邊緣葉腦炎的診斷

邊緣葉腦炎的診斷

20世紀60年代，breych等人首次報告了三種主要影響邊緣葉的患者。Corsellis等于1968年首次使用“邊緣葉腦炎(limbicencephalitis,LE)”這一概念描述3例支氣管癌患者,其邊緣灰質(zhì)的顳葉部分有炎癥和變性改變。過去一直認為LE發(fā)病率極低,且與腫瘤相關,難以治療。目前已認識到該病臨床相對常見,且常與腫瘤無關,臨床和免疫學表現(xiàn)差異較大,對治療的反應也不一致。本文對近年來LE的研究進展作如下綜述。1病理組織學檢測LE典型的臨床表現(xiàn)包括:迅速進展的煩躁易激惹、抑郁、睡眠障礙、癲癇、幻覺以及短期記憶障礙。大多數(shù)患者神志恍惚但相對安靜,不斷重復同樣的問題,有時出現(xiàn)發(fā)作性凝視,精神運動性或顳葉癲癇較全面性發(fā)作常見。其中亞急性起病,在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)進展的短期記憶障礙是LE的特征性表現(xiàn),但臨床常被忽視,可能因患者精神嚴重混亂,或被其他癥狀所掩蓋。盡管LE概念本身是指局限于邊緣系統(tǒng)的炎癥性疾病,但大多數(shù)臨床病理研究證實,LE的損害并不局限于邊緣系統(tǒng),常伴有非邊緣系統(tǒng)的炎癥浸潤,尤其是副腫瘤性LE(paraneoplasticlimbicencephalitis,PLE),仔細的臨床評價通常可發(fā)現(xiàn)其它結構損害的表現(xiàn)或體征,甚至較邊緣系統(tǒng)功能障礙更為突出。腦電圖(electroencephalogram,EEG)通常異常,主要表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉的局灶性癇性活動,局灶或廣泛性慢波。腦脊液(cerebralspinalfluid,CSF)檢查可表現(xiàn)為炎性改變,80%患者CSF常規(guī)示輕-中度淋巴細胞細胞增多,蛋白含量升高(>45mg/dl,通常<150mg/dl),糖含量正常,常有IgG指數(shù)升高及寡克隆帶出現(xiàn)。有些患者,尤其是電壓門控鉀離子通道(voltage-gatedpotassiumchannels,VGKC)抗體陽性的患者,CSF正?；騼H有寡克隆蛋白,類似于多發(fā)性硬化,其意義尚不清楚。無論CSF是否存在炎癥性異常,在70%~80%臨床表現(xiàn)典型的患者,MRI(T2或FLARE序列)可顯示顳葉內(nèi)側(cè)高信號改變,且常不對稱,有時似乎局限于一側(cè),并可出現(xiàn)MRI增強效應。2le臨床癥狀選擇LE通常分為感染性和自身免疫性,自身免疫性又分為副腫瘤性和非副腫瘤性。出現(xiàn)典型LE臨床癥狀,?？紤]以下病因:①感染性LE;②副腫瘤性LE(PLE);③非副腫瘤性LE,包括VGKC-ab相關性LE,及其他少見疾病。2.1csf-hhv1型感染le病毒感染是最常見的病因,其中以單純皰疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)感染最多見。Utumi等認為可能與病毒感染后激活自身免疫機制有關,但選擇性累及邊緣系統(tǒng)的機制并不清楚。在免疫健全的病毒感染性LE中10%為HSV1型所致,其臨床表現(xiàn)類似經(jīng)典LE,影像學檢查提示邊緣葉受累,確診需CSF單純皰疹病毒PCR,其敏感性和特異性分別為94%和98%。及時應用阿昔洛韋可降低死亡率約20%~30%。在免疫受損患者,特別是HIV感染、骨髓或造血干細胞移植后,若出現(xiàn)急性起病的記憶受損、睡眠障礙、間歇性意識模糊、顳葉癲癇發(fā)作,且MRI常顯示明顯的海馬受累,需注意人類皰疹病毒6(HHV6)及EB病毒感染性LE的可能。若CSFHHV6-PCR陽性,應立即用更昔洛韋及/或膦甲酸鈉,防止海馬損害。HHV7相關LE罕見。其他病毒如水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒則幾乎不會引起顳葉內(nèi)側(cè)MRI信號改變。2.2抗炎與神經(jīng)功能自身免疫性LE包括副腫瘤性LE和非副腫瘤性LE。從免疫學角度,自身免疫性LE的抗體可能針對兩種不同類型的抗原:①細胞內(nèi)或典型的副腫瘤性抗原,包括Hu、CV2/CRMP5、Ma2、amphiphysin等,此類LE與腫瘤相關,存在明顯的細胞毒性T細胞浸潤,治療效果較差。②細胞膜抗原,包括VGKC、n-甲基-d-天冬氨酸受體(n-methyl-d-aspartatereceptors,NMDAR)及其他表達于海馬和小腦神經(jīng)氈的抗原,此類LE很少與腫瘤相關,抗體似乎具有致病性,炎癥浸潤不常見,對免疫治療反應良好。2.2.1副腫瘤性LE副腫瘤性LE常見于小細胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)及睪丸生殖細胞瘤,也可見于乳腺癌、霍杰金淋巴瘤、畸胎瘤、胸腺瘤、卵巢癌等腫瘤。發(fā)病機理尚未完全清楚,目前認為腫瘤抗原和正常神經(jīng)系統(tǒng)抗原導致的交叉免疫反應是致病的重要因素。不同的抗體,其侵及的部位及潛在相關的腫瘤不同,除邊緣系統(tǒng)受累外,大多數(shù)抗體還可影響神經(jīng)系統(tǒng)其他區(qū)域。Anti-Hu:主要見于SCLC。可侵及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位,包括大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、腦干、小腦、脊髓、背根神經(jīng)節(jié)、自主神經(jīng)等。因此,仔細檢查?？砂l(fā)現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。約50%的SCLC合并LE患者anti-Hu抗體為陽性。Alamowitch認為anti-Hu抗體陽性者神經(jīng)學后果好于陰性者。治療腫瘤及針對T細胞的免疫治療可能使病情穩(wěn)定,但罕有改善。Anti-Ma2:小于50歲男性病人,常與睪丸生殖細胞瘤有關,大于50歲則主要與非小細胞肺癌和乳腺癌有關。炎癥主要侵犯邊緣葉、下丘腦、腦干。起病較慢,癥狀出現(xiàn)往往歷經(jīng)數(shù)月。除典型的LE癥狀外,可出現(xiàn)其他癥狀包括白天過度睡眠、發(fā)作性睡病、猝倒、貪食等。anti-Ma2抗體陽性合并睪丸生殖細胞瘤的LE患者接受睪丸切除和免疫治療后,35%的患者神經(jīng)功能改善。Anti-CV2/CRMP5:主要見于胸腺瘤和SCLC。很少表現(xiàn)為孤立或經(jīng)典的LE癥狀。癥狀多種多樣包括腦脊髓病、軸索性感覺運動神經(jīng)病、舞蹈病、葡萄膜炎、視神經(jīng)炎等。病灶很少局限于顳葉內(nèi)側(cè)。其他文獻報道的與PLE相關的抗體,有抗Ri抗體、抗amphiphysin抗體、P/Q型鈣通道,以及與胸腺瘤有關的一些非特征性抗體等。PLE需與腫瘤腦轉(zhuǎn)移、代謝及中毒性腦病、腫瘤治療的副作用等鑒別;且PLE的神經(jīng)癥狀常出現(xiàn)在腫瘤診斷前,因此診斷困難。Graus等于2004年提出PLE的診斷標準:①呈亞急性(數(shù)天至12周內(nèi))發(fā)作的癲癇、短期記憶障礙、意識模糊和精神癥狀;②神經(jīng)病理學或影像學(MRI、SPECT、PET)證實邊緣葉受累;③排除其他邊緣葉功能障礙病因;④神經(jīng)癥狀出現(xiàn)5年內(nèi)確診腫瘤或特異性抗體。2.2.2非副腫瘤性LE非副腫瘤性LE,也被稱為特發(fā)性自身免疫性腦病。針對的抗原主要包括VGKC、NMDAR及谷氨酸脫羧酶(glutamicaciddecarboxylase,GAD)等。自身抗體可侵犯整個中樞神經(jīng)系統(tǒng),但主要集中于海馬或小腦。Anti-VGKC:VGKC屬于電壓門控性離子通道,由4個相同亞單位構成四聚體通道。人類VGKC至少有7種同種基本亞單位,表達于神經(jīng)系統(tǒng)的不同部分,其中KV1.1及1.2在海馬分子層呈強表達。Irani等發(fā)現(xiàn)VGKC-ab主要針對KV1的絡合物富含亮氨酸的神經(jīng)膠質(zhì)瘤滅活1蛋白(LGI1)及contactin相關蛋白2(Caspr2)。隨后Yates也指出VGKC-ab并不針對鉀通道本身,而是其絡合物LGI1。VGKC-ab相關性LE的診斷標準:①至少具有下列3種臨床表現(xiàn)之一:顳葉癲癇發(fā)作、情景記憶損害、精神癥狀(提示病變累及顳葉或邊緣系統(tǒng))。②血清中VGKC-ab滴度超過正常水平。③排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性腫瘤、代謝性、感染性、腦血管疾病及變性疾病等。④MRI提示一側(cè)或兩側(cè)顳葉T2WI高信號。VGKC-ab相關性LE實際上可能比較普遍,以往常被誤診為單純皰疹性腦炎或Korsakoff綜合征。該病與PLE難以鑒別,但VGKC-ab相關性LE常有低鈉血癥。此外,需與Morvan綜合征鑒別。VGKC-ab相關性LE對免疫治療通常有良好反應,包括大劑量皮質(zhì)激素、血漿置換及IVIg的不同組合。80%患者VGKC抗體水平下降,臨床癥狀改善,癇性發(fā)作控制。MRI信號改變可消散,但內(nèi)側(cè)顳葉萎縮常見。Anti-NMDAR:NMDAR-ab相關性LE主要發(fā)生于年輕女性,也可見于兒童,大多數(shù)伴有盆腔囊腫(皮樣囊腫或卵巢畸胎瘤)。臨床主要表現(xiàn)為一組復雜的綜合征并呈階段性進展,包括流感樣前驅(qū)癥狀、精神癥狀、反應遲鈍伴肺通氣不足、自主神經(jīng)失調(diào)和運動障礙,最終康復或死亡。EEG常顯示彌散性δ或θ波。MRI顯示正常或非局灶性病變,包括大腦或小腦皮層FLAIR異常信號,僅有1/4的患者出現(xiàn)典型顳葉內(nèi)側(cè)異常信號。CSF淋巴細胞常增多,蛋白升高。診斷有賴于證實血漿和CSF中的NMDAR-ab。很多患者需要輔助機械通氣。盡早識別該病,清除腫瘤及免疫治療可能縮短重癥監(jiān)護時間,有時需要環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗。NMDAR-ab水平的降低與臨床預后良好相關。Anti-GAD:GAD-ab的致病性已得到證實,包括僵人綜合征及小腦性共濟失調(diào)。最近發(fā)現(xiàn)非副腫瘤性LE也可由GAD-ab介導,并可能與某些頑固性顳葉癲癇,及起源于顳葉的癲癇持續(xù)狀態(tài)有關。Malter等治療有癲癇癥狀的9例GAD-ab相關性LE患者,給予甲基強的松沖擊治療,其中6例GAD-ab仍維持高水平,盡管同時給予強有力的抗癲癇治療,仍有癲癇發(fā)生。而Blant報道1例30歲的男性患者,經(jīng)環(huán)磷酰胺治療后,GAD-ab滴度下降,患者記憶改善,癲癇消失。GAD-ab與LE之間的關系尚需進一步證實。實際上,有些非副腫瘤性LE相關抗體,也可在副腫瘤性LE中檢出,包括上述的NMDAR-ab和VGKC-ab。有報道,GABA(B)R-ab與非副腫瘤性LE相關,而部分SCLC患者也可檢出GABA(B)R-ab陽性。一些LE患者表現(xiàn)典型,但未發(fā)現(xiàn)感染、腫瘤或目前已知的自身抗體,可能所謂“抗體陰性”患者有針對其他抗原決定族的抗體,如能檢測到這些患者存在的神經(jīng)細胞表面反應性性抗體,則支持采取免疫治療改善預后。3免疫組化檢測腫瘤Hashimoto腦病:其典型表現(xiàn)為亞急性認知功能障礙,伴有震顫、肌陣攣及癇性發(fā)作,可有卒中樣發(fā)病。EEG大多異常。CSF蛋白大多升高,無淋巴細胞增多。MRI常正常,可有彌漫性白質(zhì)信號異常,但罕有顳葉高信號改變。激素治療能改善,但易復發(fā)。確診要求有血清甲狀腺抗體的證據(jù)。但很多其他PLE也存在抗甲狀腺抗體,需仔細鑒別。Morvan’s綜合征:主要表現(xiàn)為神經(jīng)性肌強直(NMT),多汗,自主神經(jīng)失調(diào),腦病,睡眠障礙。也是VGKC-ab相關性神經(jīng)病變,同時累及中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng),而VGKC-ab相關性LE主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。可能因不同亞單位的VGKC抗體主要侵犯的部位不同所致。其他如全身性紅斑狼瘡、Sj?gren綜合征、抗磷脂綜合征、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、神經(jīng)梅毒等也可出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀,但臨床及MRI均很少有典型LE表現(xiàn)。4ple的治療臨床實踐中,診斷LE的患者,單純皰疹病毒性LE應?？紤],一旦懷疑,應及早應用阿昔洛韋。對于免疫抑制患者,需考慮HHV6型的感染或再活化可能,若明確,則需更昔洛韋及或膦甲酸鈉治療。對于PLE的治療,目前尚缺乏理想的治療。切除腫瘤對神經(jīng)癥狀改善和穩(wěn)定是關鍵性的措施,但大多數(shù)PLE,經(jīng)腫瘤清除和免疫治療后改善不明顯,最多病情穩(wěn)定,其原因可能與抗體大多針對細胞內(nèi)抗原,針對T細胞免疫毒性反應的治療反應差有關。最近,Erdem等認為環(huán)磷酰胺可能對部分患者有效。最近的研究認為利妥昔單抗對副腫瘤綜合征有一定效果。其他T細胞免疫治療包括他羅利姆、環(huán)孢菌素、麥考酚酯等用于自身免疫性LE治療,理論上有效,尚缺乏臨床經(jīng)驗。與此相反,對于非副腫瘤性LE,免疫治療往往有效,包括IVIg、血漿置換、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等,可能與抗體主要針對細胞膜抗原有關。5影像學檢查臨床上,對于急性或亞