比阿培南基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用

新一代碳青霉烯--比阿培南基礎(chǔ)與臨床

內(nèi)容提要碳青霉烯發(fā)展史比阿培南基礎(chǔ)與臨床比阿培南體外抗菌活性比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌抗菌特點(diǎn)比阿培南體內(nèi)抗菌特性比阿培南臨床療效及不良反應(yīng)比阿培南藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)碳青酶烯的發(fā)展史

Thienamycin硫霉素(1976)

(Streptomycescattleya鏈霉菌)硫霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Imipenem亞胺培南(n-formimidoyl)(1977)1985

(derivativeofthienamycin硫霉素的衍生物)Meropenem美羅培南(1984)1994Ertapenem(1989)2002Panipenem（帕尼培南）(1994，Japan)Biapenem（比阿培南）（2002，Japan）Doripenem（多尼培南）（Japan）BMS-181139碳青霉烯的發(fā)展史

（靜脈給藥）目前在中國(guó)上市的碳青霉烯第一代：亞胺培南/西司他丁，1985年首次在美國(guó)上市，美國(guó)默沙東開(kāi)發(fā)帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共開(kāi)發(fā)第二代：美羅培南，1994年首次在意大利上市，日本住友開(kāi)發(fā)比阿培南，2002年首次在日本上市，日本明治四種碳青霉烯結(jié)構(gòu)分析亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南第一代碳青霉烯,無(wú)1-beta甲基第二代碳青霉烯增加1-beta甲基碳青霉烯類(lèi)抗生素特點(diǎn)半衰期短排泄速度快，半衰期都在1h左右，重癥需q6h或Q8h使用。抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣對(duì)常見(jiàn)的G-、G+、厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性對(duì)各種產(chǎn)酶菌、耐藥菌均有良好的敏感性對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥，對(duì)MRSA無(wú)抗菌活性

碳青霉烯對(duì)不同-內(nèi)酰胺酶依然保持最敏感

EffectonSusceptibilityofDifferent-Lactamases

TEM1ESBL

AmpCCarbapenemasesAmpicillin R RRRPip/Taz S S/RRR3rdG.C. S R/S RR4thG.C. SR/SSRAztreonum SRRR/SCarbapenemSSSR

Ampicillin–氨芐西林Pip/Taz–哌拉西林3rdG.C.

、4thG.C.

三、四代頭孢

Aztreonum–氨曲南Carbapenem-碳青霉烯碳青霉烯類(lèi)藥物在中重度感染治療中的優(yōu)勢(shì)1、超廣譜β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)G+菌、G-菌、厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性，具有快速殺菌作用；2、對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常穩(wěn)定；研究表明,在治療高度懷疑為ESBL+G-細(xì)菌感染時(shí),用碳青霉烯類(lèi)作為初始治療最有保證

中重度感染起始治療選用碳青霉烯的益處快速殺滅多種致病菌縮短療程，早日治愈更有把握贏得時(shí)機(jī)提高首次治療成功率，減少感染死亡率減少耐藥菌的產(chǎn)生避免ESBL及AmpC酶的廣泛產(chǎn)生節(jié)約費(fèi)用

減少不必要的其他抗菌藥物的浪費(fèi)，住院時(shí)間減少，總費(fèi)用減少，新一代碳青霉烯--比阿培南

基礎(chǔ)與臨床比阿培南的結(jié)構(gòu)式1β位甲基C2位：三唑陽(yáng)離子在亞胺培南的基礎(chǔ)上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑陽(yáng)離子。三水化合物獨(dú)特的結(jié)構(gòu)帶來(lái)的特點(diǎn)1β位甲基[1]：增加了對(duì)腎脫氫肽酶-1（DHP-1)穩(wěn)定性，因而只需單方使用C2位三唑陽(yáng)離子[1]

：（1）增加對(duì)細(xì)菌的膜穿透性（2）對(duì)革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強(qiáng)（3）降低腎毒性（4）由于更難與γ氨基丁酸受體（GABA）結(jié)合，中樞安全性更高左側(cè)三水化合物：增加對(duì)β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性【1】Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南說(shuō)明書(shū)（2008年5月修訂，第10版）比阿培南體外抗菌活性抗菌作用機(jī)制跟其它碳青霉烯一樣，比阿培南也是通過(guò)與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合發(fā)揮抗菌作用的;由于比阿培南主要與PBP1，2和4結(jié)合，導(dǎo)致球狀體生成,因而內(nèi)毒素釋放量低。美羅培南由于對(duì)PBP3選擇性較高導(dǎo)致絲狀體生成,釋放高水平內(nèi)毒素[2,3,4]。

[2]AntimicrobialAgentandChemotherapy,Dec.1999,2904~2909[3]MurakamiK:Chemotherapy,42(s-4):37-54,1994[4]JidMay1998;177:1302-1307

比阿培南抗菌譜廣，對(duì)G+、G-、厭氧菌以及各種耐藥菌（包括產(chǎn)ESBLs、Ampc)都有很強(qiáng)抗菌活性JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-424革蘭陽(yáng)性菌：金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌鏈球菌屬肺炎鏈球菌腸球菌屬等革蘭陰性菌：銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌屬大腸埃希氏菌腸桿菌屬克雷白氏菌屬流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌變形桿菌屬檸檬酸桿菌屬沙雷氏菌屬等厭氧菌：脆弱擬桿菌屬消化鏈球菌屬酸桿菌屬產(chǎn)氣莢膜梭菌卟啉單胞菌屬艱難梭菌普氏菌屬等比阿培南對(duì)抗臨床常見(jiàn)G（-）是

亞胺培南的1~4倍Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol12,1993,377~384敏感度（MIC90）G(-)致病菌比阿培南亞胺培南美羅培南頭孢他啶頭孢曲松銅綠假單胞菌4888>128不動(dòng)桿菌屬0.250.251864腸桿菌屬0.2510.12128128克雷伯菌屬0.250.250.0614大腸埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血桿菌120.120.06<0.008

對(duì)抗鮑曼氏不動(dòng)桿菌比阿培南活性是亞胺培南的2倍Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,521~523比阿培南體外抗銅綠假單胞菌活性較強(qiáng)不同碳青霉烯對(duì)100株銅綠假單胞菌MIC累積曲線Jinfectchemother(2008)14:238~243比阿培南>美羅培南>亞胺培南>帕尼培南日本05年化療協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)

銅綠假單胞對(duì)各抗生素敏感度比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌保持高度敏感THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTIC,OCT2005,58—5,445~451日本10年監(jiān)測(cè)：比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌歷年保持高敏感度藥物MIC范圍n=1691990~1994(n=62)1995~1999(n=48)2000~2004(n=69)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)MIC90CLSI(%S)BIPM0.25~>321677.1880.61666.71681.2MEPM0.06~>321676.51677.41662.51685.5IMPM0.25~323269.81675.83254.23275.4PAPM0.5~>323222.33237.1>3212.5>3215.9CAZ0.5~>1286468.76462.912854.23284.1AMK0.5~>32>3285.5>3285.5>3281.3>3288.4CPFX0.06~>323277.13274.23268.83285.5JInfectChemother(2007)13:24–29比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌的臨床療效和抗菌活性均強(qiáng)于其他碳青霉烯類(lèi)（單一細(xì)菌感染）總計(jì)臨床有效率細(xì)菌清除率比阿培南12559481.9%9270.7%亞胺培南/西司他丁129614961.7%14544.1%美羅培南145212365.9%(298)268359.4%帕尼培南/倍他米隆170417957.5%17949.2%參考文獻(xiàn)：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001比阿培南體內(nèi)抗菌特點(diǎn)起效更快，初始?xì)⒕芰?qiáng)于美羅培南濃度在20uM下，對(duì)于銅綠假單胞菌PAO1株，在最初的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，比阿培南使活菌數(shù)降低超過(guò)2個(gè)log，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log。圖:碳青霉烯類(lèi)和頭孢類(lèi)對(duì)銅綠假單胞菌PAO1初始?xì)⒕钚员容^日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)雑誌2005，JANE,(53),1~4與亞胺、美羅培南相比，比阿培南受接種效應(yīng)影響更小幾種碳青霉烯治療銅綠假單胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接種效應(yīng)影響比較A:接種量(LogCFU/lung):5.83(感染后2小時(shí)),比阿培南與對(duì)照組比較*P<0.05B:接種量(LogCFU/lung):6.84(感染后2小時(shí)),比阿培南不受接種影響,與亞胺培南,美羅培南比較有顯著差異**P<0.05日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)雑誌JUNE2004,304-309

比阿培南靶組織穿透能力高

Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,324–331試驗(yàn)性胸膜炎：與其他碳青霉烯類(lèi)相比,比阿培南的血漿和胸膜液的AUC更高比阿培南靶組織穿透能力高2：

對(duì)急性胰腺炎（動(dòng)物）血漿和胰腺的藥物Cmax，AUC高于亞胺培南Pancreas2008;36:125~132良好的腦脊液移行性參考文獻(xiàn)：日本化學(xué)療法雜志，1994，47-7，869~872抗生素CmaxCSF/血漿至2h（%）T1/2CSF(μg/ml)CSF/血漿（%）CSF（min）CSF/血漿（%）頭孢他定10.49.7216.21382.78比阿培南11.45.9612.11523.34美羅培南4.424.7513.950.92.19亞胺培南13.36.6814.185.83.46葡萄球菌性腦膜炎家兔模型中靜脈注射給予100mg/kg藥物后幾種β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明顯高于美羅培南比阿培南臨床療效及不良反應(yīng)

日本二期三期臨床試驗(yàn)薈萃：

比阿培南臨床療效卓越藥物病例數(shù)臨床有效率不良反應(yīng)比阿培南51189.2%2.2%亞胺培南52973%4