食品安全第五章 食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序

第五章

食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序1第一節(jié)概述

一、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)?毒理學(xué)：是研究化學(xué)性、物理性和生物性因素對(duì)機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理的科學(xué)。?食品毒理學(xué)：是研究食品中外源化學(xué)物的性質(zhì)、來(lái)源與形成，它們的不良作用與可能的有益作用及其機(jī)制。并確定這些物質(zhì)的安全限量和評(píng)定食品的安全性的科學(xué)?！衿渥饔檬菑亩纠韺W(xué)的角度，研究食品中可能含有的外源化學(xué)物質(zhì)對(duì)食用者的毒作用機(jī)理，檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)食品（包括食品添加劑）的安全性或安全范圍，從而達(dá)到確保人類(lèi)的健康目的。2?

食品安全毒理學(xué)評(píng)價(jià)：是指通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和對(duì)人群的觀(guān)察，闡明待評(píng)物質(zhì)的毒性及潛在的危害，決定其能否進(jìn)入市場(chǎng)或闡明安全使用的條件，以達(dá)到最大限度地減小其危害作用、保護(hù)消費(fèi)者身體健康的目的。?

食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)需按一定的程序進(jìn)行，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)待評(píng)物質(zhì)的毒作用性質(zhì)、特點(diǎn)、劑量—反應(yīng)關(guān)系及人群實(shí)際接觸情況等，進(jìn)行綜合分析，確定安全系數(shù)。

?

食品毒理學(xué)研究的途徑主要是經(jīng)口給予受試物，方式包括：a.灌胃

b.喂飼

c.吞咽膠囊等。

3

二、基本概念1.日容許攝入量(ADI)：指人類(lèi)終生每日攝入正常使用的某化學(xué)物質(zhì)，不產(chǎn)生可檢測(cè)到的對(duì)健康產(chǎn)生危害的量。

?

ADI值以每千克體重可攝入的量表示，即mg/kg體重。

ADI值越高，說(shuō)明該化學(xué)物質(zhì)的毒性越低。2.最小觀(guān)察到有害作用劑量：在規(guī)定的條件下，受試物引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物組織形態(tài)、功能、生長(zhǎng)發(fā)育等有害效應(yīng)的最小作用劑量。43.未觀(guān)察到有害作用劑量(NOAEL)：通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)，以現(xiàn)有的技術(shù)手段和檢測(cè)指標(biāo)未觀(guān)察到任何與受試物有關(guān)的有害作用的最大劑量。4.半數(shù)致死量(LD50)：指受試物能引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物50%死亡的劑量或濃度。又稱(chēng)致死中量。5.最小致死量：指受試物使受試動(dòng)物群體中僅引起個(gè)別發(fā)生死亡的劑量。6.急性毒性：指機(jī)體一次給予受試化合物，低毒化合物可在24小時(shí)內(nèi)多次給予，在短期內(nèi)發(fā)生的中毒效應(yīng)。57.蓄積毒性：指低于一次中毒劑量的外源化學(xué)物，反復(fù)與機(jī)體接觸一定時(shí)間后致使機(jī)體出現(xiàn)的中毒作用?！?/p>

一種外源化學(xué)物在體內(nèi)蓄積作用的過(guò)程，表現(xiàn)為物質(zhì)蓄積和功能蓄積兩個(gè)方面。8.亞慢性毒性：指機(jī)體在相當(dāng)于1/20左右生命期間，少量反復(fù)接觸某種有害化學(xué)和生物因素所引起的損害作用。9.慢性毒性：指外源化學(xué)物質(zhì)長(zhǎng)時(shí)間少量反復(fù)作用于機(jī)體后所引起的損害作用。10.安全系數(shù)：在為制定健康指導(dǎo)值時(shí)所應(yīng)用的從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物外推到人（假定人最敏感）或從部分個(gè)體外推到一般人群時(shí)所用的復(fù)合系數(shù)。6

三、食品安全毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法

開(kāi)展食品安全毒理學(xué)試驗(yàn)應(yīng)按照國(guó)家食品安全標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方式方法進(jìn)行。?GB15193.1-2014食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序?GB15193.2-2014

食品毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范?GB15193.3-2014

急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)?GB15193.4-2014

細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)?GB15193.5-2014

哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞微核試驗(yàn)?GB15193.6-2014

哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)7?GB15193.7-2003小鼠精子畸形試驗(yàn)?GB15193.8-2014小鼠精原細(xì)胞或精母細(xì)胞染色體畸變

試驗(yàn)?GB15193.9-2014

嚙齒類(lèi)動(dòng)物顯性致死試驗(yàn)?GB15193.10-2014

體外哺乳類(lèi)細(xì)胞DNA損傷修復(fù)（非

程序性DNA合成）試驗(yàn)?GB15193.11-2015果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)

?GB15193.12-2014

體外哺乳類(lèi)細(xì)胞HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)?GB15193.13-201590天經(jīng)口毒性試驗(yàn)

8?GB15193.14-2015致畸試驗(yàn)

?GB15193.15-2015生殖毒性試驗(yàn)

?GB15193.16-2014

毒物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)?GB15193.17-2015慢性毒性和致癌合并試驗(yàn)

?GB15193.18-2015健康指導(dǎo)值

?GB15193.19-2015致突變物、致畸物和致癌物的處

理方法

?GB15193.20-2014

體外哺乳類(lèi)細(xì)胞TK基因突變?cè)囼?yàn)?GB15193.21-2014

受試物試驗(yàn)前處理方9?GB15193.22-201428天經(jīng)口毒性試驗(yàn)?GB15193.23-2014體外哺乳類(lèi)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)?GB15193.24-2014食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)中病理學(xué)檢

查技術(shù)要求?GB15193.25-2014生殖發(fā)育毒性試驗(yàn)?GB15193.26-2015慢性毒性試驗(yàn)

?GB15193.27-2015致癌試驗(yàn)

10四、急性毒性分級(jí)級(jí)別大鼠口服LD50（mg/kg）相當(dāng)于人的致死劑量mg/kg克/人極毒<1稍嘗0.05劇毒1～50500～40000.5中等毒51～5004000～300005低毒501～500030000～25000050實(shí)際無(wú)毒5001500000500無(wú)毒>15000>500000250011第二節(jié)食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》歷次版本：衛(wèi)生部文件《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序（試行）》1985年國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》GB15193.1-1994國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》GB15193.1-2003國(guó)家食品安全標(biāo)準(zhǔn)《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》GB15193.1-201412

GB15193.1-2014以前的《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》版本，均將食品安全性毒理學(xué)試驗(yàn)分為四個(gè)階段：?第一階段：急性毒性試驗(yàn)。?

第二階段：遺傳毒性試驗(yàn)、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)、30天喂養(yǎng)試驗(yàn)。?

第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)—90天喂養(yǎng)試驗(yàn)、

繁殖試驗(yàn)、代謝試驗(yàn)。?第四階段：慢性毒性試驗(yàn)（包括致癌試驗(yàn)）。13

一、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序適用范圍：

評(píng)價(jià)食品生產(chǎn)、加工、保藏、運(yùn)輸和銷(xiāo)售過(guò)程中所涉及的可能的健康造成危害的化學(xué)、生物和物理因素的安全性，檢驗(yàn)對(duì)象包括食品及其原料、食品添加劑、新食品原料、輻照食品、食品相關(guān)產(chǎn)品（用于食品的包裝材料、容器、洗滌劑、消毒劑和用于食品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的工具、設(shè)備）以及食品污染物。14

二、對(duì)受試物的要求1.應(yīng)提供受試物的名稱(chēng)、批號(hào)、含量、保存條件、原料來(lái)源、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、性狀、人體推薦（可能）攝入量等有關(guān)資料。2.對(duì)于單一成分的物質(zhì)，應(yīng)提供受試物（必要時(shí)包括其雜質(zhì)）的物理、化學(xué)性質(zhì)（包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、純度、穩(wěn)定性等）。?

對(duì)于混合物（包括配方產(chǎn)品），應(yīng)提供受試物的組成，必要時(shí)應(yīng)提供受試物各組成成分的物理、化學(xué)性質(zhì)（包括化學(xué)名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、純度、穩(wěn)定性、溶解度等）有關(guān)資料。

3.若受試物是配方產(chǎn)品，應(yīng)是規(guī)格化產(chǎn)品，其組成成分、比例及純度應(yīng)與實(shí)際應(yīng)用的相同。

?

若受試物是酶制劑，應(yīng)該使用在加入其他復(fù)配成分以前的產(chǎn)品作為受試物。15三.食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)

試驗(yàn)的內(nèi)容、目的及結(jié)果判定16遺傳毒性試驗(yàn)內(nèi)容：?細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)?哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞微核試驗(yàn)?哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)?小鼠精源細(xì)胞或精母細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)?體外哺乳類(lèi)細(xì)胞HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)?體外哺乳類(lèi)細(xì)胞TK基因突變?cè)囼?yàn)?體外哺乳類(lèi)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)?嚙齒類(lèi)動(dòng)物顯性至死試驗(yàn)?體外哺乳類(lèi)細(xì)胞DNA損傷修復(fù)（非程序性DNA合成）試驗(yàn)?果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)17

遺傳毒性試驗(yàn)組合：

一般應(yīng)遵循原核細(xì)胞與真核細(xì)胞、體內(nèi)試驗(yàn)與體外試驗(yàn)相結(jié)合的原則。根據(jù)受試物的特點(diǎn)和試驗(yàn)?zāi)康?，推薦下列遺傳毒性試驗(yàn)組合：

組合一：?

細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)；?

哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞微核試驗(yàn)或哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)；?

小鼠精源細(xì)胞或精母細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)或嚙齒類(lèi)動(dòng)物顯性至死試驗(yàn)。18

組合二：?細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)；?哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞微核試驗(yàn)或哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)；?體外哺乳類(lèi)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)或體外哺乳類(lèi)細(xì)胞TK基因突變?cè)囼?yàn)。

其他備選遺傳毒性試驗(yàn)：?果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)、?體外哺乳類(lèi)細(xì)胞DNA損傷修復(fù)（非程序性DNA合成）試驗(yàn)、?體外哺乳類(lèi)細(xì)胞HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)。19

四、對(duì)不同受試物選擇毒性試驗(yàn)的原則1.凡屬我國(guó)首創(chuàng)的物質(zhì)，特別是化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有潛在慢性毒性、遺傳毒性或致癌性或該受試物產(chǎn)量大、使用范圍廣、人體攝入量大，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的毒性試驗(yàn)，包括急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、90天經(jīng)口毒性試驗(yàn)、致畸試驗(yàn)、生殖發(fā)育毒性試驗(yàn)、毒物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)（或慢性毒性和致癌合并試驗(yàn)）。20

2.凡屬與已知物質(zhì)（指經(jīng)過(guò)安全性評(píng)價(jià)并允許使用者）的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類(lèi)事物，或在部分國(guó)家和地區(qū)有安全使用歷史的物質(zhì)，則可先進(jìn)行急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、90天經(jīng)口毒性試驗(yàn)和致畸試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果判定是否需進(jìn)行毒物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)等。3.凡屬已知的或在多個(gè)國(guó)家有食用歷史的物質(zhì)，同時(shí)申請(qǐng)單位又有資料證明申報(bào)受試物的質(zhì)量規(guī)格與國(guó)外產(chǎn)品一致，則可先進(jìn)行急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)和28天經(jīng)口毒性試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果判定是否進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)。21

4.香料a.凡屬世界衛(wèi)生組織（WHO）已建議批準(zhǔn)使用或已制定日容許攝入量者，以及香料生產(chǎn)者協(xié)會(huì)（FEMA）、歐洲理事會(huì)（COE）和國(guó)際香料工業(yè)組織（IOFI）四個(gè)國(guó)際組織中的兩個(gè)或兩個(gè)以上允許使用的，一般不需要進(jìn)行試驗(yàn)。b.凡屬資料不全或只有一個(gè)國(guó)際組織批準(zhǔn)的先進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)和遺傳毒性試驗(yàn)組合中的一項(xiàng)，經(jīng)初步評(píng)價(jià)后，再?zèng)Q定是否需進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)。22c.凡屬尚無(wú)資料可查、國(guó)際組織未允許使用的，先進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)和28天經(jīng)口毒性試驗(yàn)，經(jīng)初步評(píng)價(jià)后，決定是否需進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)。d.凡屬用動(dòng)、植物可食部分提取的單一高純度天然香料，如其化學(xué)結(jié)構(gòu)及有關(guān)資料并未提示具有不安全性的，一般不要求進(jìn)行毒性試驗(yàn)。23

5.酶制劑a.由具有長(zhǎng)期安全食用歷史的傳統(tǒng)動(dòng)物和植物可食部分生產(chǎn)的酶制劑，世界衛(wèi)生組織已公布日容許攝入量或不需規(guī)定日容許攝入量者或多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用的，在提供相關(guān)證明材料的基礎(chǔ)上，一般不要求進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)。b.對(duì)于其他來(lái)源的酶制劑，凡屬毒理學(xué)資料比較完整，世界衛(wèi)生組織已公布日容許攝入量或不需規(guī)定日容許攝入量者或多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用的，如果質(zhì)量規(guī)格與國(guó)際質(zhì)量規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)一致，則要求進(jìn)行急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)和遺傳毒性試驗(yàn)。如果質(zhì)量規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)不一致，則需增加28天經(jīng)口毒性試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果考慮是否進(jìn)行其他相關(guān)毒理學(xué)試驗(yàn)。24

c.對(duì)其他來(lái)源的酶制劑，凡屬新品種的，需要先進(jìn)行急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、90天經(jīng)口毒性試驗(yàn)和致畸試驗(yàn)，經(jīng)初步評(píng)價(jià)后，決定是否需進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)。凡屬一個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用，世界衛(wèi)生組織未公布日容許攝入量，或資料不完整的，進(jìn)行急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)和28天經(jīng)口毒性試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果判定是否需要進(jìn)一步的試驗(yàn)。d.通過(guò)轉(zhuǎn)基因方法生產(chǎn)的酶制劑按照國(guó)家對(duì)轉(zhuǎn)基因管理的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。256.其他食品添加劑a.凡屬毒理學(xué)資料比較完整，世界衛(wèi)生組織已公布日容許攝入量或不需規(guī)定日容許攝入量