第十四章細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號傳遞系統(tǒng)

第十四章細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號傳遞系統(tǒng)

對多細胞生物來說，各個細胞并不是孤立存在的，而是生物體的構(gòu)成成員，生物體的生命活動的有序性是靠各個細胞的有序協(xié)調(diào)活動來完成的。而細胞間的協(xié)調(diào)活動依賴于細胞間的信息交流。在前面我們學(xué)習(xí)了間隙連接、胞間連絲在相鄰細胞間的通訊關(guān)系。但個體中的大部分細胞并不是直接相連，僅靠細胞間的連接結(jié)構(gòu)進行信息交流是不夠的。多細胞生物中還存在通過信號分子進行信息交流的方式。信號細胞(signalingcell)：能產(chǎn)生信號分子的細胞。靶細胞(targetcell)：受到信號分子的作用發(fā)生反應(yīng)的細胞。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)：靶細胞依靠受體識別專一的細胞外信號分子，并把細胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號，這一轉(zhuǎn)變過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。細胞內(nèi)的信號分子經(jīng)連鎖級聯(lián)反應(yīng)，進行細胞內(nèi)信號傳遞，引起細胞發(fā)生反應(yīng)。靶細胞受體蛋白的多樣性:存在于質(zhì)膜上，識別的分子是親水性的；占多數(shù)。存在于胞內(nèi)，識別的分子是疏水性的。不同的受體蛋白可與不同的信號分子發(fā)生結(jié)合，具有專一性。第一節(jié)信號細胞與靶細胞

一、信號分子與信號細胞信號細胞通過外排分泌和穿膜擴散釋放出信號分子。有的信號分子可對遠距離的靶細胞發(fā)生作用；有的信號分子在釋放后仍結(jié)合在信號細胞表面，只能影響與之接觸的細胞，甚至信號細胞本身。信號分子按作用性質(zhì)分類：1、旁分泌信號：信號細胞分泌的信號分子擴散不太遠，只能影響周圍近鄰細胞，很快被近鄰細胞所獲取或破壞。2、突觸信號：神經(jīng)末梢與另一神經(jīng)元或肌肉細胞之間建有特殊連接，稱為突觸，神經(jīng)末梢分泌神經(jīng)遞質(zhì)，作用于突觸后靶細胞，傳遞信號。3、內(nèi)分泌信號：內(nèi)分泌細胞分泌的信號分子稱為激素，可遠距離傳播，隨著血液（動物）或汁液（植物）散布全身，由于信號分子被體液高度稀釋，故僅需很低的濃度就能對靶細胞起作用。4、自分泌信號：細胞分泌的信號分子只作用于同種細胞，甚至同自身的受體結(jié)合引起反應(yīng)，分泌信號分子的細胞既是信號細胞，也是靶細胞。常見于病理條件下，例如：腫瘤細胞,在同種細胞群體中，可產(chǎn)生彼此促進的“集團效應(yīng)”二、靶細胞—信號分子作用的效應(yīng)細胞靶細胞反應(yīng)過程的特征：（一）專一識別信號細胞按發(fā)育編程，在不同的分化階段，分別與專一的信號分子識別結(jié)合。如在分化過程中有的細胞只對分化信號起反應(yīng)，有的只對增殖信號起反應(yīng)，也有的只對其它信號起反應(yīng)。（二）反應(yīng)差異

一種信號分子對不同的靶細胞常有不同的效應(yīng)。這是由于1）細胞表面受體組合不同，2）細胞內(nèi)的裝置對接收的信息在細胞內(nèi)進行不同的整合和譯解。如乙酰膽堿刺激骨骼肌收縮，但降低心肌的收縮頻率和收縮力。（三）靶細胞中的受體信號傳遞的第一步就是信號分子（配體）與靶細胞受體的結(jié)合，受體起靶細胞天線的作用。受體是能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的特殊蛋白質(zhì)，多為糖蛋白，至少包括兩個功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。受體的特征：①特異性；②飽和性；③高親和力。根據(jù)受體在靶細胞中的存在部位分為兩類：

a.細胞內(nèi)受體

b.細胞表面受體細胞表面受體和細胞內(nèi)受體親水性1、胞內(nèi)受體受體位于細胞質(zhì)基質(zhì)中或核中疏水性信號分子類固醇、甲狀腺激素、類視黃素、維生素D、皮質(zhì)醇、GA等信號可穿越質(zhì)膜進入靶細胞內(nèi)部信號與胞內(nèi)受體結(jié)合激活受體激活的受體分子構(gòu)象發(fā)生改變與細胞核中DNA結(jié)合激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄激活基因轉(zhuǎn)錄通常分兩步進行：a.初級反應(yīng)：直接誘導(dǎo)少數(shù)專一基因轉(zhuǎn)錄b.次級反應(yīng)：初級反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物激活其它基因2、表面受體蛋白親水性信號分子都與細胞的表面受體結(jié)合發(fā)揮作用神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)激素、生長因子等受體為跨膜整合蛋白配體結(jié)合部位位于質(zhì)膜外表面細胞外信號通過這些表面受體轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€或幾個細胞內(nèi)信號，引起靶細胞反應(yīng)這些細胞表面受體又稱信號轉(zhuǎn)換器細胞表面受體根據(jù)傳導(dǎo)機制不同分三類：（1）離子通道關(guān)聯(lián)受體（遞質(zhì)門控離子通道）受體是多次穿膜的蛋白質(zhì)，與電興奮細胞間突觸信號的快速傳遞有關(guān)。受體與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生改變，通道瞬時打開或關(guān)閉，改變了質(zhì)膜的離子透性，使突觸后細胞發(fā)生興奮。（2）G蛋白關(guān)聯(lián)受體可間接調(diào)節(jié)結(jié)合在質(zhì)膜上的靶蛋白的活性，靶蛋白是一種酶或離子通道。其特點是在受體與靶蛋白之間有第三種蛋白質(zhì)：G蛋白—三體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白。G蛋白耦聯(lián)型受體為7次跨膜蛋白

（3）酶關(guān)聯(lián)受體受體多為一次穿膜的蛋白質(zhì)，自身具酶的性質(zhì)，或與酶結(jié)合在一起。受體外端具有配體結(jié)合部位，內(nèi)端為催化部位。多為蛋白激酶或與蛋白激酶結(jié)合在一起。被激活后，可使靶細胞中專一的一組蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化。如有些跨膜受體為蛋白酪氨酸激酶，由細胞外配體結(jié)合區(qū)、穿膜區(qū)、細胞質(zhì)區(qū)三部分構(gòu)成。細胞質(zhì)區(qū)含有催化中心和調(diào)節(jié)序列。第二節(jié)

細胞內(nèi)信號傳遞的基本原理一、細胞內(nèi)信號傳遞的級聯(lián)反應(yīng)

細胞外信號分子并不是直接對基因活動發(fā)生作用，而是要經(jīng)過一個復(fù)雜的反應(yīng)過程。信號傳遞級聯(lián)反應(yīng)：靶細胞的受體與信號分子專一性結(jié)合后，受體被激活，將細胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號，最后信號被傳遞到核，調(diào)控專一基因的表達，在這個過程中，涉及一系列信號傳遞蛋白，象階梯一樣經(jīng)歷一環(huán)扣一環(huán)的連鎖中繼步驟，這種方式傳遞信號的連鎖稱為信號傳遞級聯(lián)反應(yīng)。1、構(gòu)成信號傳遞級聯(lián)反應(yīng)鏈的蛋白種類：（1）可被蛋白激酶磷酸化的蛋白；（2）在信號誘導(dǎo)下同GTP結(jié)合的蛋白。

這兩類蛋白被激活時，至少獲得一個磷酸基團，失活時去磷酸基團。這些蛋白被激活可使磷酸化級聯(lián)反應(yīng)鏈中的下游蛋白磷酸化。2、參與磷酸化級聯(lián)反應(yīng)的蛋白激酶種類：（1）絲氨酸/蘇氨酸激酶—可催化蛋白中的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化（2）酪氨酸激酶—可催化蛋白中的酪氨酸磷酸化蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將核苷酸

的γ磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。蛋白激酶在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的主要作用有兩個方面：A.通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，磷酸化和去磷酸化是絕大多數(shù)信號通路組分可逆激活的共同機制，有些蛋白質(zhì)在磷酸化后具有活性，有些則在去磷酸化后具有活性；(信號分子活性調(diào)節(jié)）B.通過蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應(yīng)。（信號放大）

二、細胞對細胞外信號反應(yīng)的不同速率快速反應(yīng)激活的蛋白質(zhì)激酶催化胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化（Ser或Thr磷酸化），從而產(chǎn)生細胞反應(yīng)不同種類的細胞，磷酸化的靶蛋白組不同，細胞效應(yīng)不同。通過磷酸化級聯(lián)反應(yīng)鏈進行，不涉及基因表達。慢速反應(yīng)信號傳遞最終引起專一基因表達慢速反應(yīng)一般步驟激素—受體—G蛋白—腺苷酸環(huán)化酶—cAMP—cAMP依賴的蛋白激酶A—基因調(diào)節(jié)蛋白（磷酸化）—基因表達。第三節(jié)G蛋白關(guān)聯(lián)受體與G蛋白

一、G蛋白的結(jié)構(gòu)和活性變化

G蛋白是GTP結(jié)合蛋白，主要分為兩類：異三體G蛋白和小的胞質(zhì)G蛋白。異三體G蛋白和7次跨膜受體結(jié)合參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。1、異三體G蛋白的結(jié)構(gòu)αβγ三個亞基組成，α亞基具有GTP酶活性，不受刺激時無活性。配體+受體受體激活G蛋白+激活的受體G蛋白激活2、GTP和GDP對G蛋白活性的影響結(jié)合GTP時處于活性狀態(tài)，結(jié)合GDP時處于失活狀態(tài)。激活，α亞基與βγ復(fù)合物分離，沿質(zhì)膜內(nèi)表面散開，分別與各自靶蛋白結(jié)合。3、G蛋白激活靶蛋白的作用機制G蛋白α亞基具有GTP酶活性，α亞基與其靶蛋白相互作用后，幾秒鐘后把GTP水解成了GDP，α亞基便與βγ復(fù)合物重新結(jié)合成無活性的G蛋白，信號關(guān)閉。4、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中G蛋白活性變化過程（1）受體激活：配體+受體—受體激活，構(gòu)象改變—與G蛋白結(jié)合的部位暴露出來--G蛋白-配體-受體復(fù)合物形成--G蛋白與GDP的結(jié)合力減弱。（2）G蛋白激活:GDP從α亞基上脫離下來—GTP結(jié)合上去，G蛋白激活--α亞基與βr復(fù)合物解離—激活的α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合--腺苷酸環(huán)化酶被激活。（3）G蛋白復(fù)原失活：α亞基具有GTP酶活性，水解與其結(jié)合的GTP--α亞基回復(fù)原構(gòu)象，與腺苷酸環(huán)化酶分離--α亞基與βr復(fù)合物結(jié)合，腺苷酸環(huán)化酶失活。5、刺激性G蛋白和抑制性G蛋白（Gs和Gi）G蛋白激活后有激活酶蛋白的能力——刺激性G蛋白，簡稱Gs蛋白；G蛋白激活后對腺苷酸環(huán)化酶有抑制作用的G蛋白——抑制性G蛋白，簡稱Gi蛋白。

二者α亞基不同，可與不同的受體反應(yīng)。二、G蛋白在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的功能（一）調(diào)節(jié)離子通道，如鉀離子通道

神經(jīng)纖維釋放乙酰膽堿+心肌的G蛋白關(guān)聯(lián)受體G蛋白分解成α亞基、βγ復(fù)合物βγ復(fù)合物+K+通道蛋白通道構(gòu)象改變，K+進入細胞，改變了心肌膜電位，心肌收縮減緩α亞基將GTP水解為GDP，失活后與βγ復(fù)合物重新結(jié)合成無活性的G蛋白，K+通道關(guān)閉。

（二）激活腺苷酸環(huán)化酶許多細胞外信號分子主要通過改變腺苷酸環(huán)化酶的活性來調(diào)控cAMP的含量水平，是被G蛋白激活的最常見的膜結(jié)合酶。腺苷酸環(huán)化酶（Adenylylcyclase）：是分子量為150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化ATP