第二章 毒理學(xué)的基本概念

食品毒理學(xué)王國棟第二章

食品毒理學(xué)基本概念

2023/10/173第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒作用第二節(jié)劑量、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和

劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系

第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)第四節(jié)安全限值

2023/10/174第一節(jié)毒物、毒性和毒作用毒物及其中毒毒性及其劑量毒作用損害作用與非損害作用聯(lián)合毒性作用生物學(xué)標(biāo)志2023/10/175毒物及中毒在一定條件下，一定量的某一物質(zhì)，經(jīng)過一定的途徑進(jìn)入機(jī)體后，在組織器官內(nèi)發(fā)生化學(xué)或物理化學(xué)的作用，引起機(jī)體機(jī)能性或器質(zhì)性的病理變化，甚至造成死亡，此種物質(zhì)便稱為毒物（poison）。

2023/10/176毒物及其分類按毒物用途和分布范圍分為：

工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；

食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等；

日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；

農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲劑等；

醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；

環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等；

生物毒素：如動物毒素、植物毒素等；

軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素；

放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。毒素特指由活的生物有機(jī)體產(chǎn)生的一類特殊毒物。植物、動物、毒液、霉菌毒素、細(xì)菌毒素（內(nèi)毒素、外毒素、類毒素）中毒：毒物進(jìn)入機(jī)體后，引起相應(yīng)的病理過程叫中毒2023/10/1772023/10/178毒性與劑量一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力，稱為該物質(zhì)的毒性(toxicity)。毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機(jī)體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。但是一個物質(zhì)的“有毒”與“無毒”，毒性的大小也是相對的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。選擇毒性（selectivetoxicity）：指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。

2023/10/179毒性影響毒性的因素：

劑量；接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）；

接觸期限、接觸速率和接觸頻率；

2023/10/1710接觸期限 急性毒性試驗24小時內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗在1個月或短于1個月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗在1個月至3個月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗在3個月以上的重復(fù)染毒毒性2023/10/1711接觸頻率毒性毒作用的濃度范圍123ACCBAB↑↑↑↑↑單次染毒重復(fù)染毒圖2-1在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系2023/10/1712毒作用及其分類化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxiceffect）又稱為毒效應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。2023/10/1713毒作用及其分類毒作用的分類：

速發(fā)或遲發(fā)性作用局部與全身作用可逆與不可逆作用過敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)2023/10/1714毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用：

速發(fā)性毒作用(immediateeffect)

是指

某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。

遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。2023/10/1715毒作用及其分類局部與全身作用：

局部毒性作用(localeffect)是指某些

外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。

全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。

2023/10/1716毒作用及其分類可逆與不可逆作用：

可逆作用(reversibleeffect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。2023/10/1717毒作用及其分類過敏性反應(yīng)：

過敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergicreaction)，是機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)：

特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)

通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。2023/10/1718損害作用與非損害作用損害作用(adverseeffect)的特點(diǎn)：機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量降低。機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力降低。機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。2023/10/1719損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverseeffect)的特點(diǎn)：不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量的降低；不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。2023/10/1720損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以非損害作用與損害作用具有一定的相對意義。有時難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進(jìn)展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，會重新判斷為損害作用。因此，應(yīng)充分地認(rèn)識到對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性。2023/10/1721

毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)： 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物

的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為：①機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒 ⑤甚至死亡毒效應(yīng)譜2023/10/1722靶器官(targetorgan)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。靶器官2023/10/1723某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：

①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對特異性損傷的易感性；⑤對損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。

靶器官2023/10/1724

生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)

指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)即其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。生物學(xué)標(biāo)志2023/10/1725接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。生物學(xué)標(biāo)志2023/10/1726

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。

生物學(xué)標(biāo)志2023/10/1727

易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。生物學(xué)標(biāo)志2023/10/1728生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系2023/10/1729通過動物體內(nèi)試驗和體外試驗研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個體和易感人群，應(yīng)在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志2023/10/1730第二節(jié)劑量、劑量－量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)曲線2023/10/1731劑量劑量(dose)

是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。接觸劑量(exposuredose)又稱外劑量(externaldose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續(xù)接觸。吸收劑量(absorbeddose)又稱內(nèi)劑量(internaldose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量(delivereddose)又稱靶劑量(targetdose)或生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。2023/10/1732反應(yīng)（response）指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩