第十章 海洋天然產(chǎn)物

第十章海洋天然產(chǎn)物學(xué)習(xí)要求熟悉：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)類型了解：海洋天然產(chǎn)物的研究方法和生物活性生命起源于海洋地球表面積的71%為海洋海洋生態(tài)系統(tǒng)（珊瑚礁、深海海床）極高的生物多樣性和分子多樣性《中華人民共和國(guó)藥典》收載了海藻、瓦楞子、石決明、牡蠣、昆布、海馬、海龍、海螵蛸等10余個(gè)品種。其他主要還有玳瑁、海狗腎、海浮石、魚腦石，紫貝齒及蛤殼等。第一節(jié)海洋生物的多樣性

從生物多樣性的觀點(diǎn)來看，其實(shí)海洋生物多樣性其實(shí)遠(yuǎn)比陸地生物來的更為豐富珍貴。如目前所發(fā)現(xiàn)的34個(gè)動(dòng)物門中，海洋其實(shí)就占了33個(gè)門，而且其中有15個(gè)門的動(dòng)物只能生活在海洋的環(huán)境。相反，34個(gè)動(dòng)物門中只有18個(gè)門可以棲居陸地。這個(gè)懸殊的比例顯示海洋是保存地球上絕大部份生物多樣性的地方。

海洋生物活性物質(zhì)的研究與發(fā)展方向

1、國(guó)外海洋藥物發(fā)展現(xiàn)狀●走在這一領(lǐng)域前列的是美國(guó)、日本及歐共體，最近發(fā)展很快的是韓國(guó)?！裨谶^去的幾十年間，6000多種海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并已申請(qǐng)專利的新化合物有200多種，而在70年代只有少數(shù)幾個(gè)有關(guān)前列腺素的專利申請(qǐng)，80年代至今則數(shù)量大增?！衩绹?guó)是最早開展海洋生物活性物質(zhì)研究的國(guó)家，隨后各國(guó)學(xué)者相繼開展了海洋生物抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、抗心腦血管病、抗艾滋病等活性成分的研究?！衲壳霸诤Ｑ筇烊划a(chǎn)物領(lǐng)域世界上已形成了歐洲、美國(guó)、日本三足鼎立的局面?！衽c來源于陸生植物的15萬種天然產(chǎn)物相比，海洋天然產(chǎn)物至今才1萬多種，因此海洋天然產(chǎn)物具有極大的潛力等待研究開發(fā)。

2、國(guó)內(nèi)海洋藥物發(fā)展歷程1、公元前1027年，《爾雅》（姬周）揭示了海洋生物在療病過程中的作用2、約公元前三世紀(jì)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》：烏賊骨做丸，飲以鮑魚汁治血枯3、《神農(nóng)本草經(jīng)》,《本草綱目》,《本草綱目拾遺》收錄海洋藥物110余種4、1977年出版的《中草藥大辭典》載藥5767味，其中海洋藥物144種（128味）5、1993年出版的《中國(guó)海洋藥物辭典》收錄海洋藥物1600條，包括，海洋動(dòng)物藥物1431條，海洋藻類藥物125條，礦物藥物6條，其他特殊生物活性的化學(xué)成分藥物38條6、近年來，國(guó)內(nèi)分離得到海洋天然產(chǎn)物數(shù)百個(gè)，很多是新結(jié)構(gòu)化合物。7、投放市場(chǎng)的海洋藥物有數(shù)個(gè)(藻酸雙酯鈉、甘糖酯、煙酸甘露醇等)；若干個(gè)候選藥物正在進(jìn)行臨床研究(潑力沙滋、D-聚甘酯、幾丁糖酯、K001等)。

3、海洋藥物研究前沿

豐富的海洋生物資源無疑是天然藥物的重要來源。海洋藥物研究的物質(zhì)基礎(chǔ)是海洋天然產(chǎn)物，20世紀(jì)60年代初日本學(xué)者對(duì)河豚毒素的研究是人類對(duì)海洋天然活性成分研究的開端。3.1海洋抗腫瘤活性物質(zhì)

抗癌藥物是一重要的醫(yī)藥大類品種。陸地資源正在枯竭，科學(xué)家預(yù)言，最有前途的抗癌藥物將來自海洋。海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10％具有抗腫瘤活性；從海洋植物獲得的化合物3.5％具有抗癌或細(xì)胞毒活性。美國(guó)每年有1500個(gè)海洋天然產(chǎn)物被分離出來，其中1％具有抗腫瘤活性。

3.2海洋抗病毒活性物質(zhì)

抗病毒海洋生物活性物質(zhì)主要存在于海綿、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中，其活性成分主要有硝類、核苷類、生物堿和其它含氮多糖雜環(huán)類化合物。雖然從海洋生物次生代謝產(chǎn)物中已篩選出一批抗病毒活性成分，但能進(jìn)入臨床或臨床前研究的先導(dǎo)化合物仍為數(shù)不多。

3.3海洋心腦血管活性物質(zhì)

抗心血管疾病的海洋生物活性物質(zhì)真正用于臨床和投放醫(yī)藥市場(chǎng)的尚不多，但我國(guó)在這方面取得了可喜的成績(jī)。從中國(guó)南海小棒短指軟珊瑚中分離到的柳珊瑚自醇具有明顯的抗心律失常和抗心肌缺血作用，能舒張血管、降低血壓、減慢心率及減少心肌耗氧量作用，有望開發(fā)成心血管疾病藥物。以牡蠣為主要原料的“東海三豪”等保健品具有降血脂、軟化血管和改善微循環(huán)作用。利用海藻加工成的“脈怡康”、“必索”及螺旋藻制劑等對(duì)高脂血、動(dòng)脈粥樣硬化具有良好的預(yù)防和治療作用，以合浦珠母貝提取物制成的珍珠精母注射液，治療子宮出血療效顯著，已被國(guó)家計(jì)生委推薦為計(jì)生用藥。

3.4海洋抗菌抗炎活性物質(zhì)

從海洋生物中提取分離的抗菌、抗炎化合物有脂肪酸類、糖酯類、丙烯酸類、苯酚類、溴苯酚類、吲哚類、酮類、多糖類、多肽類、N－糖昔類和β-胡蘿卜素類等。最早一批海洋藥物即是抗菌藥物，如頭孢菌素類抗生素早已用于臨床。第二節(jié)海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類型與生物活性

1、多糖類2、聚醚類3、大環(huán)內(nèi)酯類4、肽類5、不飽和脂肪酸類6、C15乙酸原類7、甾體類8、生物堿類9、萜類10、前列腺素類似物一、海洋動(dòng)物的多糖類化合物

殼多糖和甲殼胺殼多糖(chitin)又稱幾丁質(zhì)。幾丁質(zhì)是廣泛存在于自然界的一種含氮多糖類生物性高分子，主要的來源為蝦、蟹、昆蟲等甲殼類動(dòng)物的外殼與軟件動(dòng)物的器官（例如烏賊的軟骨），以及真菌類的細(xì)胞壁等。甲殼胺：是甲殼類動(dòng)物（如蝦、蟹）、昆蟲和其他無脊椎動(dòng)物外殼中的甲殼中的甲殼質(zhì)，經(jīng)脫乙?；ㄌ崛。┲频玫囊环N天然高分子多糖體，是動(dòng)物性的食物纖維。優(yōu)勢(shì)：（1）唯一性：自然介唯一的帶正電荷活性基團(tuán)的纖維素。（2）人體必需的：人體健康和存必需的第六無素，改善人體進(jìn)入健康狀態(tài)。（3）安全無毒副作用：100%的純天然海洋生物制品。（4）營(yíng)養(yǎng)加保健：有食物的營(yíng)養(yǎng)，又具有輔助治療的雙重作用。（5）獨(dú)特的雙向調(diào)節(jié)：具雙向免疫調(diào)節(jié)作用——免疫激活作用和免疫抑制作用。（6）易吸收利用：具生物適應(yīng)性，易與機(jī)體親和，被人體利用。（7）高純度、高品質(zhì)：現(xiàn)代高科技的奉獻(xiàn)，指標(biāo)國(guó)際領(lǐng)先，脫乙酰度高達(dá)90%以上。效能：

（1）免疫機(jī)能活性化作用（2）防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用（3）抑制癌癥的作用（4）改善酸性體質(zhì)效果（5）除菌作用（6）改善糖尿病作用（7）增加腸內(nèi)有益菌作用（8）鎮(zhèn)痛止血效果（9）抑制高血壓的效果（10）強(qiáng)化肝機(jī)能作用海參多糖“海參粘多糖”是”多糖”的一種，”多糖”不是”糖”，他們是有區(qū)別的．糖尿病患者可以吃．海參粘多糖是海參中的精華，海參屬于氨基多糖重要來源之一的棘皮類動(dòng)物，其多糖含量和硫酸化程度遠(yuǎn)高于其它傳統(tǒng)補(bǔ)品。粘多糖的生物合成起始于核心蛋白，是蛋白多糖的糖鏈部分。海參粘多糖具有提高機(jī)體免疫力、對(duì)抗心血管形成、抑制栓塞形成、對(duì)抗某些組織培養(yǎng)細(xì)胞的特異性病變、抗炎等多種作用。所以，它是糖尿病患者的優(yōu)良補(bǔ)品。鯊魚軟骨多糖

鯊魚軟骨骨膠質(zhì)中的一種特殊物質(zhì)——硫酸軟骨素。鯊魚軟骨素是從海洋之王鯊魚的軟骨中提出的硫酸軟骨素。硫酸軟骨素作為一種蛋白多糖,是人類關(guān)節(jié)物質(zhì)中重要成份。主要保健功效有:鯊魚軟骨中的軟骨素可以活化人體的結(jié)締組織,活化細(xì)胞,延緩衰老,提高機(jī)體免疫力;鯊魚軟骨中的ATT(抗新生血管生長(zhǎng)因子)具有阻斷腫瘤生長(zhǎng)的作用,使癌細(xì)胞無法得到養(yǎng)分而萎縮消失,使腫瘤自然壞死;對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨刺、干癬、紅斑性狼瘡有改善作用.海藻的活性多糖

褐藻膠

從海帶、馬尾藻等褐藻中提取的褐藻酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等制品的統(tǒng)稱。在速凍食品中－－－－－褐藻膠為親水性的分子，具有較強(qiáng)的水合性、粘結(jié)性，使餡心水分難以生成冰結(jié)晶。褐藻糖膠也叫褐藻多糖硫酸酯，對(duì)治療心腦血管疾病和早中期慢性腎衰的效果良好，無毒副作用，特別對(duì)改善腎功能、提高腎臟對(duì)肌酐清除率效果尤為顯著。瓊膠

是在紅藻中提取的多糖。瓊膠是瓊脂的學(xué)名。用途：瓊脂廣泛用于制造粒粒飲料、米酒飲料、果汁飲料、水晶軟糖、羊羹、午餐肉、火腿腸、果凍布丁、冰淇淋、裱花蛋糕、八寶粥、涼拌菜等等。瓊脂在日化工業(yè)中用于牙膏、洗發(fā)露、洗面乳、化妝品、固體清香劑等。瓊脂在化學(xué)工業(yè)、醫(yī)學(xué)科研，可作培養(yǎng)基、藥膏基及其他用途。

螺旋藻是一類低等植物，屬于藍(lán)藻門，顫藻科。它們與細(xì)菌一樣，細(xì)胞內(nèi)沒有真正的細(xì)胞核，所以又稱藍(lán)細(xì)菌。藍(lán)藻的細(xì)胞結(jié)構(gòu)原始，且非常簡(jiǎn)單，是地球上最早出現(xiàn)的光合生物，在這個(gè)星球上已生存了35億年。它生長(zhǎng)于水體中，在顯微鏡下可見其形態(tài)為螺旋絲狀，故而得名。

1、抗輻射損傷作用螺旋藻對(duì)免疫器官和造血組織有保護(hù)作用，這可能是螺旋藻抗輻射損傷作用的機(jī)制之一。2、抗菌作用鈍頂螺旋藻對(duì)革蘭陽性菌有抑菌作用，鈍頂螺旋藻對(duì)革蘭陰性菌無抑制作用。3、抗癌作用螺旋藻多糖對(duì)體內(nèi)腹水型肝癌細(xì)胞有顯著的抑制率，對(duì)癌細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的抑制作用均隨作用時(shí)間延長(zhǎng)而加強(qiáng)。4、光敏作用是一種理想的光敏劑。5、對(duì)免疫系統(tǒng)的強(qiáng)化作用6、降低膽固醇7、提高鐵的生物有效性和調(diào)理貧血癥8、幫助建造健康的乳酸桿菌群食用螺旋藻能使體內(nèi)的乳酸桿菌增多，并使機(jī)體從飲食中吸收維生素B1和其他維生素的效率提高。9、對(duì)胃的保護(hù)作用10、減輕汞及藥物對(duì)腎的毒性二、海洋動(dòng)物的聚醚類化合物

來自海洋的聚醚類化合物多數(shù)是毒素，并且有強(qiáng)烈的生物活性，最具代表的是沙群?？舅?，這是非蛋白中最毒的毒素，有顯著的抗腫瘤作用，并促使血管強(qiáng)烈收縮和管狀動(dòng)脈痙攣。8.海洋動(dòng)物的其他活性物質(zhì)

一、大環(huán)內(nèi)酯類

二、聚酮類化合物三、酰氨類化舍物

四、炔類化合物

一、脂溶性聚醚

特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)；醚環(huán)間反式駢合、氧原子相間排列成一個(gè)梯子樣結(jié)構(gòu)，故有聚醚梯之稱。聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。如maitotoxin,是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。

αβ

二、水溶性聚醚

特點(diǎn)：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。如沙?？舅卮蟓h(huán)內(nèi)酯聚醚:黑色瘤細(xì)胞的IC50為0.093ng/ml聚醚三萜:

來源：紅藻和海綿中。藥理作用：抗結(jié)核作用。三、大環(huán)內(nèi)酯類內(nèi)酯環(huán)從十元環(huán)到六十元環(huán)不等，具有抗腫瘤活性?？梢苑譃椋簛碓矗很涹w動(dòng)物和海洋微生物aplyolideA（一）簡(jiǎn)單大環(huán)內(nèi)酯化合物，為長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸的內(nèi)酯。

在原有環(huán)結(jié)構(gòu)上的雙鍵和羥基，在次生代謝中氧化、脫水形成氧環(huán)，成為含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯，有3，5，6元氧環(huán)。（二）內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯SphinxolideE來源：海綿來源：紅藻和海洋微生物超過一個(gè)酯鍵存在，并具有一定的抗真菌活性。（三）多聚內(nèi)酯celletodiol（四）其他大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物

抗瘤譜特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子

為一特殊烷化劑，作用于DNA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機(jī)理。對(duì)晚期軟組織癌癥具有較好的療效。四、肽類化合物由于海洋的特殊環(huán)境，組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的氨基酸外，還有b-氨基異丁酸等多種海洋天然產(chǎn)物特有的氨基酸類型，具有多種生理活性?；衔?5,56是從海兔分離到的直鏈肽，對(duì)P388白血病細(xì)胞IC50:0.04ng/ml.化合物61是從海洋軟體動(dòng)物分離到的環(huán)肽，對(duì)結(jié)核桿菌有較高的抑制活性。五、不飽和脂肪酸類海洋生物中的不飽和脂肪酸成分對(duì)于維護(hù)人體心腦血管系統(tǒng)的正常功能具有重要意義。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí):經(jīng)常大量吃魚的人，極少患有冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化類疾病?？茖W(xué)家們對(duì)愛斯基摩等多處漁民的調(diào)查都得出了類似的結(jié)論。二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是兩種重要的ω-3型不飽和脂肪酸，其主要藥理作用是:（1）抑制血小板聚集、抗凝血、預(yù)防血栓形成。（2）調(diào)整血脂。（3）提高細(xì)胞可塑性，降低血液粘度。1978年，杜日貝格在流行病調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，愛斯基摩人不僅冠心病、心肌梗塞的發(fā)病率很低，而且類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病也明顯低于白種人。分析認(rèn)為，這與愛斯基摩人大量食用北冰洋的海魚、海獸(海狗、海豹)有重要關(guān)系。海魚尤其是魚油中富含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，同屬n-3系列多不飽和脂肪酸，是維持人體發(fā)育、生長(zhǎng)和正常生理功能的必需脂肪酸。近10余年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)它們具有促進(jìn)前列腺素及抑制血栓素形成的作用，從而可能起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血小板聚集，防止動(dòng)脈粥樣斑塊及血管內(nèi)血栓形成的作用。海狗油

海狗油以DHA-EPA、DPA、角鯊稀，經(jīng)現(xiàn)代高科技工藝加工而成的營(yíng)養(yǎng)食品。海狗油是人體血管的清道夫，還能預(yù)防動(dòng)脈硬化、中風(fēng)和心臟病。海狗油是高血壓、冠心病、腦中風(fēng)、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥等疾病患者的首選保健品。還具有滋陰補(bǔ)陽、補(bǔ)血益氣、美顏美膚