第十九講抗寄生蟲藥物

抗寄生蟲藥品第一節(jié)概論在化學治療藥品中，寄生蟲病的治療藥品發(fā)展最早。遠在數(shù)年前，我國的第一部本草《神農(nóng)本草經(jīng)》共列了30多個驅(qū)蟲藥品。已有世界上最早的抗瘧藥常山治瘧與楝實、雷丸、貫眾殺三蟲的記載。到唐代《千金方》中已列殺寸白蟲藥方11首。百年后在《外臺秘要》中收集可治療寸白蟲的藥方達19首，其中常被采用的為蕪荑、茱萸、石榴根、狼牙、檳榔、南瓜子、榧子等驅(qū)蟲藥品，這些藥品中，如石榴根、檳榔、南瓜子和雷丸等至今仍在應用。17世紀30年代，發(fā)生了瘧疾史上最重要的事件之一：西班牙人在秘魯發(fā)現(xiàn)金雞鈉(cinchona)樹皮能治療瘧疾。此后2－3百年間，世界各地都使用金雞鈉。18藥學家分離出金雞鈉樹皮的重要生物堿-奎寧(quinine)。之后2個多世紀奎寧在治療和防止瘧疾中起到了重要作用。直至1944年才有化學合成的奎寧問世。德國人通過重復研究合成了撲瘧喹啉（plasmochin1925），開辟了瘧疾化學治療的新紀元。隔了十數(shù)年又先后找到了阿的平(mapacrine)和氯喹（chloroquine）。后來又合成了伯氨喹啉(primaquine)。臨床上的大量應用，證明氯喹和伯氨喹啉含有相稱的優(yōu)越性。在1949年又增加了一種瘧疾防止藥品，即乙胺嘧啶(pyrimethamine)。在發(fā)現(xiàn)染料類物質(zhì)含有治療作用后，砷化合物被用于控制錐蟲病、絲蟲病和阿米巴病。此后非砷類某些重金屬化合物如銻劑、錫、鋅等用于治療黑熱病、血吸蟲病和絲蟲病等。但因這些藥品毒性較大而漸被裁減。隨著當代醫(yī)學的發(fā)展，新技術和辦法的應用，使抗寄生蟲病藥品不停更新?lián)Q代，逐步轉(zhuǎn)向化學合成藥品的研究方向。近十年來，已研制出某些高效、低毒的抗寄生蟲藥品，獲得可喜的成效．如國內(nèi)研制的青蒿素(artemisinin)及其衍生物和磷酸咯萘啶(pyronaridine)治療耐氯喹惡性瘧疾；國外研制的甲氟喹(mefloquine)含有長效抗瘧原蟲的特點；吡喹酮(praziquantel)已作為廣譜殺吸蟲、絳蟲藥品；苯并咪唑類藥品如阿苯達唑(albendazole)、甲苯達唑(menbendazole)為高效、安全的抗腸道蠕蟲的藥品，前者對旋毛蟲病、囊蟲病、包蟲病也有一定療效。另外，伊維菌素(ivermectin)含有高效、低毒、抗蟲譜廣等特點；是繼苯并咪唑類抗蠕蟲藥后的另一種含有開發(fā)前景的藥品。即使在發(fā)展抗寄生蟲病藥品方面已獲得了某些成果，但與治療其它疾病的藥品相比，抗寄生蟲藥品尚屬有限。并且治療寄生蟲感染的大多數(shù)化學藥品為雜環(huán)化合物，盡管有驅(qū)蟲作用，但也有一定的毒性；某些寄生蟲特定的寄生部位（如棘球蚴、囊尾蚴等）影響藥品的作用效果。另外，在現(xiàn)有的這些藥品中，有的口服效果差，需靜脈給藥；有的毒性大以及幼蟲對藥品的敏感性差和存在抗藥性問題等。治療蠕蟲感染的藥品只有少數(shù)幾個化合物，而抗性的發(fā)展和傳輸已減少了多數(shù)慣用藥的價值并減少治療的選擇。發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新藥已成為戰(zhàn)略的必需。因此迫切需要發(fā)展高效、低毒、廣譜的抗寄生蟲病藥品。對化療藥品抗蟲機制的研究也有某些新進展，如免疫依賴性、抗性逆轉(zhuǎn)等。這些發(fā)現(xiàn)給化療研究提供了新的思路。例如，對抗藥性問題，除了研究新藥或聯(lián)合用藥這些傳統(tǒng)途徑外，還可研究如何逆轉(zhuǎn)寄生蟲的抗藥性，使之恢復對原已不敏感藥品的敏感性。這在瘧疾方面已有研究報道。又如，研究化療的免疫協(xié)同作用和免疫依賴作用，有可能借助和運用免疫機制（如細胞因子、抗體等）改善宿主的免疫狀況，使增強對某些寄生蟲感染的化療效果。一、抗寄生蟲藥品治療的意義防治寄生蟲病藥品應用的目的，在于消亡人（或家畜）體內(nèi)的寄生蟲，它不僅能夠治愈或減輕病情，增進人體健康，并且可減少由這些寄生蟲引發(fā)的發(fā)病率。盡管化療后可能會發(fā)生再感染，但可使疾病獲得短期緩和，有助于生活質(zhì)量的提高；并且，有效治療能夠消亡傳染源，切斷傳輸途徑，防止寄生蟲感染。在寄生蟲病的防治工作中起到重要的作用。二、化學治療中藥品、寄生蟲與宿主間的互有關系化學治療中藥品、寄生蟲與宿主間存在著復雜的互有關系。首先，藥品能夠通過不同機制克制、消亡體內(nèi)的寄生蟲，而寄生蟲在強大的藥品選擇壓力下出現(xiàn)了抗藥性；另首先，藥品在體內(nèi)能否充足發(fā)揮其抗寄生蟲作用，與其在體內(nèi)被吸取、分布和代謝親密有關。如要驅(qū)除腸道內(nèi)寄生蟲，應盡量減少藥品的吸取以保持腸道內(nèi)的藥品濃度；如要消亡血液或組織內(nèi)寄生蟲，則必須增進藥品的吸取并分布至寄生部位。而抱負的抗寄生蟲藥品，應對體內(nèi)寄生蟲有高度的選擇性，并對宿主本身無毒性?，F(xiàn)在所用藥品還都不能符合這個抱負，在有效劑量時，對于宿主都體現(xiàn)出一定的不良反映；再次，單純藥品因素經(jīng)常不能殺死全部的寄生蟲，療效還依賴于體內(nèi)免疫反映。例如無瘧史機體的免疫力不強，且重要是非特異性的。原蟲感染后，將產(chǎn)生特異性免疫反映，能增進藥品的作用，即使在中度抗性原蟲存在的狀況下，也能達成滿意的治療效果。而由于藥品作用后，寄生蟲大量死亡，釋放出較多的異性蛋白造成宿主產(chǎn)生變態(tài)反映。因此，我們必須理解藥品、宿主和寄生蟲三者之間的關系，掌握其規(guī)律，方便充足發(fā)揮藥品的治療作用，而減少不良反映。藥品不良反映吸取克制分布消亡代謝抗藥性免疫協(xié)同、依賴宿主寄生蟲變態(tài)反映圖19-1藥品、宿主、寄生蟲之間的互有關系三、抗寄生蟲藥品的作用機制藥品能夠通過不同機制損害寄生蟲。一種藥品亦可能有多個作用方式?，F(xiàn)多以干擾寄生蟲的生化代謝過程來解釋。茲將幾個重要方式介紹以下：（一）抗葉酸代謝瘧原蟲不能運用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須本身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后，才干在合成核酸的過程中被運用。乙胺嘧啶對瘧原蟲的二氫葉酸還原酶有較大的親和力，并能克制其活性，阻斷二氫葉酸還原為四氫葉酸，妨礙核酸的合成?；前奉惻c砜類與對-氨基苯甲酸競爭二氫喋酸合成酶結合部位，后者催化對氨基苯甲酸與磷酸化喋啶的縮合反映以生成二氫喋酸。二氫喋酸再轉(zhuǎn)變成二氫葉酸，后者作為輔助因子參加形成核酸合成所需的嘌呤前體。（二）影響能量轉(zhuǎn)換伯氨喹能克制原蟲線粒體的氧化作用，使蟲體攝氧量減少，嚴重破壞其糖代謝和氧化過程。甲硝唑(metronidazole)克制原蟲（阿米巴、賈第蟲、結腸小袋纖毛蟲、利什曼原蟲）的氧化還原反映，使原蟲的氮鏈發(fā)生斷裂而死亡。吡喹酮對蟲體糖代謝有明顯克制作用，影響蟲體攝入葡萄糖，增進糖原分解，使糖原明顯減少或消失（致能源耗竭），從而殺滅蟲體。阿苯達唑、甲苯達唑等苯并咪唑類藥品克制線蟲對葡萄糖的攝取，減少糖原量，減少ATP生成，妨礙蟲體生長發(fā)育。氯硝柳胺(niclosamide)克制絳蟲線粒體內(nèi)ADP的無氧磷酸化，妨礙產(chǎn)能過程，也克制葡萄糖攝取，使蟲體退變死亡。左旋咪唑(levamisole)能選擇性地克制線蟲蟲體肌肉內(nèi)的琥珀酸脫氫酶，影響蟲體肌肉的無氧代謝，使蟲體麻痹，隨腸蠕動而排出。（三）克制蛋白質(zhì)合成青蒿素及其衍生物能克制異亮氨酸摻入瘧原蟲蛋白質(zhì)，從而克制瘧原蟲蛋白質(zhì)合成。喹啉類藥品（氯喹等）是通過克制滋養(yǎng)體分解血紅蛋白，使瘧原蟲不能從分解的血紅蛋白中獲得足夠的氨基酸，進而影響瘧原蟲蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗瘧效應。（四）引發(fā)膜的變化氯喹、奎寧、甲氟喹、氨酚喹(basoquin)等與感染紅細胞產(chǎn)生的鐵卟啉結合形成復合物，蓄積于感染紅細胞內(nèi)，造成瘧原蟲和感染紅細胞膜的損傷。乙胺嗪破壞微絲蚴表膜，使其易于遭受宿主防衛(wèi)機制的破壞。青蒿素類似依賴于其分子中的內(nèi)過氧橋的存在以損傷原蟲膜，并最后形成自噬泡。哌嗪(piperazine)可變化蟲體肌細胞膜對離子的通透性，使蟲體肌肉超極化，克制神經(jīng)-肌肉傳遞，致蟲體發(fā)生弛緩性麻痹而隨腸蠕動排出。伊維菌素刺激蟲體神經(jīng)突觸釋放r-氨基丁酸和增加其與突觸后膜受體結合，提高細胞膜對氯離子的通透性，造成神經(jīng)肌肉間的神經(jīng)傳導阻滯使蟲體麻痹死亡。吡喹酮能增進蟲體對鈣的攝入，使其體內(nèi)鈣的平衡失調(diào)，影響肌細胞膜電位變化，使蟲體攣縮；并損害蟲體表膜，使其易于遭受宿主防衛(wèi)機制的破壞。（五）克制核酸合成氯喹通過喹啉環(huán)與瘧原蟲DNA中的鳥嘌呤、胞嘧啶結合，插入DNA雙股螺旋構造之間，從而克制了DNA的復制。還原的甲硝唑可引發(fā)易感細胞（陰道滴蟲）DNA喪失雙螺旋構造，DNA斷裂，喪失其模板功效，制止轉(zhuǎn)錄復制，造成細胞死亡。戊烷脒(pentamidine)干擾RNA和DNA合成，為抗銻性黑熱病的治療藥。4-氨基喹啉類能明顯克制核酸前體物摻入到瘧原蟲的DNA和RNA。（六）干擾微管的功效苯并咪唑類藥品的作用機制是選擇性地使線蟲的體被和腦細胞中的微管消失，克制蟲體對葡萄糖的攝取；減少糖原量，減少ATP生成，妨礙蟲體生長發(fā)育。四、化療的免疫依賴性單純藥品因素經(jīng)常不能殺死全部的原蟲。因此，療效還取決于免疫反映。無瘧史機體的免疫力不強，且重要是非特異性的。原蟲感染后，將產(chǎn)生特異性免疫反映，能增進藥品的作用，即使在中度抗性原蟲存在的狀況下，也能達成滿意的治療效果。近來在印尼和伊里安賈亞，用磺胺多辛(sulfadoxine)-乙氨嘧啶治療也闡明了這一點。早在19，就有學者注意到藥品與免疫反映含有聯(lián)合作用。隨即陸續(xù)報道了有關化療的免疫依賴性。若瘧疾患者曾有機會獲得某些免疫力，抗瘧藥的化療可能更有效。在瘧疾流行區(qū)，重復感染的患者所需抗瘧藥治愈劑量明顯低于那些無免疫力患者所需的治愈劑量。當引入瘧疾防制方法后，人群的免疫力下降，需要增加抗瘧藥的劑量來提高治愈率。免疫力低下可減少涉及血吸蟲、瘧疾和錐蟲病等的化療效果。對感染血吸蟲和瘧疾的免疫力低下宿主在用藥品治療的同時，予以免疫血清或免疫球蛋白，可獲得較高的治愈率。四、抗寄生蟲藥品對機體的不良反映凡不符合用藥目的并給病人帶來不適或痛苦的反映稱為藥品不良反映。多數(shù)不良反映是藥品固有效應的延伸，在普通狀況下是能夠預知的，但不一定是能夠避免的。抱負的抗寄生蟲藥品，應對體內(nèi)寄生蟲有高度的選擇性，并對宿主本身無毒性。現(xiàn)在所用藥品還都不能符合這個抱負，在有效劑量時，對于宿主或多或少都體現(xiàn)出一定的不良反映。藥品本身引發(fā)的毒、副反映由于藥品選擇性低，慣用劑量時難以避免，反映的輕重與藥品劑量有親密關系，劑量愈大，反映也愈重。例如氯喹對視網(wǎng)膜損害及對心肌和傳導系統(tǒng)的克制作用；奎寧大劑量易致第八對腦神經(jīng)及視神經(jīng)損害，有克制心臟作用及致畸作用；甲硝唑?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)的毒性作用及致畸作用等。變態(tài)反映常見于過敏體質(zhì)病人，反映嚴重程度差別很大，與劑量無關。致敏原可能是藥品本身或為其代謝物,最常見的癥狀是發(fā)熱和皮疹。例如氯喹可引發(fā)皮膚干燥、瘙癢和皮疹，甚至剝脫性皮炎；青蒿素引發(fā)皮疹；甲硝唑可引發(fā)蕁麻疹、瘙癢；吡喹酮引發(fā)瘙癢、皮疹等過敏反映；哌嗪過敏患者可發(fā)生濕疹樣皮膚反映、流淚、流涕、咳嗽及支氣管痙攣等。治療性休克這也是一種過敏反映，但并非由于藥品直接產(chǎn)生，而是由于藥品作用后，寄生蟲大量死亡的崩解產(chǎn)物所致。如吡喹酮治療腦囊蟲病時，蟲體的死亡可引發(fā)激烈頭痛、低熱、癲癇，甚至發(fā)生過敏性休克等。特異質(zhì)反映少數(shù)特異質(zhì)人體對某些藥品反映特別敏感，是藥理遺傳異常所致的反映。例如伯氨喹對少數(shù)特異質(zhì)者可發(fā)生急性溶血性貧血，這是由于患者紅細胞內(nèi)缺少葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，影響了紅細胞內(nèi)的遞氫過程，造成還原型谷胱甘肽生成減少，從而使紅細胞不能抗御伯氨喹的羥化代謝產(chǎn)物的氧化破壞而發(fā)生溶血?？鼘幙墒股贁?shù)特異質(zhì)者發(fā)生急性溶血反映。五、寄生蟲的抗藥性寄生蟲的抗藥性，普通是指寄生蟲與藥品多次接觸后，對藥品的敏感性下降甚至消失，致使藥品對抗藥寄生蟲的療效減少或無效。隨著抗寄生蟲藥品的廣泛應用，有些寄生蟲或蟲株對某些化學治療藥品產(chǎn)生了抗藥性?？顾幮缘某霈F(xiàn)直接影響著寄生蟲病的治療效果，并給寄生蟲病的控制帶來困難。現(xiàn)狀藥品抗性現(xiàn)在已成為寄生蟲病治療和控制的重要障礙之一?，F(xiàn)在在人體瘧原蟲蟲種中，僅卵形瘧原蟲和三日瘧原蟲尚未有對藥品抗性的報道。間日瘧原蟲紅內(nèi)期的相對抗性現(xiàn)在僅限于局部地區(qū)。惡性瘧的藥品抗性最為重要，不僅體現(xiàn)在抗性出現(xiàn)率、程度和地理分布上，并且還在于它能造成相稱高的死亡率。自1961年首先在哥倫比亞發(fā)現(xiàn)2例惡性瘧患者對氯喹產(chǎn)生抗性，隨即抗氯喹惡性瘧的分布逐年擴大遞增，幾乎已和該蟲種的分布相一致。92年報道95個地方性惡性瘧流行的國家和地區(qū)，已有73個報告氯喹抗性。惡性瘧原蟲除對氯喹產(chǎn)生抗性外，對其它多個抗瘧藥如磺胺、乙胺嘧啶、環(huán)氯胍(cycproguanil)、甲氟喹、氯胍(proguanil)、阿的平、奎寧、氨苯砜(dapsone)等亦產(chǎn)生了抗性。惡性瘧原蟲對與之接觸的任何抗瘧藥，似乎都有產(chǎn)生抗性的能力。東南亞地區(qū)的多藥抗性惡性瘧原蟲分離株對青蒿素類藥品敏感性明顯低于其它地區(qū)的分離株。已有中國云南省惡性瘧原蟲感染對青蒿素的敏感性減少的報告。具氯喹抗性惡性瘧原蟲流行于許多地區(qū)，而沙特阿拉伯以往始終屬于氯喹敏感地區(qū)。在1997-1998年，作為沙特阿拉伯重要瘧疾發(fā)病區(qū)的西南地區(qū)發(fā)生瘧疾暴發(fā)流行，且氯喹治療失效以及腦型瘧病例明顯增加。提示在以往氯喹敏感地區(qū)出現(xiàn)了對氯喹具抗性的惡性瘧原蟲的可能性，并由此造成在一流的醫(yī)療條件下仍產(chǎn)生較高的發(fā)病率和死亡率。1989年初次披露了在巴布亞一新幾內(nèi)亞檢出間日瘧原蟲對氯喹抗性株。在印度尼西亞、緬甸和瓦努阿圖也已證明它的存在。在印度尼西亞和巴布亞一新幾內(nèi)亞的局部疫點，通過一種療程25mg/kg氯喹基質(zhì)的治療后1－3周，20％－30％的間日瘧病人出現(xiàn)復燃。用嚙齒動物模型體內(nèi)誘發(fā)抗氯喹約氏瘧原蟲株對青蒿素的抗性時，觀察到與甲氟喹、奎寧以及氨酚喹都含有交叉抗性。由于長久服用防止劑量，使厭氧原蟲（賈第蟲、毛滴蟲、阿米巴等）處在亞死亡水平，造成了甲硝咪唑抗藥性的產(chǎn)生。苯并咪唑類在畜牧業(yè)中的廣泛使用已造成蠕蟲抗藥性的出現(xiàn)。近來，文獻報道了馬里（西非）抗甲苯達唑的美洲鉤蟲和澳大利亞西部抗噻嘧啶(pyrantel)的十二指腸鉤蟲，這2個社區(qū)的共同特性是：它們所處的鉤蟲高傳輸率地區(qū)是相對孤僻的狀態(tài)，并且人們接觸這些藥品已長達左右?？剐砸坏┬纬蓜t大部分將是不可逆的。1971年,實驗室哺育出了抗奧沙尼喹(oxamniquine)/海蒽酮（hycanthone）的曼氏血吸蟲株。1973年，從巴西病人體內(nèi)分離出了天然的抗藥性蟲體，殺死抗藥性蟲體比敏感蟲體藥品濃度大1000倍。自1980年以來，多個病人在服用多劑奧沙尼喹后無效；另外，在實驗室分離出來自波多黎各、巴西和利比里亞的抗藥株，并在體外分離出抗藥的曼氏血吸蟲蟲株。1995年,塞內(nèi)加爾北部嚴重曼氏血吸蟲病疫區(qū)出現(xiàn)了吡喹酮低治愈率。從本地螺體內(nèi)分離出對吡喹酮有相對抗性的蟲株。有人于1999年從體內(nèi)實驗和體外實驗兩方面證明了埃及農(nóng)村人群的曼氏血吸蟲分離株對吡喹酮的抗藥性。伊維菌素1981年獲準注冊，并在60多個國家同意用于人及其它哺乳動物寄生蟲病的防治?，F(xiàn)在在山羊和綿羊體內(nèi)的線蟲中檢測到對伊維菌素的抗性，是大劑量伊維菌素數(shù)年廣泛應用的成果，此抗性是穩(wěn)定的。治療蠕蟲感染的藥品只有少數(shù)幾個化合物，而抗性的發(fā)展和傳輸已減少了多數(shù)慣用藥的價值并減少治療的選擇。發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新抗寄生蟲藥已成戰(zhàn)略的必需。影響抗藥性產(chǎn)生的因素與治療其它疾病的藥品相比，抗寄生蟲病藥品尚屬有限。因此理解和研究影響抗寄生蟲病藥品抗性產(chǎn)生的因素，防止或減緩藥品抗性的產(chǎn)生，保護有限的抗寄生蟲病藥品的有效性，是勢在必行，也是可行的?，F(xiàn)在的研究重要集中在瘧原蟲。1．藥品壓力抗藥性的產(chǎn)生是蟲株在強大的藥品選擇壓力下出現(xiàn)的一種適應性反映。經(jīng)常性地用同一種藥品進行重復治療，可增加對寄生蟲種群的藥品壓力并可加緊蟲體對攜帶抗性基因的選擇；半衰期長的藥品在它的濃度降到臨界閾值之下時，便長時間地成為不良的藥品壓力等。治療劑量的局限性、時間不夠（不適宜的療程、隨意服藥、服藥不配合等），或在原先敏感群體中不正常個體的藥效學參數(shù)等，是造成這種狀況的因素。藥品壓力是抗性產(chǎn)生的基本前提，而抗性出現(xiàn)的強度和擴散的速度取決于與寄生蟲、藥品和與人有關的多個因素。下面僅就瘧原蟲為例加以闡明。惡性瘧原蟲自然種群是由遺傳決定的對藥品敏感性程度不同的混合體。在這“未受外界干擾”的種群中，對藥品敏感性的個體呈對數(shù)濃度正態(tài)分布。敏感分離株包含了對最低有效濃度敏感的大部分原蟲。在宿主體內(nèi)受損的原蟲及其所寄生的細胞將被非特異性和特異性免疫機制所識別并去除，從而達成根治。然而，常有小部分原蟲能在高于此濃度下存活。這些原蟲在發(fā)育過程中也受到傷害和克制，但當停用藥品后，原蟲即又緩慢恢復并終將正常地分裂,即選擇出抗性。最低有效濃度隨獲得性免疫的程度而變化，并隨免疫程度的增強而減小。如果一種原蟲種群暴露在低于最低有效濃度的藥品濃度下，藥品將去除敏感分離株種群而留下能夠抵抗此濃度的個體。這就構成比用藥前敏感性更低新種群的選擇。由于原蟲對藥品的反映是遺傳所決定的，新的種群將在沒有進一步的藥品壓力下保持其對藥品的反映方式。然而對于更新的藥品壓力，將產(chǎn)生進一步的選擇，造成抗性的加強。藥品的亞治愈血濃度最易造成抗藥蟲株的殘存，這些蟲株也就容易產(chǎn)生抗藥性突變。大多數(shù)使用中的抗瘧藥都含有長半衰期，因此瘧原蟲不可避免地要接觸亞治愈濃度相稱長時間。半衰期長的藥品在它的濃度降到臨界閾值之下時，便長時間地成為不良的藥品壓力，瘧原蟲暴露在此血液藥品濃度下，被克制但不能被去除，即可選擇性地產(chǎn)生抗藥性。群體治療（massdrugadministration,MDA）最廣泛而普遍的形式是藥鹽(medicatedsalt)的使用。藥鹽特別是使用低于治療量的劑量，可能造成最大程度的抗性選擇壓力。例如，因惡性瘧原蟲對乙氨嘧啶藥鹽很快產(chǎn)生抗性而停服此藥；氯喹藥鹽食用了更長時間亦以同樣理由而放棄MDA。由于MDA食用藥量變異很大，藥品的損失和非藥鹽的私下交易，使在人群中產(chǎn)生了十分廣泛的程度不同的藥品水平?？孤揉瓙盒辕懙牡谝环N病例事實上直接來自或靠近使用氯喹藥鹽的地區(qū)。非洲國家進行MDA所造成高度的藥品壓力，不到氯喹抗性傳遍整個熱帶非洲。假定性治療是在未作出明確診療之前，常予以低于正常劑量的藥品，這顯然是誘發(fā)抗性的有效手段。個體的非全效治療也能加速了抗性原蟲種群的選擇和傳輸，特別是當大量瘧疾病人被檢出并予以治療時，由于病人不能完畢全效治療，留下的通過選擇后的抗性原蟲仍能夠傳輸。泰國在用低于治療劑量的磺胺多辛-乙氨嘧啶進行假定性治療，已出現(xiàn)了上述狀況。在外棲性媒介地區(qū)，流動又無居室的移民是構成抗藥性惡性瘧選擇和擴散的特殊危險人群。泰柬邊境地區(qū)便是最佳的例子。那里采寶石者、不法商人和秘密軍隊等暴露在較強的且未被克制的傳輸中，并且使用效果很差的藥品，以致多個藥品逐個選育出高度的抗性。另一種重要的藥品動力學參數(shù)是藥品的去除半衰期。在瘧疾傳輸強度大的地區(qū)，人與惡性瘧原蟲長久接觸可產(chǎn)生一定程度的免疫，這種免疫可縮短原蟲的壽命和增強抗瘧藥的療效。據(jù)此理論可在高瘧區(qū)采用低（單）劑量氯喹治療方案。若無新感染，經(jīng)有效治療后可達成根治，即使對藥品敏感性減少的原蟲也不會存留下來。但是，在低水平抗性下，當病人在前一次感染治療后，體內(nèi)仍有低于有效濃度的抗瘧藥品存在時，又獲得新的感染，此時藥品壓力是存在的。這種壓力是藥品消除動力學和再感染發(fā)生頻率兩者互相作用的成果。此時，將發(fā)生藥品誘發(fā)的選擇而減少敏感性。近來在泰柬邊境和泰緬邊境出現(xiàn)甲氟喹的抗性即是如此。在熱帶非洲，氯喹抗性顯然為群體免疫所掩蓋，該地區(qū)首例氯喹抗性惡性癥患者是從返回歐洲或美國的無免疫旅游者中檢測到的。藥壓在人和蚊媒兩種宿主中均可發(fā)生。外棲性媒介普通是有效控制瘧疾的障礙，大劣按蚊就是一例。實驗觀察斯氏按蚊和大劣按蚊對抗氯喹惡性瘧原蟲有較高的感受性，即瘧原蟲孢子增殖力增強。以大劣按蚊為媒介的東南亞和南美洲地區(qū)，抗氯喹惡性瘧擴散較快，可能與媒介因素有關。滅蚊方法的效果欠佳和媒介控制費用的急劇增加，使得許多國家放任自流或無計劃地使用抗瘧藥。因而增強了藥壓又未能克制轉(zhuǎn)播，兩者互相作用，加速了抗性的選擇和擴散。在中低度傳輸、人群免疫力低的地區(qū)，不徹底的治療使臨床癥狀解除而原蟲未去除（帶蟲者）。由于帶蟲者摻在人群中起進一步傳輸作用的就是這些對藥品敏感性減少了的原蟲。泰國1982～1984年奎寧敏感性的急劇下降就是此現(xiàn)象的例證，經(jīng)奎寧治療的病例約有32%未能治愈，可能就是由于抗藥性，這部分病人成為進一步傳輸?shù)膫魅驹??？剐再A存宿主的持續(xù)存在，可能忽然破壞由尚為滿意的抗瘧方法維持的脆弱平衡，造成抗性惡性瘧的暴發(fā)。毫無疑問，抗青蒿素的抗性遲早會發(fā)生。青蒿素及其衍生物使用的增多，治療方案不完整和不加監(jiān)測都可能是危險因素。東南亞某些國家因人群免疫力較弱而使用青蒿素最多，再加上人口流動使其臨時處在高密度感染的危險之中，這些因素已促使其它抗瘧藥的抗性產(chǎn)生，對青蒿素也會發(fā)生類似狀況。由于長久服用防止劑量，使厭氧原蟲處在亞死亡水平，造成了甲硝咪唑抗藥性的產(chǎn)生。吡喹酮已廣泛用于多個血吸蟲感染的治療。實驗研究顯示，血吸蟲經(jīng)數(shù)代重復暴露于亞治療量的吡喹酮可產(chǎn)生抗藥性。在埃及大規(guī)模重復使用吡喹酮已逾，因此產(chǎn)生了抗藥性。苯并咪唑（BZ）類驅(qū)蟲藥的成功給寄生蟲種群施以巨大的選擇性壓力，并引發(fā)抗性的產(chǎn)生，特別在反芻動物，最明顯的是羊的胃腸道寄生蟲。伊維菌素的抗性是由于大劑量數(shù)年廣泛應用的成果。2．交叉抗性瘧原蟲幾乎可能對每一種抗瘧藥都產(chǎn)生了耐藥性。同類藥品之間的交叉耐藥使這個問題更加嚴重。不同藥品敏感性之間的關聯(lián)與其化學構造有關?？汞懰幖追信c氯喹、奎寧和鹵泛曲林共有的喹啉構造，故可能存在交叉抗性。體外實驗證明，甲氟喹藥壓下能夠引發(fā)甲氟喹和鹵泛曲林抗性，在鹵泛曲林藥壓下，可引發(fā)鹵泛曲林、甲氟喹與喹啉的敏感性減少。在甲氟喹常規(guī)應用之前已有瘧原蟲對其耐藥性的報道，現(xiàn)已嚴重妨礙該藥在東南亞某些地區(qū)的應用。在泰國報道了對鹵泛曲林治療失敗的病例，如再用甲氟喹治療，其療效較之未經(jīng)鹵泛曲林治療者為差；在許多熱帶地區(qū)引進乙胺嘧啶后，間日瘧、惡性瘧對抗葉酸類化合物的耐藥性發(fā)展快速；當阿托喹酮單獨使用于臨床前期時，28%的病人出現(xiàn)了復燃。實驗室研究顯示，抗甲氟喹蟲株似乎對青蒿素也不太敏感。這可能與兩種藥品含有協(xié)同作用有關，現(xiàn)場觀察支持實驗室的成果。用嚙齒動物模型體內(nèi)誘發(fā)抗氯喹約氏瘧原蟲株對青蒿素的抗性時，觀察到與甲氟喹、奎寧以及阿莫地喹都含有交叉抗性。東南亞地區(qū)的多藥抗性惡性瘧原蟲分離株對青蒿素類藥品敏感性明顯低于其它地區(qū)的分離株。小鼠實驗證明血吸蟲對構造同系物奧沙尼喹和海恩酮有交叉抗性。對策為了保持有效，藥品必須維持足夠的濃度和服用時間，以期在寄生蟲生存期限內(nèi)達成殺滅全部蟲體。單純藥品因素經(jīng)常不能殺死全部的蟲體。因此，療效還取決于免疫反映。無寄生蟲病史機體的免疫力不強，且重要是非特異性的。寄生蟲感染后，將產(chǎn)生特異性免疫反映，能增進藥品的作用。對于完全敏感的蟲種，宿主、藥品和寄生蟲之間的互相作用在根治過程中可能是有效的，若有藥品動力學因素或寄生蟲抗性時，原先的互相作用可能就不適應了。此時，臨床藥效削弱，需要一種有效的替代藥品。在等待運用新的作用機制研制新藥的同時，應當采用適宜的方法來保護這些極少數(shù)有用的藥品。1．更科學和有效地應用現(xiàn)有藥品最佳地運用和控制使用現(xiàn)有的藥品，延長這些藥品對寄生蟲的使用期，以及保護有限的幾個可運用的新藥不致使抗性快速發(fā)展而很快失去效應?？刹捎茫海?）國家政府統(tǒng)一藥品的供應、分派和管理，確保藥品的質(zhì)量，規(guī)范使用藥品（提高依從性、全效治療等）等；（2）限制MDA：在確實需用MDA的地區(qū)，有控制地替代使用藥品，并進行療后追蹤等；（3）控制使用長半衰期藥品：過去，在體內(nèi)能長時間保持是作為抗瘧藥1個優(yōu)點，由于治療中1次或少次藥品較易恪守，并且能每星期給藥1次作為防止；短半衰期藥品需要多次給藥，并需要長療程，常由于依從性差造成治療失敗。例如服奎寧后常出現(xiàn)輕度副反映，使用者普通難以堅持5-7天的療程。但短半衰期藥品亞治愈濃度存在的時間短，甚至當處方不能較好控制時，也只有很小的選擇壓力，因此耐藥株的出現(xiàn)是緩慢的。2．聯(lián)合用藥對不同作用類型藥品的聯(lián)合應用是制止抗藥性出現(xiàn)的合理途徑。聯(lián)合化療中藥品應當含有相容的藥效學和藥品動力學，沒有不良的藥理學互相作用及另外的毒性?，F(xiàn)在有幾個聯(lián)合用藥治療瘧疾的方案，抗葉酸藥品聯(lián)合是由于多位點克制葉酸合成途徑的需要，這種聯(lián)合用藥含有增效作用。例如周效磺胺/乙胺嘧啶聯(lián)合曾經(jīng)非常成功。近來阿托喹酮/氯胍聯(lián)合治療的嘗試，青蒿琥酯/甲氟喹或蒿甲醚/鹵泛群（lumefantrine）聯(lián)用，顯示出強大的抗多藥抗性惡性瘧原蟲感染的效力。在泰國發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯/甲氟喹聯(lián)合使用不僅能延緩抗甲氟喹抗性的發(fā)生，因聯(lián)合用藥確保了高治愈率，因此產(chǎn)生抗性突變的選擇壓力明顯削弱；還能減少嚴重抗甲氟喹地區(qū)的瘧疾傳輸，因青蒿琥酯減少了配子體血癥密度，減少了傳輸，從而減少了抗性擴散的選擇壓力。乙胺嗪/伊維菌素、乙胺嗪/阿苯達唑和阿苯達唑/伊維菌素聯(lián)合治療淋巴絲蟲病很有效。單用伊維菌素或阿苯達唑治療鞭蟲病，效果不很抱負，但單劑量阿苯達唑/伊維菌素聯(lián)用是治療鞭蟲病的有效辦法之一。3．逆轉(zhuǎn)寄生蟲的抗藥性使之恢復對原已不敏感的藥品的敏感性。這在瘧疾方面已有某些有但愿的報道。例如異博定(verapamil)、氯丙嗪(chlorothiazide)、硫氮卓酮(diltiazem)和丙咪嗪(Imipramine)等可逆轉(zhuǎn)惡性瘧抗氯喹抗性；4．改善宿主的免疫狀況借助和運用免疫機制，改善宿主的免疫狀況，以增強寄生蟲感染的化療效果。早在19，就有學者注意到藥品與免疫反映含有聯(lián)合作用。隨即陸續(xù)報道了有關化療的免疫依賴性。若瘧疾患者曾有機會獲得某些免疫力，抗瘧藥的化療可能更有效。在瘧疾流行區(qū)，重復感染的患者所需抗瘧藥治愈劑量明顯低于那些無免疫力患者所需的治愈劑量。當引入瘧疾防制方法后，人群的免疫力下降，需要增加抗瘧藥的劑量來提高治愈率。免疫力低下可減少涉及血吸蟲、瘧疾和錐蟲病等的化療效果。因此，可借助其它疾病的免疫治療辦法，予以免疫血清或免疫球蛋白、白細胞介素（IL）和干擾素（IFN）等改善宿主的免疫狀況，提高藥品的驅(qū)蟲效果。5．消除單純以化療抗瘧的方式，應當同時采用防制媒介方法。6．應重視新藥的不停研究和對現(xiàn)有藥品劑型與療程的改善。慣用抗寄生蟲藥品表19-1慣用抗寄生蟲藥藥品制劑用途用法不良反映及注意事項氯喹chloroquine(氯化喹啉)磷酸氯喹0.125g、0.25g/片注射液：0.155g/5ml0.2g/5ml作用于多個類型瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體,控制瘧疾的臨床發(fā)作。治療阿米巴性肝膿腫口服：第1日:首1.0g,8h后0.3g;第2、3日各0.3g;肌注：2.5mg/kg,1/4h靜滴:10mg/kg,4h滴完,繼以5mg/kg,2h滴完,肌注和靜滴日總量不超出25mg/kg0.5gBid，兩后來0.25gBid連用2-3周。常規(guī)劑量僅有輕度頭暈、頭痛、胃腸不適和皮疹，停藥后快速消失；大劑量、長療程可引發(fā)視力障礙，心臟克制及對肝、腎的損害；注意抗藥性?？鼘巕uinine(金雞鈉霜)硫酸奎寧：0.3g/片重鹽酸奎寧注射液：0.25g/ml，0.5g/2ml。作用于多個類型瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體,控制瘧疾的臨床癥狀。口服：0.3-0.6gTid×7d；肌注：0.25-0.5g/次常見的不良反映為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、視力障礙等，亦可引發(fā)皮疹、哮喘、血管性水腫及瘙癢等過敏反映。有嚴重心臟病患者慎用，有對本品過敏患者及孕婦禁用。甲氟喹mefloquine0．5g/片作用于多個類型瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體,控制瘧疾的臨床發(fā)作。用于耐多藥惡性瘧治療。1-1.5g，頓服偶有頭昏、頭痛、惡心、嘔吐等。為避免產(chǎn)生抗性，宜配伍用藥?？┹拎yronaridine片劑：100mg/片、注射液：80mg/2ml。作用于多個類型瘧原蟲紅內(nèi)期,控制瘧疾的臨床癥狀及用于治療腦型瘧等兇險型瘧疾?？诜旱谝蝗眨?00-400mg/次×2，間隔6小時；第二日：1次。肌注：每次3mg/kg/次×2，間隔4-6小時；靜滴：3-6mg/kg/次×2，間隔4-6小時。口服可有胃部不適，腹痛，腹瀉等。注射給藥時不良反映較少，少數(shù)患者可有頭昏，惡心，心悸等。有嚴重心，肝，腎病者慎用，不可靜注給藥。伯氨喹primaquine（伯喹，伯氯喹啉）磷酸伯氨喹13．2mg/片作用于瘧原蟲的紅外期和配子體,根治間日瘧復發(fā)和阻斷瘧疾的傳輸。根治:39.6mg/d×8d控制傳輸:30-45mg/次常見不良反映有惡心，上腹疼痛等，偶見高鐵血紅蛋白血癥、粒細胞缺少癥和急性溶血；嚴重肝、腎臟患者、血液系統(tǒng)疾患及孕婦慎用。乙胺嘧啶pyrimethami-ne(息瘧定)6.25mg/片作用于瘧原蟲紅外期，用于病因性防止;作用于弓形蟲速殖子,用于治療急性弓形蟲病.25mg/次/周，或50mg/次/2周;50mg/d×30d長久大量服用可引發(fā)惡心、嘔吐、頭痛、頭暈等不良反映，嚴重者可出現(xiàn)巨幼細胞性貧血，白細胞減少等。腎功效不全者慎服，孕婦及哺乳期婦女禁用。青蒿素artemisinin0.05g,0.1g/片作用于多個類型瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體,控制瘧疾的臨床癥狀。用于耐多藥惡性瘧治療。1.0g,6-8h后0.5g,第2、3d:0.5g/次/d副作用輕,個別病人可有胃腸不適.蒿甲醚artemether針劑0.1g,0.2g/ml同青蒿素肌注:0.1g/d×5d,首劑加倍同青蒿素青蒿琥酯artesunate(蒿甲酯)片劑：50mg注射劑：60mg/2ml作用于多個類型瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體,控制瘧疾的臨床癥狀?？诜?0mg,Did×5d首劑加倍靜注：60mg/次，用5%碳酸氫鈉注射液溶解后加5%葡萄糖注射液稀釋至10mg/ml，以每分鐘3-4ml速度注射，隔4、24、48小時重復注射1次。有明顯的胚胎毒作用，孕婦慎用。注射用時應于溶解后及時注射，如出現(xiàn)混濁則不可使用。雙碘喹啉diiodohydro-xyquinoline(雙碘喹、雙碘仿、雙碘羥喹)0.2g，0.4g。作用于阿米巴包囊，用于治療輕型或無癥狀阿米巴痢疾。0.4-0.6g，Tid，連服2-3周。副作用較輕,可引發(fā)胃腸不適、皮疹，頭痛，甲狀腺腫大；對碘過敏及肝，腎功效不良者禁用。重復治療需隔2-3周，開始的2-3天應先用小劑量。甲硝唑metronidazo-le(甲硝噠唑，甲硝基羥乙唑，滅滴靈)片劑：200mg，500mg；作用于阿米巴大滋養(yǎng)體，用于治療急性阿米巴痢疾和腸外阿米巴病。并用于治療陰道滴蟲、賈第蟲、結腸小袋纖毛蟲及隱孢子蟲的感染。阿米巴?。?00-800mg，Tid。腸道感染5-10d；腸道外感染20d。滴蟲?。?00-250mg，Tid，1周，4-6周后開始第二療程。賈第蟲：0.8-1.3gTid×5d結腸小袋纖毛蟲:100-200mgTid×5-10d常見的不良反映為胃腸不適，口干、厭食、頭痛、瘙癢、皮疹、眩暈、運動失調(diào)，精神克制、失眠、尿呈黑色，偶有白細胞一過性減少。孕婦、授乳婦女，血液病患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病忌用，服藥期間應每日更換內(nèi)褲，避免重復感染。葡萄糖酸銻鈉natriumstibogluconi-cum(斯銻黑克)注射液：1.9g/6ml治療黑熱病首選肌注或靜注：總量90-130mg/kg，分6日注射，每日1次?？捎袗盒?、嘔吐、咳嗽、腹瀉、鼻衄、脾區(qū)痛等不良反映，若出現(xiàn)白細胞忽然減少，大出血傾向，體溫忽然上升或激烈咳嗽、腹水等應暫停給藥，嚴重心、肝、腎病患者禁用。戊烷脒pentamidine(噴他脒)粉針劑:200mg300mg治療抗銻劑或?qū)︿R過敏黑熱病患者肌注(4%溶液)：2-4mg/kg/d×10-15d肺孢子蟲:4mg/kg/d×14d;常見惡心、嘔吐、腹痛、偶見胰、腎功效損害；肌注可引發(fā)局部疼痛，并可引發(fā)高血糖或低血糖。因可使原有肺結核病情惡化，肺結核患者忌用。阿托喹酮atovaquone重要用于治療對磺胺類藥品和戊烷脒不耐受的輕、中度卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)0.75gTid×21d副反映較少，重要有貧血和胃腸道反映，另首先為皮疹、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酐尿素氮升高、低血糖和中性粒細胞減少等。三甲曲星trimetre-xate重要用于治療對TMP-SMZ不能耐受、無效或有禁忌的中、重度PCP。靜脈:45mg/kg.d×21d重要副作用是骨髓克制;靜脈滴注同時予以亞葉酸。吡喹酮praziquantel(環(huán)吡異喹酮)200、250、500mg/片廣譜抗吸蟲和絳蟲藥。成熟血吸蟲更敏感血吸蟲：急性期：10mg/kgTid×4d；慢、晚期：10mg/kg×2d；肺吸蟲：25mg/kgTid×3d；肝吸蟲：15-25mg/kgTid×2d;姜片蟲：10mg/kg頓服帶絳蟲：15mg/kg頓服；囊蟲：20mg/kgTid×