第五章 膠囊劑、滴丸劑

第五章

固體制劑-2

（膠囊劑、滴丸和膜劑）藥劑學(xué)

Pharmaceutics第一節(jié)膠囊劑膠囊劑(capsules)——藥物裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑.一、概述Thecapsulesaremadeintwopartsbydippingmetalrodsinmoltenstarchorcellulosesolution.Thecapsulesaresuppliedasclosedunitstothepharmaceuticalmanufacturer.Beforeuse,thetwohalvesareseparated,thecapsuleisfilledwithpowder(eitherbyplacingacompressedslugofpowderintoonehalfofthecapsule,orbyfillingonehalfofthecapsulewithloosepowder)andtheotherhalfofthecapsuleispressedon.JamesMurdockpatentedthetwo-parttelescopinggelatincapsuleinLondonin1847.In1834,MothesandDublancweregrantedapatentforamethodtoproduceasingle-piecegelatincapsulethatwassealedwithadropofgelatinsolution.Theyusedindividualironmouldsfortheirprocess,fillingthecapsulesindividuallywithamedicinedropper.Allmodernsoft-gelencapsulationusesvariationsofaprocessdevelopedbyR.P.Schererin1933.Hisinnovationwastousearotarydietoproducethecapsules,withthefillingtakingplacebyblowmolding.Thismethodreducedwastage,andwasthefirstprocesstoyieldcapsuleswithhighlyrepeatabledosage.（1）能掩蓋藥物不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性；（2）藥物在體內(nèi)起效快；（3）液體藥物的固體劑型化；（4）可延緩藥物釋放和定位釋藥.膠囊劑的特點：（二）膠囊劑的分類膠囊劑硬膠囊劑軟膠囊劑(亦稱膠丸劑)(hardcapsules)(softcapsules）緩釋膠囊劑控釋膠囊劑腸溶膠囊劑(1)硬膠囊劑：將一定量藥物及適當(dāng)?shù)妮o料（也可不加輔料）制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中制成.硬膠囊呈圓筒形由上下配套的兩節(jié)緊密套合而成其大小用號碼表示，可根據(jù)藥物劑量大小而選用.(2)軟膠囊劑：系將一定量的藥物（或藥材提取物）溶于適當(dāng)液體輔料中，然后封閉于軟膠囊中而成的一種圓形或橢圓形制劑.根據(jù)制備方法不同，軟膠囊劑又可分兩種：有縫膠丸：用壓制法制成，中間往往有壓縫；無縫膠丸：用滴制法制成，呈圓球形而無縫.二、膠囊劑的制備制備空膠囊、填充物料填充封口(一)硬膠囊制備根據(jù)制備方法：

A型明膠：由酸水解制得，等電點pH7～9明膠

B型明膠：由堿水解制得，等電點pH4.7～5.2明膠（gelatinum）1.空膠囊制備(1)空膠囊組成空膠囊的主要成囊材料是由骨、皮水解而制得骨明膠：脆、硬、透明度差皮明膠：柔韌、透明制備空膠囊的輔料：增塑劑（增加韌性與可塑性）：甘油、HPC增稠劑（減少流動性）：瓊脂遮光劑（適用于光敏感性藥物）：二氧化鈦著色劑（為了美觀和便于識別）：食用色素防腐劑（為了防止霉變）：尼泊金以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇.（2）空膠囊制備工藝溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理溫度：10～25℃；RH：35%～45%生產(chǎn)環(huán)境潔凈度：10000級微粒：D≥0.5微米≤10000/立方英尺空膠囊制備機(jī)（3）空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量空膠囊規(guī)格由大到小分為8種000、00、0、1、2、3、4、5號一般常用是0～5號.空膠囊號數(shù)012345溶積（ml)0.750.550.400.300.250.15空膠囊號數(shù)與容積(1)物料的處理與填充①藥物粒度適宜，能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充.②若由于藥物流動性差等方面原因，則需加一定的稀釋劑、潤滑劑用等輔料.2.填充物料制備、填充與封口(2)膠囊規(guī)格的選擇與套合、封口普通膠囊封口:20%明膠+40%乙醇溶液鎖口膠囊，密閉性好，不必封口.軟膠囊生產(chǎn)設(shè)備系將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊材中的膠囊劑.明膠液溶制設(shè)備藥液配制設(shè)備軟膠囊壓（滴）制設(shè)備

軟膠囊干燥設(shè)備

回收設(shè)備等（二）軟膠囊的制備1.影響軟膠囊成型因素(1)囊壁組成的影響：軟膠囊囊壁:明膠+增塑劑+水重量比:干明膠-干增塑劑-水=1:（0.4～0.6):1軟膠囊特點：囊壁具有可塑性與彈性常用增塑劑:甘油、山梨醇或二者混合物.明膠劑與增塑劑比例對軟膠囊劑的制備及質(zhì)量有著十分重要影響.(2)藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)的影響

藥物和附加劑對蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響.液體藥物含5%水,或為水溶性、揮發(fā)性、小分子有機(jī)物均不宜制成軟膠囊.

液體藥物pH以2.5～7.5為宜，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整.(3)藥物為混懸液時對膠囊大小的影響藥物形式：混懸劑＝固體藥物+油性分散介質(zhì)軟膠囊大小:5.5～7.8ml計算軟膠囊大?。夯|(zhì)吸附率(baseadsorption)——既1g固體藥物制備為軟膠囊的混懸液時所需液體基質(zhì)的克數(shù)，基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/固體藥物重量根據(jù)基質(zhì)吸附率，稱取基質(zhì)與固體藥物，混合勻化，測定其堆密度，便可決定制備一定劑量的混懸液所需模具的大小.滴制法

2.制備方法

壓制法

(1)滴制法：滴制法由具雙層滴頭滴丸機(jī)完成.影響軟膠囊質(zhì)量因素

膠液、藥液溫度、滴頭大小、滴制速度、冷卻液溫度等.滴丸機(jī)藥液貯箱定量控制器明膠液貯箱滴頭膠丸出口膠丸收集箱冷卻箱液狀石蠟貯箱冷卻管泵定量藥液明膠帶自動旋轉(zhuǎn)軋丸機(jī)(2)壓制法：目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法(三)腸溶膠囊劑的制備腸溶膠囊制備有兩種方法：甲醛濃度、處理時間、成品貯存時間等因素影響較大腸溶性不穩(wěn)定.

其腸溶性較穩(wěn)定.明膠+甲醛＝甲醛明膠明膠殼表面包被腸溶衣料三、膠囊劑的質(zhì)量檢查與包裝貯存膠囊劑質(zhì)量應(yīng)符合藥典“制劑通則”項下對膠囊劑要求：1.外觀

膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭.硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻.(一)質(zhì)量檢查2.裝量差異

20粒每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍.平均裝量<0.3g，裝量差異限度:±10.0%平均裝量≥0.3g，裝量差異限度:±7.5%3.崩解度與溶出度

膠囊劑作為一種固體制劑，通常應(yīng)作崩解度、溶出度或釋放度檢查，除另有規(guī)定外，應(yīng)符合規(guī)定.凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度膠囊不再檢查崩解度.（二）包裝與儲存由膠囊劑的囊材性質(zhì)所決定，包裝材料與儲存環(huán)境如濕度、溫度和貯藏時間對膠囊劑的質(zhì)量都有明顯的影響.一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝，在小于25℃、相對濕度不超過45%的干燥陰涼處，密閉貯藏.第二節(jié)滴丸劑和膜劑滴丸劑（guttatepills）——指固體或液體藥物與適當(dāng)物質(zhì)（一般稱為基質(zhì))加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成小丸狀制劑，主要供口服使用.一、滴丸劑特點①設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動保護(hù)，工藝周期短、生產(chǎn)率高；②工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，受熱時間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性；③基質(zhì)容納液態(tài)藥物的量大，故可使液態(tài)藥物固形化；④用固體分散技術(shù)制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點；⑤發(fā)展了耳、眼科用藥的新劑型.水溶性基質(zhì)

PEG類，如PEG6000、PEG4000，肥皂類，硬脂酸鈉，甘油明膠（glycerogelatin）等.脂溶性基質(zhì)

硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟等.基質(zhì)一般要求:具備類似凝膠的不等溫溶膠與凝膠的互變性.（二）常用基質(zhì)1.工藝流程與設(shè)備滴制法是將藥物均勻分散在熔融基質(zhì)中，再滴入不相混溶的冷卻液里，冷凝收縮成丸.藥物混懸或熔融滴制冷卻+基質(zhì)洗丸干燥選丸質(zhì)檢分裝冷卻液：液體石蠟、植物油、二甲基硅油和水等.（三）制備方法一般工藝流程：滴丸機(jī)示意圖影響滴丸圓整成形、丸重差異因素選擇適宜基質(zhì)確定合格滴管內(nèi)外口徑滴制過程中保持恒溫滴制液液壓恒定及時冷卻2.制備要點滴丸藥典質(zhì)量檢查外觀

要求大小均勻，色澤一致，無黏連現(xiàn)象，表面無黏附冷凝液.重量差異

溶散時限

滴丸劑平均重量重量差異限度

0.03g以下或0.03g±15%0.03g以上或0.30g ±10%0.30g以上±7.5%【實例分析】滴丸制備分析蕓香油滴丸[處方]蕓香油200ml硬脂酸鈉21g蟲蠟8.4g純化水8.4ml蕓香油滴丸制備工藝:蕓香油硬脂酸鈉蟲蠟純化水

水浴加熱回流搖勻熔融65℃1%硫酸的冷卻液冷凝冷水中洗去附著的酸液吸去水跡即得滴丸劑中藥物高度分散于基質(zhì)，所以起效迅速、生物利用度高、副作用小.二、膜劑膜劑（films)——系指藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成的薄膜制劑.給藥途徑：

口服、口含、舌下給藥，也可用于眼結(jié)膜囊內(nèi)或陰道內(nèi)；外用可作皮膚或粘膜創(chuàng)傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋.厚度：0.1～0.2μm面積：0.5～1cm2單層膜多層膜（復(fù)合）夾心膜膜劑結(jié)構(gòu)類型膜劑的特點（1）工藝簡單，生產(chǎn)中沒有粉末飛揚；（2）成