第3章臨床藥物代謝動力學

第3章臨床藥物代謝動力學主要內(nèi)容藥物的體內(nèi)過程

藥物代謝動力學參數(shù)臨床給藥方案的擬定與調(diào)整第一節(jié)

藥物的體內(nèi)過程臨床藥物代謝動力學臨床藥物代謝動力學（Clinicalparma-cokinetics）簡稱為臨床藥代動力學或臨床藥動學，它是以藥動學的基本原理和基本規(guī)律為理論基礎，研究藥物在人體（主要是患者）內(nèi)吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代謝（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME體內(nèi)過程動態(tài)變化規(guī)律，并運用數(shù)字圖解或方程計算來表達其規(guī)律。

藥物的體內(nèi)過程一、藥物的轉(zhuǎn)運機制與轉(zhuǎn)運體被動轉(zhuǎn)運

濾過簡單擴散載體轉(zhuǎn)運

主動轉(zhuǎn)運易化擴散一、藥物的轉(zhuǎn)運機制與轉(zhuǎn)運體藥物轉(zhuǎn)運體（transporter）

攝取性轉(zhuǎn)運體：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT……

外排性轉(zhuǎn)運體：P-GP、MRP、BCRP、LRP……藥物轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程的作用

吸收：例如在胃腸道P-GP介導的外排；分布：屏障組織中存在的外排轉(zhuǎn)運體；代謝：ABC轉(zhuǎn)運超家族及OATP在肝膽外排藥物中的作用；排泄：例如外排轉(zhuǎn)運體阻止藥物重吸收。藥物轉(zhuǎn)運體（舉例）P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp

）

多藥耐藥基因1（multidrugresistance1,MDR1，現(xiàn)稱ABCB1）的產(chǎn)物，廣泛分布于全身組織器官。

P-糖蛋白的作用是將藥物（包括其他化學物質(zhì)）從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外，降低細胞內(nèi)的藥物濃度。P-糖蛋白在藥物吸收、分布、代謝等過程介導了重要的外排作用。P-糖蛋白在ADME過程介導的外排作用引自：LemahieuW,MaesB.CurrentEnzymeInhibition,2007;3:217-241.

二、藥物的吸收藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。臨床上的給藥途徑除局部用藥外，一般包括血管內(nèi)（動脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃腸道、肌內(nèi)、皮下、肺和直腸）給藥途徑。后者涉及吸收。藥物在胃腸道的吸收

胃小腸大腸表面積小大小吸收酸性藥液體藥主要部位緩(控)釋劑、栓劑方式被動吸收被動、主動吸收、其他被動為主胞飲、吞飲影響藥物自胃腸道吸收的因素藥物方面因素機體方面因素：胃排空及腸蠕動功能血流量首關消除（first-passelimination）其他途徑的吸收注射部位的吸收呼吸道的吸收皮膚和黏膜吸收三、藥物的分布藥物從血液循環(huán)向機體各組織轉(zhuǎn)運的過程稱為分布。影響藥物分布的因素組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障

血腦屏障胎盤屏障血眼屏障

四、藥物的代謝藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用而發(fā)生的化學結構改變。藥物代謝的方式主要分為兩類：

I相代謝反應：氧化、還原、水解

II相代謝反應：結合

藥物代謝酶：CYP450酶CYP450酶是最為重要的一種混合功能氧化酶。因該酶含有一種性質(zhì)特殊的血紅蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結合在λ=450nm處呈明顯的吸收峰，所以又被稱為細胞色素P450（簡稱CYP）。

肝CYP酶比例影響藥物代謝的因素遺傳因素：多態(tài)性

環(huán)境因素：酶抑制與誘導食物與營養(yǎng)狀態(tài)年齡與性別

病理因素

藥物代謝酶基因多態(tài)性異喹胍羥化代謝多態(tài)性

S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性

N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）及其多態(tài)性硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）及其多態(tài)性

UGT酶系及其多態(tài)性

CYP酶的誘導劑與抑制劑五、藥物的排泄藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過程

。腎是大多數(shù)藥物排泄的重要器官，經(jīng)膽汁排泄也較重要，某些藥物也可從腸、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。腎排泄腎小球濾過腎小管分泌腎小管重吸收第二節(jié)

藥代動力學參數(shù)速率過程與速率常數(shù)一級速率過程：簡單擴散過程

K為一級速率常數(shù)零級速率過程：主動轉(zhuǎn)運和易化擴散過程

k0為零級速率常數(shù)一級動力學vs零級動力學一級動力學零級動力學消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無關與劑量有關AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥-時曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0房室模型(compartmentmodel)概念：按動力學特點把身體視為若干個房室（Compartment）。①接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視一個房室；②與器官、組織的血流量、膜的通透性、藥物與組織的親和力等相關。封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)一室模型與二室模型的比較一室模型二室模型將整個機體看作一個房室將整個機體劃分為兩個房室（血流量多、血流速度快的組織器官構成中央室，其余構成周邊室）機體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡。一室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較（靜脈注射）K代表消除速率常數(shù)一房室模型（血管外給藥）二房室模型（血管外給藥）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較KaKaKa代表吸收速率常數(shù)靜注二室一級動力學模型C(ng/ml)logCt(h)t(h)α相β相藥動學參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）表觀分布容積（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除穩(wěn)態(tài)的藥動學參數(shù)生物利用度：F，F(xiàn)r血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）單次血管外給藥后的藥物濃度-時間曲線t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量

AUC的計算——梯形法梯形法AUC的計算——積分法⑴靜脈注射一室模型二室模型⑵血管外給藥一室模型二室模型表觀分布容積（Vd）設想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設條件下藥物分布所需的容積稱為Vd。是一個數(shù)學概念，并不代表具體的生理空間。代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關系的一個比例常數(shù)。

Vd的計算⑴靜脈注射一室模型二室模型⑵血管外給藥一室模型二室模型Vd的應用估算血容量及體液量。反映藥物分布的廣度和藥物與組織結合的程度①正常體液值：0.6L/kg；②藥物Vd為0.1~0.3/kg，表明藥物不易進入組織；③藥物Vd>0.6kg，表明有組織蓄積。根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量。半衰期（t1/2）生物半衰期（biologicalhalf-lifetime）是指藥物效應下降一半所需的時間。血漿半衰期（plasmahalf-lifetime）是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間。消除半衰期是指消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間。

調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時間有重要作用。t1/2的計算一室模型二室模型當藥物在體內(nèi)符合一級動力學過程時，其消除半衰期與血藥濃度水平無關。清除率（CL）指單位時間內(nèi)機體清除藥物的速率，其單位有：L/h，mL/min等?？偳宄?/p>

CL總

=CL腎

+CL腎外CL的計算根據(jù)靜注劑量與藥-時曲線下面積的比值計算

靜脈給藥：血管外給藥：CL的計算根據(jù)藥物中央室分布容積與藥物消除速率常數(shù)的乘積計算

一室模型：CL=KVd

二室模型：CL=K10V1

CL的計算根據(jù)藥物的消除機制計算

藥物腎清除率（CLR）：指每分鐘有多少毫升血漿中的藥物被腎清除。當藥物部分或全部以原形從腎排泄時，可以下式計算CLR：U為尿內(nèi)藥物濃度，V為每分鐘尿量，C為血漿中藥濃度穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動學參數(shù)定義：在恒定給藥間隔時間重復給藥時，當一個給藥間隔時間內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)（steadystate）。一般給藥后4~5個半衰期到達穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)的藥-時曲線。多次靜脈注射給藥后的藥-時曲線穩(wěn)態(tài)的主要藥動學參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(CSS)max最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(CSS)min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Cav積累系數(shù)：R負荷劑量：DL積累系數(shù)（R）用來反映多次給藥后，藥物在機體內(nèi)的積累程度。藥物的積累程度與藥物本身的消除速率常數(shù)或半衰期以及給藥間隔時間有關。維持劑量（Dm）與負荷劑量（DL)藥物到達穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑量，稱為維持劑量。臨床上為了使藥物盡快到達穩(wěn)態(tài)，先給予一個劑量使藥物迅速達到穩(wěn)態(tài)水平，稱為負荷劑量。DL

的計算靜脈注射給藥：血管外給藥：

當τ=t1/2時

兩個公式均可簡化為：DL=2Dm

生物利用度（bioavailability）概念：指藥物從某制劑吸收進入全身血液循環(huán)的速度和程度。意義：評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。分類

絕對生物利用度（F）相對生物利用度（Fr)絕對生物利用度（F）F指血管外給藥后，吸收進入血液循環(huán)的藥物量占所給予的藥物總量的比例。

相對生物利用度（Fr)指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后，二者吸收進入血液循環(huán)的藥物量之比血藥峰濃度（Cmax）與達峰時間（tmax）

Cmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度tmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間

在消除速率常數(shù)一定時，吸收速