(yán)重命名障礙、語義障礙。(2)起病隱襲,緩慢進(jìn)展。(3)排除其他可致類似表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦血管病)、系統(tǒng)性疾病(如甲狀腺功能減退癥)、藥物濫用等因素。(4)以上表現(xiàn)并非僅發(fā)生于譫妄狀態(tài)下且非精神疾病(如抑郁癥)可解釋。FTLD主要應(yīng)與AD鑒別。兩者臨床上有許多相似之處,最具鑒別價值的臨床特征是癥狀在病程中出現(xiàn)的先后次序。AD患者通常早期出現(xiàn)智能障礙,社交技能和個人禮節(jié)相對保留;額顳癡呆患者早期表現(xiàn)為明顯的人格、情感和行為改變以及言語障礙,空間定向力和記憶