第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

第八章

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子MHC的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)，小鼠不同近交系之間進行皮膚移植，移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定，分別稱為H-1、H-2、H-3等。其中定位在第17染色體上的H-2基因有兩個特點。一是在組織不相容引起的移植物排斥中其主要作用；二是結(jié)構(gòu)上為多基因復(fù)合體。故把小鼠的H-2稱為主要組織相容性復(fù)合體，簡稱MHC。各種動物特別是哺乳動物都擁有主要組織相容性復(fù)合體（MHC)，人的MHC稱為HLA（人類白細(xì)胞抗原）?，F(xiàn)稱人類MHC稱為HLA基因或HLA基因復(fù)合體；將其編碼產(chǎn)物稱為HLA分子或HLA抗原。MHC的主要功能是以其產(chǎn)物提呈抗原肽進而激活T細(xì)胞，故MHC在啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起重要作用。基本概念

組織相容性：是在個體間進行器官或組織移植時，供體與受體雙方相互接受的程度，即受者接受供者移植器官的能力。組織相容性抗原：移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個體特異性的同種異型抗原稱為組織相容性抗原。（或引起器官移植排斥反應(yīng)的抗原，又稱移植抗原。）主要組織相容性抗原：引起強而迅速排斥反應(yīng)的抗原，它在排斥反應(yīng)的發(fā)生中起主要作用。次要組織相容性抗原：引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性復(fù)合體（MHC）：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識別、將抗原信息提呈給CD4+的T細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群。HLA：人類白細(xì)胞抗原或人類主要組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼的抗原。決定人類器官移植的相容性。MHC

編碼MHC分子的基因組

人類MHCHLA復(fù)合體（第6Cs）

編碼的蛋白產(chǎn)物：HLA分子

小鼠MHCH-2復(fù)合體（第17Cs）

編碼的蛋白產(chǎn)物：H-2抗原概念區(qū)分：MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原

第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性：是指MHC復(fù)合體由多個相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。組成MHC的各種基因根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能，傳統(tǒng)上分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類。編碼的產(chǎn)物分別稱為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類抗原（分子）。經(jīng)典的I類基因和II類基因，他們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，并顯示極為豐富的多態(tài)性，直接參與T細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。免疫功能相關(guān)基因，包括傳統(tǒng)的Ⅲ類基因，以及除經(jīng)典I類基因和II類基因之外的新近確認(rèn)的多種基因，它們主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答。11

一、

經(jīng)典的MHC-Ⅰ類和Ⅱ類基因

1、小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17對染色體,約1500kb；由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成；Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控；Ⅲ類基因編碼補體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子；通常所說為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因。12

2、人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyteantigen)：最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的。HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控。

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2、人的MHC：HLA復(fù)合體HLA基因復(fù)合體位于人6p21.31,全長約3600kb,包括224個基因座位；由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成。經(jīng)典的HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位，其產(chǎn)物稱為HLA-I類分子。I類基因僅編碼I類分子異二聚體中的重鏈，輕鏈為?2微球蛋白，其編碼基因位于第15號染色體。HLA-II類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成，其編碼產(chǎn)物稱為HLA-Ⅱ類分子。HLAⅢ類基因包括編碼補體成分的基因和炎癥相關(guān)基因。二、I類和II類基因的表達產(chǎn)物－HLA分子經(jīng)典的HLA-I類分子和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點。I類分子由重鏈（α鏈）和β2-m組成，分布于所有有核細(xì)胞表面。II類分子由α鏈和β鏈組成，僅表達于淋巴組織中的某些細(xì)胞表面，如專職APC、胸腺上皮細(xì)胞和活化的T細(xì)胞等。HLA-I類和II類基因產(chǎn)物的比較I類分子重鏈胞外段有三個功能區(qū)（a1、a2、a3），a1和a2構(gòu)成抗原結(jié)合槽，是與抗原肽結(jié)合的部位。a3與?2-m構(gòu)成免疫球蛋白樣區(qū)，是CTL細(xì)胞CD8分子識別結(jié)合的部位。II類分子的α鏈和β鏈各有兩個胞外功能區(qū)（a1、a2；?1、?2），其中a1和?1共同構(gòu)成抗原結(jié)合槽，是與抗原肽結(jié)合的部位。a2和?2為免疫球蛋白樣區(qū)，是Th細(xì)胞CD4分子識別結(jié)合的部位。25

HLA-Ⅰ分子與HLA-Ⅱ分子的比較類別結(jié)構(gòu)肽結(jié)合槽組織分布功能HLA-Ⅰ(A、B、C)α鏈β2m鏈α1+α2所有有核細(xì)胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，(MHC限制)HLA-Ⅱ(DP、DQ、DR)α鏈β鏈α1+β1APC和活化T細(xì)胞表面識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，(MHC限制)三、免疫功能相關(guān)基因在固有免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。1、血清補體成分編碼基因：經(jīng)典的III類基因；2、抗原加工提呈相關(guān)基因（位于II類基因區(qū)）（1）蛋白酶體β亞單位基因：編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體β亞單位成分。蛋白酶體在APC中參與對胞質(zhì)中內(nèi)源性抗原的酶解。（2）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運物（TAP）基因：編碼的TAP為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上一個異二聚體分子，參與對內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并與MHC-I類分子結(jié)合。（3）HLA-DM基因：其產(chǎn)物參與APC對外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進入MHC-II類分子的抗原結(jié)合槽。（4）HLA-DO基因：編碼的DO分子是DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白。（5）TAP相關(guān)蛋白基因：其編碼的產(chǎn)物TAP相關(guān)蛋白，參與MHC-I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原的加工提呈。3、非經(jīng)典Ⅰ類基因：包括HLA－E，HLA－F，HLA－G等。（1）HLA－E：產(chǎn)物由重鏈（α鏈）和β2m

組成，可表達于各種組織細(xì)胞。其抗原結(jié)合槽能結(jié)合來自HLA-I類和HLA-G分子中由9個氨基酸殘基組成的信號肽。（2）HLA－G：由重鏈（α鏈）和β2m

組成。4、炎癥相關(guān)基因：

（1）TNF基因家族：其產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒的抗腫瘤。（2）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因（I-κB）家族：可參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性。（3）MHCI類相關(guān)基因（MIC）家族：其產(chǎn)物是NK細(xì)胞激活性受體NKG2D的配體。（4）熱休克蛋白（HSP70）基因家族：其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)。第二節(jié)MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性的基本概念多態(tài)性：是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上等位基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。MHC復(fù)合體是已知的人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性。MHC的多態(tài)性：是指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。HLA等位基