血栓閉塞性脈管炎發(fā)病機制的研究進(jìn)展

血栓閉塞性脈管炎發(fā)病機制的研究進(jìn)展

動脈血栓形成（tho）是由非硬化性脊髓炎（tao）引起的共線性炎癥變化引起的血管腔血栓形成。1不同地區(qū)的患者tao的發(fā)病率情況TAO在全世界范圍內(nèi)均可發(fā)病,西歐地區(qū)的發(fā)病率為0.5%～5.6%,印度為45%～63%,韓國為16%～66%,而在中歐的猶太人中卻高達(dá)80%,這些發(fā)病率的差異可能與不同地區(qū)的診斷標(biāo)準(zhǔn)差異有關(guān)。TAO主要見于45歲以下的中青年男性。女性占所有患者的10%～20%,其中5%～10%>60歲。近年來女性的發(fā)病率有所上升,可能與女性吸煙者人數(shù)增多有關(guān)。1897年Winiwarter首次描述TAO這一疾病以來,病因至今尚未闡明。目前已知的與TAO的發(fā)病可能有關(guān)的因素包括:吸煙、感染、免疫反應(yīng)、基因遺傳、抗磷脂抗體與高同性半胱氨酸血癥、寒冷、外傷和營養(yǎng)不良等。2手術(shù)和吸煙吸煙被認(rèn)為是參與TAO發(fā)病的最主要危險因素,也是目前TAO比較明確的危險因素之一。它在TAO的疾病發(fā)生發(fā)展過程中都起到非常重要的作用,大約95%的TAO疾病活動與吸煙密切相關(guān)。停止吸煙可以從很大程度上緩解TAO的進(jìn)展。因此TAO的首要治療即停止吸煙。Jimenez-Ruiz對27例吸煙的TAO患者進(jìn)行行為或藥物戒煙后發(fā)現(xiàn),所有患者的TAO癥狀均得到改善,無一例患者接受截肢手術(shù),而繼續(xù)吸煙者的截肢率為50%,而B?rner等的研究發(fā)現(xiàn),TAO患者出院后繼續(xù)吸煙者65%需接受截肢術(shù),基本是戒煙者的2倍。Matsushita等對40例TAO患者尿液中的尼古丁代謝產(chǎn)物cotinine進(jìn)行了檢測,并根據(jù)cotininede的濃度將患者分為吸煙組、被動吸煙組及非吸煙組。發(fā)現(xiàn)吸煙組10位中的7位進(jìn)一步進(jìn)展,與其他2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。煙霧中與TAO關(guān)系密切的為尼古丁的吸入。研究表明,尼古丁可導(dǎo)致血流動力學(xué)的改變、血管收縮性的增加、以及血管內(nèi)皮的損壞,這在創(chuàng)傷的修復(fù)、TAO及周圍血管閉塞性病變中起著重要的作用。此外,尼古丁還可以誘導(dǎo)炎癥應(yīng)產(chǎn)生免疫學(xué)效應(yīng),在TAO、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中發(fā)揮一定的作用。有研究在鼠的動物實驗中發(fā)現(xiàn),煙草浸出液能引起血管病變。另有學(xué)者用煙草浸出液作皮內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn),血栓閉塞性脈管炎患者陽性率達(dá)78%～87%,而健康人僅為16%～46%。吸煙還可能與高纖維蛋白原血癥有關(guān)。吸煙雖與本病的關(guān)系密切,但并非唯一的致病因素,近10余年來,日本婦女的患病率不斷上升,其發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)等均與男性患者相同;而與男性患者明顯不同的是,女性患者中不吸煙者多于男性。且臨床常見TAO患者手術(shù)治療后嚴(yán)格戒煙環(huán)境下仍多有復(fù)發(fā)。3與tao相關(guān)的基因關(guān)于TAO的基因多態(tài)性的研究,科學(xué)家們做了大量的工作。這些基因中包括人類白細(xì)胞抗原(HLA)、血小板糖蛋白、凝血酶原、同型半胱氨酸及一氧化氮(NO)等。目前發(fā)現(xiàn)與TAO有關(guān)的HLA基因有HLA-DPB1、DRB1、Bw54-DR2等。而HLA-DRB1*1501與日本的TAO患者具有強烈的相關(guān)性。由于TAO與一些慢性細(xì)菌感染如牙周炎等有關(guān),因此科學(xué)家懷疑感染后免疫所致的基因多態(tài)性可能與TAO有關(guān)。有學(xué)者對131例TAO患者和227名健康對照者的細(xì)菌脂多糖受體CD14TT進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)TAO患者與對照組相比CD14TT差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Ostojic等對18例患者和81名健康對照者的血小板表面糖蛋白αⅡbβ3和α2β1的基因HPA-1、807C/T多態(tài)性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)在疾病的臨床分級和進(jìn)展方面,2組之間的HPA-1和807C/T多態(tài)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但同時又發(fā)現(xiàn)807C/T可能與TAO的較早年齡發(fā)病有關(guān)。Glueck等的研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)溶解素-1基因5A/6A、內(nèi)皮型一氧化氮基因T-786C的變異可能與吸煙相互作用,致使NO介導(dǎo)的血管舒張性下降,從而與TAO的病情進(jìn)展和嚴(yán)重程度有關(guān)。Avcu等發(fā)現(xiàn)凝血酶原基因20210G到A的變異與TAO的發(fā)病相關(guān),并建議TAO患者常規(guī)篩查該項基因。此外,與TAO相關(guān)的基因仍包括亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T等。由此可見,參與TAO發(fā)病的基因可能是多方面的,但是大部分基因都需要與環(huán)境因素一起作用才能發(fā)揮作用。而這一環(huán)境因素中最為重要的即是煙霧,尤其是煙霧中的尼古丁的作用。4tao自身免疫反應(yīng)的表現(xiàn)大量的研究表明,TAO與慢性感染有關(guān)。感染可以刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng),而免疫復(fù)合物的形成可能對血管壁造成損傷。臨床觀察發(fā)現(xiàn),許多血栓閉塞性脈管炎患者有反復(fù)的霉菌感染史。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血栓閉塞性脈管炎患者的皮膚毛菌素試驗陽性率為80%,而對照組僅20%。另有研究者認(rèn)為,人體對霉菌的免疫反應(yīng),誘發(fā)血液纖維蛋白原增高和高凝狀態(tài)可能與TAO的發(fā)病有關(guān)。近來,有日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)TAO患者的閉塞動脈內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)牙周病原體。而且患者血清中抗齲垢密螺旋體IgG以及抗牙齦卟啉菌IgG含量顯著增高,表明牙周病原體引發(fā)機體自身免疫反應(yīng)在TAO的發(fā)病機制中可能扮演了重要角色。Chen等的研究發(fā)現(xiàn),牙周炎患者抗心磷脂抗體的水平明顯增高。因此牙周細(xì)菌感染可能作為外源性抗原刺激機體產(chǎn)生抗心磷脂抗體從而參與TAO的發(fā)生。同時如本文在基因改變與TAO中所述,TAO患者細(xì)菌脂多糖受體CD14TT含量明顯高于正常。另有研究發(fā)現(xiàn)TAO尚與立克次體的感染有關(guān)。有學(xué)者對TAO患者的血清中進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞在血栓、內(nèi)膜及外膜的大量浸潤。對14例TAO患者的血清研究發(fā)現(xiàn),75%的患者循環(huán)免疫復(fù)合物的水平升高,而循環(huán)免疫復(fù)合物中,75%為IgG陽性,50%為IgA陽性。仍有一些研究表明,TAO可能是一種自身免疫性疾病。研究者發(fā)現(xiàn)TAO患者中HLA-DR4升高和HLA-DRW6降低,而這一現(xiàn)象也見于他自身免疫系統(tǒng)的疾病,因此自身免疫機制可能參與了TAO的發(fā)病機制。研究者還發(fā)現(xiàn)了TAO患者體內(nèi)存在一些機體針對自身系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體如抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗Ⅰ型膠原抗體、抗Ⅲ型膠原抗體等。有研究對10例TAO患者進(jìn)行了免疫吸附治療。發(fā)現(xiàn)在治療的第2天患者即感到疼痛明顯減輕,1個月后疼痛消失,而且這一作用抑制持續(xù)到隨訪的6個月。最長行走距離于免疫吸附治療后立即由原來的(302±191)m增長到(727±193)m,6個月后增加到(1811±224)m。隨訪期間內(nèi)所有患者的缺血性潰瘍得到愈合,而組織血液氧合的降低和血液灌注的減少在給予免疫吸附治療1個月后都達(dá)到了正常水平。因此,不論是感染還是自身免疫反應(yīng),用免疫吸附治療取得了很好的療效,因此免疫機制很大程度上參與了TAO的發(fā)病機制。4抗脂血藥綜合征抗磷脂抗體與動靜脈血栓形成、反復(fù)流產(chǎn)以及血小板減少癥等疾病密切相關(guān)。TAO表現(xiàn)為血管內(nèi)大量血栓形成,因此,許多學(xué)者考慮TAO與抗磷脂抗體的形成相關(guān)。PereiradeGodoy和Braile的研究表明,抗磷脂抗體的形成可能與TAO關(guān)并能夠加重TAO的血栓形成事件。Maslowski等對47例TAO患者、48名ASO患者和48例健康對照者得血清中抗磷脂抗體水平進(jìn)行了檢測,發(fā)現(xiàn)36%的TAO患者抗磷脂抗體水平明顯較其他2組升高。但是蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ的水平差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。而抗磷脂抗體陽性的患者較陰性者發(fā)病年齡較早,并且有較高的截肢風(fēng)險。Puéchal等指出理論上TAO與抗磷脂抗體綜合征存在一定的聯(lián)系。TAO的最初損害為血管炎癥,而抗磷脂抗體綜合征為血栓形成。炎癥對血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞可以觸發(fā)帶有負(fù)電荷磷脂細(xì)胞的抗磷脂抗體反應(yīng)。同時,他又指出當(dāng)抗磷脂抗體綜合征的TAO的診斷同時存在時,對TAO時一定要嚴(yán)格掌握,因為有些抗磷脂抗體綜合征的血管損壞和TAO不易區(qū)別。TAO的急性期主要表現(xiàn)為炎性細(xì)胞的浸潤,而這一現(xiàn)象不會出現(xiàn)在抗磷脂抗體綜合征患者中。后者的主要表現(xiàn)為不同時期的血栓形成,而沒有血管炎的改變?？沽字贵w綜合征可以通過積極治療而達(dá)到治愈。因此要避免診斷錯誤而喪失最佳治療時機。5tao的發(fā)病機制已知高Hcy與深靜脈血栓形成和動脈硬化閉塞癥明顯相關(guān),而與TAO的發(fā)病機制報道并不多見。研究發(fā)現(xiàn),給予蛋氨酸負(fù)荷試驗后4h,60%TAO患者血同型半胱氨酸水平明顯升高,而在非TAO患者中無一例升高(包括吸煙者和非吸煙者)。有研究對9例TAO患者的血Hcy水平進(jìn)行了檢測,其中有5例患者明顯升高,并且這5例均為吸煙者,其中的4例接受了截肢手術(shù),而血Hcy正常的其余4例患者無一例接受截肢手術(shù),在這5例高Hcy患者中,2例合并血栓性淺靜脈炎,1例合并深靜脈血栓。因此,有學(xué)者認(rèn)為高Hcy可能與TAO患者的截肢率有一定的相關(guān)性,但是它是否參與了