瑞替普酶說明書

-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-CompanyOnel成份編輯本段本品主要成分及其化學(xué)名稱為:瑞替普酶(rPA)分子量:39，說明:rPA是非糖基化組織型纖溶酶原激活物的變異體，含有絞鏈區(qū)2(Kringle2)及人組織型纖溶酶原激活物的酶結(jié)合點(diǎn)，含有天然組織型纖溶酶原激活物527個(gè)氨基酸中的355個(gè)(氨基酸13和176527)。這種蛋白是從大腸桿菌中無活性的包涵體得到的，在體外折疊后(空間結(jié)構(gòu)改變)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?。［溶液的pH=性狀編輯本段本品為白色或類白色凍干粉劑。|適應(yīng)癥編輯本段適用于成人由冠狀動(dòng)脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓療法，能夠改善心肌梗塞后的心室功能。本藥應(yīng)在癥狀發(fā)生后12小時(shí)內(nèi)，盡可能早期使用。發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)比發(fā)病后712小時(shí)之間使用，治療效果更好。|規(guī)格編輯本段支|用法用量編輯本段rPA只能靜脈使用。rPA應(yīng)該10MU+1OMU分兩次靜脈注射，每次取本品10MU溶于10ml注射用水中，緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。注射時(shí)應(yīng)該使用單獨(dú)的靜脈通路，不能與其它藥物混合后給藥，也不能與其它藥物使用共同的靜脈通路。沒有多于兩次給藥的重復(fù)用藥的經(jīng)驗(yàn)。盡管沒有足夠的資料表明，在用藥中或用藥后合并使用抗凝或抗血小板藥是否有利，但99%的病人在溶栓治療期間同時(shí)使用肝素，用藥期間或用肝素后，可合并使用阿斯匹林。關(guān)于不合并使用肝素或阿斯匹林對(duì)于rPA的安全性及效果的影響的研究還未進(jìn)行。當(dāng)配制溶液時(shí)，肝素和rPA是有配伍禁忌的，不能在同一靜脈通路給藥，如需共用一條靜脈通路先后注射時(shí)，使用二種藥之間，應(yīng)該用生理鹽水或5%葡萄糖溶液沖洗管道。|不良反應(yīng) 編輯本段出血:最常見的不良反應(yīng)用是出血，與溶栓治療有關(guān)的出血可分為2個(gè)主要類型:內(nèi)臟出血:包括顱內(nèi)、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道。淺表或體表出血:主要有穿刺或破損部位（如靜脈切開插管部位、動(dòng)脈穿刺部位、新近外科手術(shù)部位）。根據(jù)國(guó)外臨床研究結(jié)果報(bào)道，在INJECT臨床試驗(yàn)中接受瑞替普酶的住院病人顱內(nèi)出血的發(fā)生率為％，與其他溶栓藥一樣，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增大和血壓的升高而增加。除顱內(nèi)出血外，其它各種類型的出血的總的發(fā)生率約為％。各次試驗(yàn)中，出血的范圍不同，并與動(dòng)脈導(dǎo)管插入及其它侵入性治療的使用明顯相關(guān)。一旦關(guān)鍵部位發(fā)生嚴(yán)重出血（顱內(nèi)、消化道、呼吸道、心包），立即停用肝素、抗凝或抗栓治療，如第二次靜注rPA還未進(jìn)行，應(yīng)立即停用。發(fā)生中風(fēng)（包括顱內(nèi)出血）和其它嚴(yán)重出血事件的病人有可能導(dǎo)致死亡或永久性殘疾。在rPA治療期間，由于注射部位形成血栓的纖維蛋白被溶解，所以必須仔細(xì)觀察潛在出血部位（動(dòng)脈穿刺、導(dǎo)管插入等）。過敏反應(yīng)：在INJECT試驗(yàn)中，接受rPA治療的3例病人，出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其中一例出現(xiàn)呼吸困難和低血壓:在早期臨床試驗(yàn)的3856例病人中，無過敏反應(yīng)發(fā)生:GUSTOIII的先期結(jié)果表明，在10000例接受rPA治療的病人中，有3例發(fā)生過敏反應(yīng)。其它不良反應(yīng)：心肌梗塞病人在使用rPA治療時(shí)也會(huì)出現(xiàn)許多心肌梗塞本身也具有的其它癥狀。無法分清是否由rPA引起。這些事件包括:心源性休克、心律失常、（竇性心動(dòng)過緩、室上性心動(dòng)過速、加速性室性心律、早期復(fù)極綜合癥、期前收縮、室性心動(dòng)過速、心室纖顫、房室傳導(dǎo)阻滯）、肺水腫、心衰、心臟停搏、再發(fā)性心絞痛、再梗塞、心臟穿孔、二尖瓣返流、心包滲出、心包炎、急性心臟填塞、靜脈血栓形成及栓塞和電機(jī)械分離。有些并發(fā)癥十分兇險(xiǎn)，可以導(dǎo)致死亡，其它不良反應(yīng)也有報(bào)導(dǎo)，如惡心、嘔吐、發(fā)熱及低血壓。禁忌編輯本段以下患者禁用：活動(dòng)性內(nèi)出血出血性腦卒中病史及6個(gè)月內(nèi)的缺血性腦卒中新近（2個(gè)月內(nèi)）顱腦或脊柱的手術(shù)及外傷史顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸型或動(dòng)脈瘤己知的出血體質(zhì)嚴(yán)重的未控制的高血壓注意事項(xiàng)編輯本段由于纖維蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治療期間，必須仔細(xì)觀察所有潛在出血點(diǎn)（包括導(dǎo)管插入部位、穿刺點(diǎn)、切開點(diǎn)及肌注部位），如有大血管不可壓迫的穿刺應(yīng)盡量避免（如頸靜脈或鎖骨下靜脈）。在用藥期間，如果必須進(jìn)行動(dòng)脈穿刺，最好采用上肢末端的血管、容易壓迫止血，穿刺后，至少壓迫30分鐘，用敷料加壓包扎，反復(fù)觀察有無滲血。用藥期間，病人的肌肉注射和非必須的搬動(dòng)應(yīng)盡量避免。靜脈穿刺在必須進(jìn)行時(shí)，操作應(yīng)特別仔細(xì)。一旦發(fā)生嚴(yán)重出血（局部無法加壓止血），必須立即停用肝素、抗凝藥及抗栓治療:另外，如果出血發(fā)生在第一次靜注后，第二次靜注應(yīng)該停用。需用該藥治療的所有病人，用藥前應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡治療效果與潛在的危險(xiǎn)性。在下列情況，用藥的危險(xiǎn)性可能增加，應(yīng)該慎用：1.最近（10天內(nèi)）大的外科手術(shù):冠脈搭橋、產(chǎn)科分娩、器官移植、組織活檢及不可壓迫血管的穿刺。腦血管疾病新近的消化道或泌尿道出血（10天內(nèi)）新近的外傷（10天內(nèi)）高血壓:收縮壓BPZ180mmHg及/或舒張壓＞110mmHg高度懷疑存在左心栓子（二尖瓣狹窄伴心房纖顫）急性心包炎亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎止血功能障礙，包括繼發(fā)于嚴(yán)重肝腎疾病的凝血功能障礙嚴(yán)重的肝腎功能衰竭妊娠糖尿病引起的出血性視網(wǎng)膜病變或其它出血性眼病敗血癥性栓塞性靜脈炎，或在嚴(yán)重感染部位存在動(dòng)靜脈癬高齡（］70歲）病人長(zhǎng)期使用口服抗凝劑（華法林等）其它:如潛在的難以止血的出血部位，或可能明顯增加出血機(jī)會(huì)的各種情況膽固醇栓塞形成：用溶栓治療的病人罕有膽固醇栓塞的報(bào)導(dǎo)，確切的發(fā)生率不清楚。最嚴(yán)重的情況可以是致死的。也可發(fā)生于侵入性檢查及治療過程中（心臟導(dǎo)管插入術(shù)、造影、血管外科等），和/或抗凝治療。膽固醇栓塞可能的臨床表現(xiàn)為:網(wǎng)狀（青）斑塊、"紫色趾"綜合癥、高血壓、急性腎功衰竭、壞疽性指（趾）、心肌梗塞、胰腺炎、腦梗塞、脊髓梗塞、腎動(dòng)脈栓塞、腸動(dòng)脈栓塞和橫紋肌溶解。心律失常：溶栓治療可能引起再灌注性心律失常，這種心律失常（如竇性心動(dòng)過緩、室上性心動(dòng)過速、室性早搏、室性心動(dòng)過速）與心肌梗塞本身并發(fā)的心律失常無任何不同，應(yīng)該采用常規(guī)的抗心律失常藥治療，建議在給藥時(shí)合并使用抗心動(dòng)過緩和/或室性心律紊亂的藥物。I孕婦及哺乳期婦女用藥編輯本段當(dāng)給予人用劑量3倍rPA時(shí)對(duì)白兔有致流產(chǎn)作用(0.86MU/叻)。重復(fù)試驗(yàn)表明，在給予人用劑量15倍(4.31MUIkg)時(shí)，家兔的胎兒未發(fā)生異常。但是，給予妊娠家兔rPA可引起生殖道出血，導(dǎo)致中孕流產(chǎn)。對(duì)于妊娠婦女，沒有充分的良好對(duì)照的研究。最常見的溶栓治療的并發(fā)癥是出血，在某些病人，包括妊娠可以增加出血的危險(xiǎn)性，故在妊娠期間，rPA必須在權(quán)衡效果及可能引起的流產(chǎn)后慎用。不能確定rPA是否與人乳一同分泌。因?yàn)樵S多藥物可由人乳分泌，故rPA用于哺乳期時(shí)有可能隨乳汁分泌，因此，在哺乳期婦女使用本品應(yīng)極為慎重。［兒童用藥編輯本段尚無rPA在兒童使用時(shí)的安全性及療效的研究資料。|老年用藥編輯本段在病人＞70歲時(shí)，尤其是收縮壓2160mm喲時(shí)，使用rPA應(yīng)特別注意。|藥物相互作用編輯本段沒有研究rPA與其它心臟活性藥物的相互作用。在rPA治療前及治療后使用肝素、維生素K拮抗劑及抗血小板藥(阿斯匹林，潘生丁等)可能增加出血的危險(xiǎn)。null|藥物過量編輯本段沒有rPA過量的經(jīng)驗(yàn)。使用rPA時(shí)纖維蛋白原水平降低，可以預(yù)先監(jiān)測(cè)纖維蛋白原的水平。纖維蛋白原及其它凝血成分的減少增加了出血的危險(xiǎn)。如有嚴(yán)重出血發(fā)生，立即停用肝素及其它抗凝、抗栓藥，必要時(shí)輸入新鮮全血或血漿，及抗纖溶藥物。對(duì)抗肝素的作用可使用魚精蛋白。藥理毒理編輯本段藥理作用本品可以使纖維蛋白溶解酶原激活為有活性的纖溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纖維蛋白，發(fā)揮溶栓作用。毒理研究生殖毒性:家兔給予人用劑量3倍kg)時(shí)，rPA有致流產(chǎn)作用;大鼠劑量達(dá)人用劑量15倍(4.3IMU/kg)時(shí)，對(duì)胎兒未見引起異常;但妊娠家兔給予rPA可引起生殖道出血而致妊娠中期流產(chǎn)。遺傳毒性:多項(xiàng)染色體畸變、基因突變、微核試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。|藥代動(dòng)力學(xué)編輯本段有5項(xiàng)關(guān)于rPA的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的試驗(yàn)。包括3項(xiàng)健康志愿者的試驗(yàn)，和2項(xiàng)急性心肌梗塞病人的試驗(yàn)。健康志愿者:在這些研究中，rPA的劑量范圍在，當(dāng)劑量增加時(shí)，rPA的血漿活性濃度增加，并呈單指數(shù)方式下降;其半衰期為11-16min;較Alteplase長(zhǎng)4-7倍。AUC和Cmax的增加與劑量呈線性正相關(guān)。在較高劑量，血漿中rPA的抗原濃度降低呈一雙指數(shù)方式，較其活性的減低需更長(zhǎng)的時(shí)間。其抗原性的半衰期為。這一結(jié)果是可以推測(cè)到的，因?yàn)榭乖瓬y(cè)定的是總的rPA而不是有活性的rPA。在健康受試者，rPA的藥代動(dòng)力學(xué)在不同種族改變似乎不大，其中一項(xiàng)試驗(yàn)表明在日本人和高加索人之間，rPA的活性及抗原性的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯不同。急性心肌梗塞病人:在兩項(xiàng)臨床研究中，測(cè)定rPA的藥代動(dòng)力學(xué)。將急性心肌梗塞病人隨機(jī)分組。在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，以三種方式分別給藥:1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次間隔30分鐘，iv，2)10MU+10MU，間隔30分鐘，iv，3)15MUiv。在給予rPA10MU后，測(cè)1)、2)組的平均血漿濃度、平均最大及最小血漿濃度;另外，在給予第二次靜注后，測(cè)定血漿濃度增加的平均值。在給予全部劑蛋15MU后(10+5MU及15MU)，測(cè)得AUC分別為684及719MU)。在健康志愿者，發(fā)現(xiàn)這些藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的個(gè)體差異不大，且具有合理的線性關(guān)系，病人的rPA的活性呈雙指數(shù)下降，平均終末半衰期為1.;與前述健康志愿者的活性呈單指數(shù)下降不同，這一差別可能是由于病人用藥劑蛋高的結(jié)果。在一長(zhǎng)期的血漿濃度以及由于肝臟或腎臟功能損傷時(shí)，可導(dǎo)致排泄減少。在健康受試者，觀察到與排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t1/2)(12-16min)可以作為rPA的有效半衰期，相當(dāng)于總AUC的80%以上，能夠更好地反映全部rPA的分布。在健康志愿者，盡管抗原及生化活性的減少速率都較低，但是rPA的抗原活性較生化活性持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，在第二項(xiàng)研究中，給予rPA10MU或15MU靜注，平均血漿濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在15MU組與第一項(xiàng)