第十二章 海洋天然藥

第十二章海洋天然產(chǎn)物第一節(jié)概述一、海洋知多少？海洋占地球表面積的70.8%；海洋生物量占地球總生物量的87%；海洋生物種類達(dá)20多萬種；我國海岸線長1.8萬多公里，海域面積約500萬平方公里；海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物5個生物界、44個生物門、20278種。二、海洋生物的特點(diǎn)生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系；次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨(dú)特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性；化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣；開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實(shí)際應(yīng)用價值。三、海洋藥物的研究概況1、國外概況1964年日本學(xué)者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)為開端，1968年美國NIC對海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個獨(dú)立的領(lǐng)域。NIC每年研究、檢測的上萬個天然產(chǎn)物中，1/4來自海洋生物。頭孢菌素鈉(cephalosporinnatrium)為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第一個“海洋新抗”，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷(spongouridine)，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷(arabinosidecytosine,Ara-C)，目前在市場上獲得廣泛應(yīng)用。80年代后期，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術(shù)，使海洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對海洋藥物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果，已從?？?、海綿、腔腸動物、被囊動物、棘皮動物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。如從海蛤提取的蛤素(mercenene)有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素(didemnin)為強(qiáng)的抗腫瘤、免疫抑制劑；鯨鯊軟骨中提取的6-硫酸軟骨素(chondroitinsulfateA)具有降血脂、抗動脈硬化的作用。從黃海葵提取的新型強(qiáng)心藥物?？?anthoplearin)A和B等。

1994年《聯(lián)合國海洋法公約》正式生效，許多沿海國家都把開發(fā)利用海洋作為基本國策。美、日、英、法、俄等國分別推出包括開發(fā)海洋藥物在內(nèi)的“海洋生物技術(shù)計劃”、“海洋藍(lán)寶石計劃”、“海洋生物開發(fā)計劃”等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術(shù)。世界上一些著名大學(xué)也相繼建立了海洋藥物研究機(jī)構(gòu)。由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，使復(fù)雜的海洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。新的基因工程、細(xì)胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研究與應(yīng)用，進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開發(fā)。海洋藥物這一新生領(lǐng)域已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。2、國內(nèi)概況我國是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國家。寫成于公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載海洋藥物約為10種。到1596年李時珍所寫的《本草綱目》中海洋藥物90余種。至1765年，《本草綱目拾遺》中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到100余種。目前，可作藥用的海洋生物達(dá)1000余種。我國現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在1978年全國科學(xué)大會上提出“向海洋要藥”、“開發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國藍(lán)色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)想之后，結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進(jìn)入高速發(fā)展的新時期的。相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋大學(xué)，中山大學(xué)，北京大學(xué)等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，也給我國的海洋生物研究注入了新的活力。我國同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。3、目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域（1）目前對海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。海洋生物工程。（2）目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物海洋生物不飽和脂肪酸、抗心腦血管疾病海洋藥物、海洋生物毒素具有抗癌活性的海洋生物抗微生物感染海洋生物50年前第一個海洋生物抗生素—頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素—伊他霉素；海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)88.5%，是人類歷史上從動物界找到的第一種抗真菌皂苷。其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段。現(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑。以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。相信21世紀(jì)我國海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破，真正的藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國國民經(jīng)濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。

五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型目前人們對海洋生物的認(rèn)識相當(dāng)有限，利用率僅為1%左右。已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差萬別，新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、C15乙酸原化合物、前列腺素類似物等。第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類一、特點(diǎn)是海洋生物中最常見的一類化合物；結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有；多具有明顯的抗腫瘤活性。二、簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物特點(diǎn)：僅有一個內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、為長鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。如aplyolideA、B、C為海洋動物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚活性。又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE具有抗病毒活性。三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過程中氧化、脫水所致。如bryostatin-1具有免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥物活性又如swinholideA、B、C,具有抗腫瘤和抗真菌活性。四、多聚內(nèi)酯類特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個以上的酯鍵。

如15G256γ和15G256δ具有抗真菌活性。五、其他大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。

如altohyrtin