抑郁癥與腎上腺軸關(guān)系的研究進(jìn)展

抑郁癥與腎上腺軸關(guān)系的研究進(jìn)展

抑郁是一種以抑郁、活動(dòng)能力和思維和認(rèn)知功能遲緩為主要臨床特征的心境障礙。其核心癥狀包括心境或情緒低落、興趣缺乏以及樂趣喪失,是一種嚴(yán)重影響人類身心健康的精神性疾病。WHO專家預(yù)測(cè),到2020年精神性疾病將成為導(dǎo)致死亡和殘疾的第2大疾病,僅次于缺血性心臟病,是21世紀(jì)的重要“殺手”,其終身患病率超過15%。普通人群中抑郁癥的年發(fā)病率約為200/10萬,且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。據(jù)報(bào)道,目前中國(guó)的抑郁癥患者已超過2600萬,九成患者不知情,在我國(guó)的自殺和自殺未遂的人群中,抑郁癥患者占了50%~70%。近年來,在我國(guó)逐年遞增的大學(xué)生自殺的事例中,有60%都與抑郁癥或精神分裂癥等精神疾病有關(guān),且大學(xué)生患抑郁癥的比例高達(dá)3%~5%,抑郁癥已成為大學(xué)校園的一大殺手。抑郁癥帶給中國(guó)的總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)到622億元人民幣,因此對(duì)抑郁癥的預(yù)防與治療已迫在眉睫。1抑郁的發(fā)病機(jī)制1.1神經(jīng)免疫藥物維持治療正常情況下,當(dāng)機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激時(shí),應(yīng)激的基本反應(yīng)為一系列的神經(jīng)內(nèi)分泌改變,其中最主要的變化為下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitaryadrenocortical,HPA)軸的強(qiáng)烈興奮。其生理機(jī)制如下:(1)室旁核神經(jīng)元分泌出促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasinghormone,CRH);(2)CRH通過垂體門脈系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)垂體,刺激神經(jīng)垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone,ACTH);(3)ACTH通過體循環(huán)到達(dá)腎上腺,促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素(glucocorticoidGC),靈長(zhǎng)類動(dòng)物主要為皮質(zhì)醇(cortisol,CORT),齲齒類動(dòng)物主要為皮質(zhì)酮(corticosterone,CORT),也叫腎上腺酮;(4)GC通過快調(diào)節(jié)機(jī)制(對(duì)GC濃度升高速度敏感)作用于海馬的糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidreceptor,GR),減少ACTH的釋放;(5)GC還通過慢調(diào)節(jié)機(jī)制(對(duì)GC穩(wěn)態(tài)濃度敏感)作用于垂體和腎上腺的受體減少ACTH的釋放并阻斷其興奮作用。內(nèi)源性GC的分泌有晝夜節(jié)律性,午夜時(shí)含量最低,清晨時(shí)含量最高。此外機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下,內(nèi)源性GC的分泌量會(huì)激增到平時(shí)的10倍左右。1.2抑郁癥患者中g(shù)c和gc的相互作用目前抑郁癥的病理機(jī)制中,下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)是較為公認(rèn)的抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一。病理情況下,一方面,持續(xù)的應(yīng)激使體內(nèi)產(chǎn)生過多的GC,它與海馬內(nèi)的GR結(jié)合后,損傷海馬及藍(lán)斑等處,從而使抑郁癥患者發(fā)生認(rèn)知障礙,表現(xiàn)出情緒低下,失眠等癥狀。另一方面,海馬作為情緒整合和學(xué)習(xí)記憶的高級(jí)中樞,在許多方面均能抑制HPA軸的活性。抑郁癥發(fā)生時(shí)持續(xù)的應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致海馬神經(jīng)元萎縮、凋亡及神經(jīng)再生減少等一系列的可塑性損傷,使其對(duì)HPA軸的抑制作用減弱。同時(shí),抑郁癥患者存在GR數(shù)量和功能的下調(diào),造成GC對(duì)HPA軸負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱,使其功能更為亢進(jìn),而形成惡性循環(huán)。研究已經(jīng)表明,抑郁癥患者的HPA軸功能亢進(jìn),抑郁癥患者的唾液、血漿及尿液等代謝產(chǎn)物中CORT水平增高,失去了夜間自發(fā)性分泌抑制的節(jié)律;垂體和腎上腺的體積增大,海馬的體積縮小;大多伴有HPA軸亢進(jìn)的抑郁癥患者,地塞米松抑制試驗(yàn)(dexamethasonesuppressiontest,DST)表現(xiàn)為陽性,尤其是在兒童期受過心理創(chuàng)傷的患者。ACTH分泌對(duì)外源性CRH水平不敏感。下丘腦及下丘腦外的CRH濃度均升高,而且這種功能亢進(jìn)是依賴性的,隨著抑郁的恢復(fù),HPA軸的功能也逐步恢復(fù)正常。如Dahl等對(duì)抑郁癥患者的24h血漿CRH和尿CORT進(jìn)行研究,結(jié)果均較正常對(duì)照組高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究直接將CRH注射到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS),將會(huì)引起類似于抑郁癥病人的癥狀。Hauser等報(bào)道慢性應(yīng)激可誘導(dǎo)大鼠下丘腦室旁核CRHmRNA表達(dá)增強(qiáng),通過下調(diào)CRH基因表達(dá),抑制HPA軸功能亢進(jìn)達(dá)到抗抑郁作用。這些研究均表明抑郁癥與HPA軸功能亢進(jìn)有關(guān)。近年來,隨著生物技術(shù)的發(fā)展,抑郁癥的研究也深入到受體水平,因而也從分子水平進(jìn)一步解釋了抑郁癥HPA功能亢進(jìn)的機(jī)制。研究表明,GC的功能主要通過GR和鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoidreceptor,MR)來完成的,GR介導(dǎo)關(guān)于情感、認(rèn)知和神經(jīng)元的生存能力、可塑性、基因表達(dá)方面的損害作用,而MR則起著保護(hù)作用。MR/GR的平衡對(duì)神經(jīng)元興奮性、應(yīng)激反應(yīng)及行為適應(yīng)起關(guān)鍵作用。應(yīng)激狀態(tài)MR/GRmRNA比例異常,使神經(jīng)元處于易損狀態(tài),易于發(fā)生應(yīng)激損傷性疾患如抑郁癥。GR分布于多種淋巴組織及腦的各處,以海馬最多,海馬為HPA軸高位調(diào)節(jié)中樞,海馬的MR含有代謝GC的酶,該酶使其受體不致暴露于過高的GC濃度之下。海馬的GR與GC親合力低,只有在高GC濃度時(shí)才被激活,當(dāng)該受體激活時(shí),能抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和增加細(xì)胞易損性,導(dǎo)致細(xì)胞樹突支減少乃至細(xì)胞缺失,GC水平長(zhǎng)期升高會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的退行性變化,使抑郁癥患者發(fā)生認(rèn)知障礙,表現(xiàn)出情緒低下,失眠等癥狀。抑郁癥患者存在GR數(shù)量和功能的下調(diào),造成GC對(duì)HPA軸負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱,使其功能更為亢進(jìn),而形成惡性循環(huán)?？挂钟羲幠茉黾覩R的敏感性,減弱GC抵抗,抑制PHA軸,恢復(fù)GC對(duì)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié),下調(diào)HPA軸的活性,從而改善抑郁癥狀。研究證實(shí)了抑郁癥患者GR的減少,特別是DST陽性患者,在尸解后的發(fā)現(xiàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果一致。2抑郁癥hpa軸機(jī)制研究HPA軸功能亢進(jìn)是抑郁癥的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制研究中較為公認(rèn)的改變,近年來,在這一理論指導(dǎo)下,不論是單味藥,還是中藥復(fù)方,都涌現(xiàn)了大量用中醫(yī)藥研究抑郁癥HPA軸機(jī)制的報(bào)告。2.1黃酮類化合物美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)的Butterweck等將單個(gè)飼養(yǎng)的雄性SD大鼠分為6組,每組10只,分別每天灌胃給予丙米嗪(imipramine)、金絲桃素(hypericin)、金絲桃苷(hyperoside)、異槲皮苷(isoquercitrin)、槲皮素-3-半乳糖苷(miquelianin),對(duì)照組灌胃含乙醇的去離子水,連續(xù)給藥2周后發(fā)現(xiàn)這5種藥物都能降低抑郁大鼠升高的ACTH和CORT,8周后上述被測(cè)化合物對(duì)血漿ACTH和皮質(zhì)酮水平皆無影響,這可能與基數(shù)水平有關(guān),因此表明貫葉金絲桃中的黃酮類化合物中的活性成分黃酮類化合物金絲桃素、金絲桃昔、異槲皮昔和槲皮素-3-半乳糖苷對(duì)HPA軸功能有重要的調(diào)控作用。曹美群等用放免法分別檢測(cè)慢性應(yīng)激抑郁動(dòng)物在用白松片治療前后大鼠血漿的CRH,ACTH,CORT濃度,發(fā)現(xiàn)白松片的抗抑郁作用機(jī)制可能與降低慢性應(yīng)激抑郁動(dòng)物下丘腦內(nèi)CRHmRNA表達(dá)及血漿CRH,ACTH,CORT濃度從而抑制HPA軸亢進(jìn)相關(guān)。陳瑤等采用慢性不可預(yù)見性應(yīng)激復(fù)制抑郁癥模型,丙咪嗪作為陽性對(duì)照組,熒光法檢測(cè)積雪草總苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠血清皮質(zhì)酮的影響;HPLC-ECD法檢測(cè)積雪總苷對(duì)大鼠皮質(zhì)、海馬和下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響。發(fā)現(xiàn)積雪草總苷的抗抑郁活性與改善HPA軸功能和增加胺神經(jīng)遞質(zhì)的水平有關(guān)。謝婷婷等研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)遠(yuǎn)志YZ-50低、高劑量治療后,慢性應(yīng)激抑郁大鼠的行為學(xué)得到明顯改善,以及用放射免疫法測(cè)得的治療前升高的血清CRH,ACTH,CORT含量顯著降低,從而使HPA軸功能得到有效地改善。胡園等采用慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激結(jié)合孤養(yǎng)造模,以地昔帕明為陽性對(duì)照物,用放射免疫法觀察發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量胡椒堿對(duì)大鼠血清CORT含量無明顯影響;各個(gè)劑量胡椒堿可對(duì)抗慢性應(yīng)激損傷所引起的血清CRH和ACTH含量的增加。因此認(rèn)為胡椒堿抗抑郁作用可能與其對(duì)HPA軸的影響有關(guān)。郭秋平等用SD大鼠制備慢性應(yīng)激模型,用氟西汀作為陽性對(duì)照藥物,分別用放免法測(cè)血漿CORT和血漿ACTH的含量,用RT-PCR測(cè)下丘腦CRH基因表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn),大鼠口服百合皂苷后,造模過程中升高的CORT,ACTH,CRHmRNA水平下降,表明百合皂苷能抑制HPA軸的亢進(jìn),具有抗抑郁的作用。2.2病機(jī)分類及治法按照中醫(yī)傳統(tǒng)理論,抑郁癥與中醫(yī)上講的“郁證”非常接近,郁證的病機(jī)分類很多,治法也很多。結(jié)合抑郁癥HPA軸功能亢進(jìn)假說,現(xiàn)代研究基本上分為疏肝解郁和行氣化痰2大類。2.2.1抗抑郁作用機(jī)制黃真等用放免法測(cè)得雙側(cè)嗅球損傷抑郁模型大鼠血漿CRH,ACTH及CORT濃度明顯升高,蘇郁膠囊(由柴胡、蘇梗、郁金、石菖蒲等中藥組成)能通過降低慢性應(yīng)激抑郁大鼠血漿CRH,CORT,ACTH濃度而逆轉(zhuǎn)抑郁大鼠的行為異常,其可能與蘇郁膠囊有效地拮抗HPA軸功能亢進(jìn)相關(guān)?？荡罅Φ确謩e用放免法測(cè)血漿ACTH,用熒光法檢測(cè)血漿CORT,發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯(柴胡、龍骨、黃芩、生姜、鉛丹、人參、桂枝、茯苓、半夏、大黃、牡蠣、大棗共12味藥組成)低、高劑量組能夠使慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠血漿CORT和ACTH含量恢復(fù)正常。提示柴胡加龍骨牡蠣湯通過逆轉(zhuǎn)HPA軸功能亢進(jìn)來發(fā)揮抗抑郁作用。暢洪昇等利用嗅球損毀制作抑郁癥大鼠模型,舍曲林作陽性對(duì)照物,用放免法檢測(cè)血清CRH,ACTH,CORT濃度,用高效液相電化學(xué)法檢測(cè)海馬5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)含量,發(fā)現(xiàn)枳術(shù)寬中膠囊(由炒白術(shù)、枳實(shí)、柴胡、山楂等藥組成)大劑量組抑制了大鼠嗅球切除后的敞箱高活動(dòng)行為,增加了海馬5-HT,NE含量,各劑量組均降低了嗅球切除大鼠的血清CRH和ACTH含量,但是大、中劑量組升高了CORT含量。因此發(fā)現(xiàn)枳術(shù)寬中膠囊抗抑郁機(jī)制可能是減少5-HT在海馬的消除,增加5-HT含量,改善應(yīng)激造成的HPA功能紊亂狀態(tài)。梁尚華等用放免法測(cè)血漿ACTH、下丘腦CRH、血漿CORT的含量,用原位雜交組織化學(xué)法測(cè)下丘腦CRHmRNA和垂體ACTHmRNA的表達(dá),發(fā)現(xiàn)四逆散(柴胡、白芍、枳實(shí)、甘草)能改善抑郁大鼠行為表現(xiàn),降低抑郁大鼠血漿ACTH、下丘腦CRH、血漿CORT的含量及下丘腦CRHmRNA和垂體ACTHmRNA的過度表達(dá)。表明四逆散可有效調(diào)整慢性應(yīng)激大鼠HPA軸的異常。李云輝等采用慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激加孤養(yǎng)復(fù)制大鼠抑郁模型,用氟西汀做陽性對(duì)照物,用放射免疫法檢測(cè)血漿CRH和ACTH濃度。觀察柴胡疏肝散(柴胡、陳皮、川芍、香附、積殼、芍藥、甘草)的抗抑郁作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可降低慢性應(yīng)激大鼠升高的血漿CRH和ACTH濃度,從而拮抗HPA軸的過度亢進(jìn),改善抑郁癥狀,達(dá)到治療抑郁癥的作用。周志華等用放免法測(cè)血清ACTH和CORT含量,發(fā)現(xiàn)柴郁溫膽湯(柴胡、郁金、半夏、陳皮、竹茹、枳實(shí)、人參、茯苓、制甘草)可以逆轉(zhuǎn)慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激大鼠血清中升高的ACTH和CORT含量;并使海馬cAMP含量下降,這種改變,其中以調(diào)氣血(柴胡、郁金、枳實(shí))和化痰藥(半夏、陳皮、竹茹)作用為主,其機(jī)制可能與其參與調(diào)節(jié)HPA軸功能和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。2.2.2抗抑郁作用研究鄭曉鶴等應(yīng)用腦損傷-嗅球破壞建立大鼠抑郁模型,用放免法測(cè)大鼠血漿中ACTH,CORT含量,發(fā)現(xiàn)七味開心顆粒(人參、石菖蒲、玫瑰花、陳皮、遠(yuǎn)志、合歡花等)可顯著拮抗抑郁模型大鼠的行為變化,抑制抑郁大鼠血漿ACTH及CORT濃度的升高。程林江等研究表明半夏厚樸湯(半夏、厚樸、茯苓、生姜、紫蘇)使抑郁大鼠水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng)得分明顯增加,而且用放免法檢驗(yàn)得出半夏厚樸湯能夠明顯降低抑郁大鼠下丘腦CRH、血漿ACTH及血清CORT的表達(dá),半夏厚樸湯抗抑郁作用的機(jī)制可能與抑制HPA軸功能亢進(jìn)有關(guān)。劉冬等采用慢性輕度不可預(yù)見性刺激建造大鼠抑郁癥模型,運(yùn)用酶聯(lián)法測(cè)定大鼠血清CORT濃度。半夏夏枯草合劑大、中劑量組血清CORT明顯下降,與模型組比較有顯著差異。從而認(rèn)為半夏夏枯草合劑能夠抑制抑郁癥由于HPA軸功能亢進(jìn)而出現(xiàn)的血清CORT升高。3中醫(yī)藥對(duì)抑郁癥患者治療hpa軸功能的作用研究綜上所述,HPA軸功能亢進(jìn)是抑郁癥的