第29章-作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物(梁秋云)

第29章作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物Drugsactingonthebloodandtheblood-formingorgans

血液流動(dòng)性能或造血功能的改變可導(dǎo)致多種疾病：1.凝血亢進(jìn)或纖溶能力不足可引發(fā)血管內(nèi)凝血，并形成血栓栓塞性疾病;2.凝血功能低下或纖溶亢進(jìn)可引起出血性疾??；3.鐵、銅、多種維生素及造血因子等造血必需物質(zhì)的缺乏，將導(dǎo)致造血功能障礙而出現(xiàn)貧血；4.各種原因引起大量失血造成的血容量降低，可導(dǎo)致休克，危及生命。概述

常用藥物抗凝血藥抗血小板藥纖維蛋白溶解藥促凝血藥作用于造血系統(tǒng)的藥物血容量擴(kuò)充藥基本概念肝素、華法林右旋糖酐基本概念基本概念基本概念基本概念Fe、VitB12VitK鏈激酶阿司匹林纖維蛋白形成纖維蛋白溶解纖維蛋白溶解酶降解123凝血過程示意圖第一節(jié)抗凝血藥抗凝血藥是一類通過干擾機(jī)體生理性凝血過程而阻止血液凝固的藥物，臨床主要用于防止血栓形成和阻止已經(jīng)形成的血栓進(jìn)一步發(fā)展。

體內(nèi)、外抗凝血藥：肝素

體內(nèi)抗凝血藥：香豆素類

體外抗凝血藥：枸櫞酸鈉

纖維蛋白溶解藥：鏈激酶尿激酶

Heparin因最初得自肝臟，故名肝素,存在于哺乳動(dòng)物的許多臟器中，但以肺和腸粘膜的含量最高。普通heparin的相對(duì)分子質(zhì)量為(3－30)

103，平均相對(duì)分子質(zhì)量約12

103。強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷且與其抗凝作用有關(guān)。

肝素（heparin）

Heparin是高極性大分子物質(zhì)，不易通過生物膜，故口服和直腸給藥均無效。皮下注射血漿濃度低。肌內(nèi)注射可發(fā)生局部血腫。臨床多采用靜脈給藥的方式。靜脈注射后，80%與血漿蛋白結(jié)合。[體內(nèi)過程]【作用】

1．抗凝作用機(jī)制：激活抗凝血酶III（AT-III）抗凝活性，抑制多個(gè)凝血因子(凝血酶、因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka)及纖維蛋白溶酶，發(fā)揮抗凝血作用

抗凝特點(diǎn)

(1)口服無效，常靜脈給藥;

(2)體內(nèi)、外抗凝;

(3)作用強(qiáng)、快、短。

2.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用(1)降血脂Heparin能促進(jìn)脂蛋白酶從組織釋放到血漿中，進(jìn)而水解血中乳糜微粒和極低密度脂蛋白，降低血脂。(2)保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮低分子量組分與血管內(nèi)皮有較高的親和力，使血管內(nèi)皮細(xì)胞負(fù)電荷增加，阻止血小板和其他物質(zhì)與血管內(nèi)皮的粘附。(3)抗平滑肌細(xì)胞增殖此作用與其抗凝活性無關(guān)。3.抗炎作用

Heparin能抑制白細(xì)胞游走、趨化及粘附，中和多種致炎因子，減少氧自由基形成和滅活多種酶等。[臨床應(yīng)用]1．防治血栓栓塞性疾?。悍乐寡ㄐ纬珊蛿U(kuò)大，對(duì)已形成血栓無溶解作用。2．用于心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓的防治3．治療早期彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）：防止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗。4．體外抗凝：用于心血管手術(shù)、體

外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等。

1．自發(fā)性出血，

特殊對(duì)抗劑：魚精蛋白（強(qiáng)堿性蛋白）2．血小板減少癥3．其他偶有過敏反應(yīng)，脫發(fā)、骨質(zhì)疏松和骨折等。[不良反應(yīng)]

禁用：過敏者、出血傾向者、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)及產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等患者。Heparin與阿司匹林、非甾體抗炎藥、雙嘧達(dá)莫、右旋糖酐合用，可增加出血的危險(xiǎn)；與堿性藥物同時(shí)應(yīng)用，heparin失去抗凝活性。

[藥物相互作用]

華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）雙香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）。均具有4-羥基香豆素的基本結(jié)構(gòu)，口服有效，故又稱口服抗凝血藥。

僅體內(nèi)有效香豆素類：華法林、雙香豆素、新抗凝環(huán)氧型Vitk抑制香豆素類氫醌型Vitk

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅡa、Ⅶa、

Ⅸa、Ⅹa

[作用及機(jī)制]

特點(diǎn)：

（1）口服易吸收,又稱口服抗凝藥；作用時(shí)間較長

（2）僅體內(nèi)有抗凝作用；

（3）作用緩慢而持久，對(duì)已形成的凝血因子無效,需待原有凝血因子耗竭后方顯效。

1.主要用于防治血栓栓塞性疾病，如靜脈血栓栓塞，外周動(dòng)脈血栓栓塞，肺栓塞，冠脈閉塞等。2.缺點(diǎn)：作用緩慢而持久，不易控制。對(duì)需快速抗凝者則應(yīng)先用heparin發(fā)揮治療作用后再用香豆素類藥物維持療效。

[臨床應(yīng)用]

[不良反應(yīng)]1.自發(fā)性出血：維生素K1治療，維生素K3對(duì)香豆素類過量導(dǎo)致的出血無效2.胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞增多等。3.口服抗凝藥易致胎兒畸形?！九c其他藥物的相互作用】

1.降低其抗凝作用藥有：苯巴比妥、

苯妥英鈉等肝藥酶誘導(dǎo)劑。

2.增強(qiáng)其抗凝作用藥有：

(1）能置換其與血漿蛋白結(jié)合的藥：

保泰松、消炎痛、乙酰水楊酸。

(2）抑制腸道VitK合成的藥：廣譜

抗生素。

枸櫞酸鈉（sodiumcitrate）

[作用]絡(luò)合血漿中Ca2+[應(yīng)用]用于血液儲(chǔ)存及輸血時(shí)抗凝[不良反應(yīng)]低血Ca2+

第二節(jié)抗血小板藥

抑制血小板代謝藥：阿司匹林；利多格雷；依前列醇；雙嘧達(dá)莫(潘生丁)阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：噻氯匹定（抵克立得）凝血酶抑制劑：阿加曲斑、水蛭素血小板膜糖蛋白受體阻斷藥：

抑制環(huán)氧酶→PG↓→TXA2↓臨床上可用于心絞痛、心肌梗死等疾病的預(yù)防和治療。注意：每天用量50mg-70mg。阿司匹林（aspirin）

Ridogrel是強(qiáng)大的TXA2合成酶抑制劑和中度的TXA2受體阻斷劑。臨床用于血栓病的治療尤其對(duì)新形成的血栓療效較好。利多格雷（ridogrel）

Epoprostenol又稱前列環(huán)素，為PGI2的制劑，具有較強(qiáng)的抗血小板聚集和松弛血管平滑肌的作用，是最強(qiáng)的抗凝血藥?？捎糜隗w外循環(huán)和某些心血管疾病的患者防止血栓的形成。依前列醇（epoprostenol）1.抑制磷酸二酯酶活性→cAMP破壞↓→cAMP↑→抑制血小板聚集2.促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成。原為血管擴(kuò)張藥。3.抑制腺苷脫氫酶→腺苷分解及再攝取↓→腺苷↑雙嘧達(dá)莫（潘生丁，dipyridamole）適用于不宜應(yīng)用aspirin治療的患者。阿加曲（Argatroban）臨床上常與aspirin合用于血栓栓塞性疾病的治療。減少aspirin的不良反應(yīng)。噻氯匹定（ticlopidine）是迄今為止最強(qiáng)的凝血酶特異性抑制藥。

水蛭素(hirudin)機(jī)制：間接或直接使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，后者迅速水解纖維蛋白和纖維蛋白原，導(dǎo)致血栓溶解，故又稱血栓溶解藥。

應(yīng)用：急性血栓栓塞性疾病

第三節(jié)纖維蛋白溶解藥1.與纖溶酶原結(jié)合，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶血栓作用。2.只對(duì)新鮮的血栓有溶栓作用。3.具有抗原性。4.對(duì)整個(gè)血液系統(tǒng)都有作用，所以易引起出血（嚴(yán)重出血可注射對(duì)羧基芐胺對(duì)抗）。

鏈激酶（streptokinase）

1.可直接激活纖溶酶原使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶血栓作用。2.起效快。3.沒有抗原性。4.只對(duì)血栓部位起