槭糖尿病楓糖尿病支鏈酮酸尿癥

槭糖尿?。魈悄虿?，支鏈酮酸尿癥）【病因】

本病呈常染色體隱性遺傳，分為5型：典型型、間歇型、中間型、維生素B反映型和E3缺少型。在哺乳類動(dòng)物中，BCKD多酶復(fù)合體的功效是催化從支鏈氨基酸降解而產(chǎn)生的3種支鏈α酮酸進(jìn)行氧化性脫羧。其構(gòu)造中含有24個(gè)相似的以雙氫脂酰轉(zhuǎn)環(huán)酶(dihydrolipoyltranscylase，E2)亞基，通過(guò)離子互相作用，而連接在一起，另外尚有支鏈α酮酸脫羧酶(E1)、特異性激酶(E3)和特異性磷酸酶。特異性激酶和磷酸酶通過(guò)可逆性磷酸化以調(diào)節(jié)BCKD復(fù)合物活性。遺傳缺點(diǎn)在線粒體中存在的BCKD多酶復(fù)合體中的E1、E2和E33個(gè)亞基的基因有突變。根據(jù)基因突變有人把楓糖尿病分為ⅠA型(E1α亞基突變)、ⅠB型(E1β亞基突變)、Ⅱ型(E2亞基突變)，Ⅲ型(E3亞基突變)，Ⅳ和Ⅴ則被保存作為特異性激酶和磷酸酶基因突變型。

E1是焦磷酸硫胺素(TPP)依賴性酶。由2E1α和2E1β形成α2β2四聚體。E1α和E1β基因座分別定位在19q和6p，均可發(fā)生突變，E1α基因突變則可妨礙其與正常的E1β聚合成四聚體，使E1α快速被降解，從而使支鏈α酮酸脫羧酶活性減少或完全喪失，或只形成αβ二聚體，也可形成低分子量的四聚體。E1α亞基的突變使支鏈α-酮酸脫羧酶活性減少或完全喪失。

根據(jù)先關(guān)的研究表明，對(duì)有BACK活性缺少的羊水細(xì)胞的DNA進(jìn)行突變分析，發(fā)現(xiàn)E1α亞基基因的外顯子7有C→T轉(zhuǎn)變，成果E1α亞基有精氨酸R242X的無(wú)義突變，即E1α在242位精氨酸位點(diǎn)即停止編碼。這種妊娠發(fā)生于有多人患楓糖尿病的近親結(jié)婚的后裔中。E1β亞基也可發(fā)生突變。

E2是24聚體，由載有相似的脂酸構(gòu)成，排列成八面體并在4，3，2點(diǎn)有基團(tuán)對(duì)稱。每個(gè)E2多肽含有3個(gè)載脂酰區(qū)，E1/E3結(jié)合區(qū)和內(nèi)核心區(qū)。這3個(gè)區(qū)通過(guò)可變通的贅合區(qū)連接在一起。這個(gè)區(qū)在α-酮酸脫氫酶復(fù)合體的E2蛋白中是一高度保存區(qū)。E2基因座定位于1p31，有11個(gè)外顯子，長(zhǎng)度88kb。

文獻(xiàn)中已報(bào)道的E2基因插入突變，即在外顯子5′端插入17bp;外顯子2缺失2個(gè)bp,外顯子8的5′端的給(donor)位缺失1個(gè)bp，成果使外顯子8整個(gè)缺失;外顯子8最后1個(gè)核苷酸有G→A突變。其它點(diǎn)突變尚有外顯子7有T→G突變，造成E2蛋白有Pro215Ile取代，外顯子6有G→T突變，使E2蛋白在谷氨酸處即終止編碼。還可能發(fā)生內(nèi)含子、外顯子和復(fù)雜性雜合子的突變：例如在在內(nèi)含子8有A→G單個(gè)堿基取代而發(fā)明了5′端有1個(gè)新的剪接位點(diǎn)，使通過(guò)激活同一內(nèi)含子上游的隱性3位點(diǎn)而在外顯子8和9之間插入126個(gè)核苷酸;在外顯子11的第1463位核苷酸有G→T轉(zhuǎn)變而形成終止密碼子。這例病人為純合子，其父母為雜合子;在外顯子A的第309位有G→A轉(zhuǎn)變，同時(shí)在外顯子9的1165位有C→G轉(zhuǎn)變，這兩種核苷酸突變?cè)斐蒃2蛋白分別有Ile37Met和Gly323Ser取代。以上狀況臨床體現(xiàn)為間發(fā)型楓糖尿病。

【癥狀】

本病常發(fā)生于嬰兒期，并且臨床體現(xiàn)可能從無(wú)癥狀到有嚴(yán)重臨床體現(xiàn)，不易診療。若新生兒尿、汗有特殊的楓糖臭味，或者出現(xiàn)不明因素的代謝性酸中毒應(yīng)及時(shí)進(jìn)行診療，判斷與否得了該病。

臨床體現(xiàn)重要與BCKD復(fù)合體活性減少的程度有關(guān)，臨床體現(xiàn)從典型體現(xiàn)到只有輕微癥狀。

臨床診療的指標(biāo)有血漿支鏈氨基酸及其代謝產(chǎn)物2-酮酸(2-oxoacid)測(cè)定，特別是不參加體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的別異亮氨酸濃度升高更具診療意義。也可通過(guò)測(cè)定尿中支鏈氨基酸的代謝產(chǎn)物也有助于臨床診療。

用分子生物技術(shù)證明E1、E2或E3有突變，可用周邊血中白細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞中所提取出來(lái)的這些酶基因的DNA用分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行突變檢查。

根據(jù)臨床體現(xiàn)可分為典型型、間歇型、中間型、硫胺素反映型和E3缺少型五個(gè)類型，其中以典型型最常見(jiàn)。

1.典型型(classicaltype)

本型是最嚴(yán)重的，也是最常見(jiàn)的一種類型。即使經(jīng)治療而存活，也可能有智力低下和神經(jīng)系統(tǒng)受損的后遺癥。

臨床體現(xiàn)：出生后24h內(nèi)嬰兒正常，1周后則出現(xiàn)酮癥酸中毒癥狀，經(jīng)常體現(xiàn)為嘔吐、喂食困難、代謝性酸中毒等，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)方面體現(xiàn)為肌張力增高，甚至肌肉強(qiáng)直，呈角弓反張狀，也可肌張力增高與松弛交替出現(xiàn)。尚有神經(jīng)系統(tǒng)受損體現(xiàn)如驚厥、嗜睡或昏迷。

患者可有低血糖，但驚厥和昏迷并非低血糖所致，由于低血糖糾正后，這些癥狀并無(wú)改善。如果未得到對(duì)的診療和治療，患者常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)死亡。

2.中間型(intermediatetype)

在新生兒期尿中發(fā)現(xiàn)楓糖臭味和輕微癥狀，其它疾病病發(fā)可能誘發(fā)楓糖尿病。

臨床體現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征，與典型型相似，都有如驚厥、嗜睡或昏迷等癥狀，但程度較輕，可用大劑量維生素B1治療。

3.間歇型(intermittenttype)

經(jīng)常在應(yīng)激狀況下而誘發(fā)該類型，如手術(shù)、感染和頻繁嘔吐等。發(fā)作時(shí)臨床體現(xiàn)與典型型相似，但伴有共濟(jì)失調(diào)，嚴(yán)重者也可于發(fā)作后死亡。病發(fā)時(shí)血液和尿液內(nèi)支鏈氨基酸濃度增高，并伴低血糖、低鉀血癥、高氨血癥、酮癥和酸中毒。MRT檢查成果顯示T2相雙側(cè)蒼白球呈高信號(hào)變化。

4.維生素B(硫胺素)反映型

由于維生素B1是BCKD復(fù)合體的輔酶，當(dāng)BCKD復(fù)合體因E1、E2和E3基因突變而活性減少時(shí)，則需要大量以焦磷酸硫胺素為主構(gòu)成的輔酶。臨床體現(xiàn)較輕，對(duì)大劑量(200mg/24h)維生素B1治療3周才顯示出療效，但也有嬰兒患者只要用維生素B1，10mg即有效。

5.二氫脂酰脫氫酶(E3)缺少型

病因：BCKD復(fù)合體特異性激酶缺少，這種激酶為全部α-酮酸脫氫酶復(fù)合體所共有，故除BCKD復(fù)合體活性減少外，尚有丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功效受損而引發(fā)新生兒發(fā)生有機(jī)酸中毒。

臨床癥狀：患兒出生時(shí)正常，隨即出現(xiàn)全身松弛，肌張力低下，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)和嚴(yán)重的神經(jīng)受損癥狀和體征，可在小朋友期死亡。

【飲食保健】

a

【護(hù)理】

【治療】

(1)本病遺傳方式為常染色體隱性遺傳，家族史的診療對(duì)本病的防止沒(méi)有協(xié)助。

(2)本病預(yù)后需及時(shí)留心病情的狀況、及時(shí)復(fù)查診療。

(3)當(dāng)處在急性危象期，如果急救不及時(shí)，患兒極易死亡;若及時(shí)治療，患兒神志很快恢復(fù)并無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

(4)若在感染或手術(shù)等在應(yīng)激狀況下時(shí)可能發(fā)生嚴(yán)重的酮酸癥、腦水腫甚至死亡。

(5)常見(jiàn)的后遺癥是智力缺點(diǎn)和神經(jīng)系統(tǒng)損害。

【檢查】

1.CT檢查

CT檢查成果發(fā)現(xiàn)患者的腦白質(zhì)低密度，特別是小腦白質(zhì)深部、腦干、大腦腳、丘腦和內(nèi)囊后支。這些神經(jīng)系統(tǒng)變化可在用飲食治療后有所改善，并有水腫消失。在診療時(shí)注意與其它大腦器質(zhì)性疾病相鑒別。CT檢查成果僅作為輔助診療，不能作為診療本病的根據(jù)。

2.MRI檢查

MRI檢查可能有雙側(cè)蒼白球在T2相有高信號(hào)，MRI檢查成果僅作為輔助診療，不能作為診療本病的根據(jù)。

3.應(yīng)用放射性核素技術(shù)測(cè)定培養(yǎng)的羊水細(xì)胞氧化脫羥狀況能夠進(jìn)行產(chǎn)前診療。

4.血液中支鏈氨基酸濃度(亮氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸、纈氨酸)的測(cè)定

辦法：自動(dòng)氨基酸分析儀、離子交換色層析、串聯(lián)式質(zhì)譜熒光分析檢測(cè)法

檢查根據(jù)：由于患者的支鏈氨基酸在血中濃度都升高，由于BCKD復(fù)合體活性減低或者失活，特別是亮氨酸升高比其它3種支鏈氨基酸更明顯。對(duì)比正常人的狀況，血中別異亮氨酸的量極少，但在患者的血液中卻發(fā)現(xiàn)有所升高。因此此項(xiàng)指標(biāo)含有診療意義。

5.支鏈氨基酸代謝產(chǎn)物的測(cè)定

患者血漿中5-和3-甲基-2酮戊酸對(duì)聚體是升高的，因此可作為診療的一種指標(biāo)。

6.血漿氨基酸濃度發(fā)生晝夜變化

本病的代謝特性：在禁食和進(jìn)食狀態(tài)下血漿氨基酸的晝夜變化。由于患者在禁食狀態(tài)非支鏈氨基酸由于氨基酸氧化速率比蛋白質(zhì)裂解速率大，支鏈氨基酸由于特異性代謝被阻斷，因此支鏈氨基酸在血液中水平增高。

7.尿液檢查

(1)尿酮酸定性測(cè)定：新鮮尿標(biāo)本加入幾滴二硝基苯肼和0.1NHCl可產(chǎn)生黃色二苯肼沉淀即為陽(yáng)性。

(2)患者尿中由于排出由支鏈氨基酸代謝所產(chǎn)生的α-酮酸，故有獨(dú)特的楓糖臭味。根據(jù)有關(guān)的研究表明，在患者的尿液標(biāo)本本用互相選擇性多維氣相色層析-質(zhì)譜儀檢測(cè)法檢查，尿中有臭味的物質(zhì)為4，5二甲基-3羥-2(5H)-呋喃酮。

(3)測(cè)定支鏈氨基酸(涉及亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和別異亮氨酸)：從尿中排出的對(duì)應(yīng)酮酸[即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸(2-oxoacid4-methyl-2-oxopentenoate,KIC)、3-甲基-2-酮丁酸(3-methyl-2-oxobutanoate,KIV)、(S)-(SKMV)、和(R)-3-甲基-2-酮戊酸[(R)-3-methyl-2-oxopantan