利伐沙班可行性報告

沈陽沃森藥品研究所項目可行性報告王東凱項目組目錄TOC\o"1-2"\h\z\u摘要 1一、項目介紹 2二、立項根據(jù) 31、醫(yī)學、臨床和市場需求 32、新型口服抗凝藥凝血Xa因子克制劑 33.利伐沙班的特點 44.利伐沙班的國內外研究申報與上市狀況 65.利伐沙班的國內申報狀況 6三、知識產(chǎn)權狀況 61.國內知識產(chǎn)權狀況 62.行政保護和監(jiān)測期狀況 7四、技術可行性分析 71.新藥類別 72.需要進行的研究 73.技術難點預計與評價 74、可參考的質量原則或文獻 85、對照品和對照制劑的來源 8五、市場銷售狀況與效益分析 8六、風險評定 81.政策風險 82.技術風險 8七、總結 9利伐沙班原料及片劑可行性報告摘要利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首個口服的直接Xa因子克制劑，由拜耳/強生公司研制開發(fā)。10月，在加拿大和歐盟獲得同意上市，商品名為Xarelto。FDA上市。6月中國上市，現(xiàn)在，利伐沙班已經(jīng)在全球50多個國家上市。利伐沙班為全球首個口服的直接Xa因子克制劑，其含有生物運用度高，治療疾病譜廣，量效關系穩(wěn)定，口服方便，出血風險低的特點。其治療窗寬且無需常規(guī)凝血功效監(jiān)測的優(yōu)點成為急迫的臨床需求。項目優(yōu)點：1.首個口服的直接Xa因子克制劑。2.出血風險低、生物運用度高、譜廣、無需檢測。3.市場需求大。項目缺點：1.需要規(guī)避專利設計路線，制備不同晶型的產(chǎn)品。2.三種規(guī)格制劑，工作量增大，藥品為多晶型，制劑工藝難度大。3.無質量原則參考。一、項目介紹[項目名稱]：利伐沙班原料及片劑[中文名稱]：利伐沙班片[英文名稱]：Rivaroxabantablets[商品名]：Xarelto(拜瑞妥)[化學名]：(S)-5-chloro-N-((2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺[CASNo.]：366789-02-8[分子式]：C19H18ClN3O5S[分子量]：435.88[構造式]：[原研單位]：BayerPharmaAG[劑型規(guī)格]：10mg/15mg/25mg片(紅色薄膜衣片)[適應癥]：1.用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者，以防止靜脈血栓形成(VTE)。2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT),減少急性DVT后DVT復發(fā)和肺栓塞(PE)的風險。3.用于含有一種或多個危險因素(例如：充血性心力衰竭、高血壓、年紀≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以減少卒中和全身性栓塞的風險。二、立項根據(jù)1、醫(yī)學、臨床和市場需求血栓是因血流在心血管系統(tǒng)中的管內面停滯而形成的小塊，是肺梗塞，心肌梗死，深度靜脈血栓，中風等心血管疾病的一種重要致病因素，在可變的流體依賴型(variableflowdependentpatterns)中，血栓由不溶性纖維蛋白,沉積的血小板,積聚的白細胞和陷入的紅細胞構成。隨著人口老齡化的加劇，以心梗、腦梗為代表的血栓病的發(fā)病率在全球范疇內呈快速上升趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織預計，每年全球有1500萬人死于血栓栓塞性疾病，我國每年的發(fā)病人數(shù)為1000萬，病死人數(shù)100萬，血栓栓塞性疾病已占據(jù)全球總死亡率的第一位。在我國，心腦血管疾病是致人死亡的第一病因。隨著生活水平的提高，人們的飲食構造發(fā)生變化，活動量減少，體重指數(shù)和膽固醇的攝入量都在增加。這些都是引發(fā)心腦血管疾病的重要因素。現(xiàn)在，我國正處在心血管疾病暴發(fā)的“窗口期”，必須采用行之有效的方法，因此研究和開發(fā)抗血栓藥品含有深刻的社會意義。血栓病的治療藥品重要涉及：溶血栓藥，抗凝血藥，抗血小板聚集藥三類。其中抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，制止血液凝固的藥品，重要用于血栓栓塞性疾病的防止與治療。根據(jù)凝血的不同階段而研制出兩類藥，即：依賴維生素K抗凝藥品(華法林)和非依賴維生素K抗凝藥品，非依賴維生素K抗凝藥品又分為Xa因子克制劑(沙班類)和直接凝血酶克制劑(達比加群酯)。2、新型口服抗凝藥凝血Xa因子克制劑凝血因子Xa位于血液凝集級聯(lián)的上游，它屬于絲氨酸蛋白酶類，位于連接內源性和外源性激活途徑共同通路的中心位置，它不僅能夠能阻斷外源性凝血，并且也能克制內源性凝血。Xa因子能夠限制凝血酶的生成速度，據(jù)預計平均一種Xa因子克制劑分子能克制138個凝血酶分子，因此預計Xa因子克制劑有可能會比凝血酶克制劑更加有效。因此凝血Xa因子克制劑含有：起效和撤藥時間短，不需常規(guī)的INR監(jiān)測，作用強等特點，遠優(yōu)于華法林和達比加群酯。3.利伐沙班的特點利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首個口服的直接Xa因子克制劑，由拜耳/強生公司研制開發(fā)。10月，在加拿大和歐盟獲得同意上市，商品名為Xarelto。FDA上市。6月中國上市，現(xiàn)在，利伐沙班已經(jīng)在全球50多個國家上市。利伐沙班作為新的口服抗凝藥品，少于20μmol/L時可選擇性的克制活化的Xa因子，而不影響其它有關的絲氨酸蛋白酶，故利伐沙班含有高選擇性的特點。利伐沙班對Xa因子的結合能力是利伐沙班與其它絲氨酸蛋白酶結合能力的10000倍。是一種含有高度選擇性和競爭性直接克制呈游離狀態(tài)的Xa因子的藥品，并且還可克制結合狀態(tài)的Xa因子以及凝血酶原活性，對血小板聚集沒有直接作用。其含有生物運用度高，治療疾病譜廣，量效關系穩(wěn)定，口服方便，出血風險低的特點。其治療窗寬且無需常規(guī)凝血功效監(jiān)測的優(yōu)點成為急迫的臨床需求，針對臨床醫(yī)生來說，也意味著能夠簡化術后的抗凝治療。1).藥理作用a.利伐沙班是一種高選擇性，直接克制因子Xa的口服藥品。通過克制因子Xa能夠中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，克制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不克制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未證明其對于血小板有影響b.在人體中觀察到了利伐沙班對因子Xa活性呈劑量依賴性克制的作用。利伐沙班對凝血酶原時間(PT)的影響含有量效關系，若用NeopLastin®進行含量測定，則與血漿濃度親密有關(有關系數(shù)為0.98)。使用其它試劑會出現(xiàn)不同的成果。讀取PT應在數(shù)秒內完畢，由于國際原則化比率(INR)僅對香豆素類進行了校準和驗證，不能用于其它抗凝藥。在接受骨科大手術的患者中，服用片劑后2-4小時(作用最強時)，5/95(百分位數(shù))的PT為(NeopLastin®)13～25秒(手術前的基線值為12～15秒)。c.活化的部分凝血激酶時間(aPTT)和HepTest延長也含有劑量依賴性；但不推薦將其用于評定利伐沙班的藥效。利伐沙班對抗因子Xa活性也有影響，然而，現(xiàn)在尚無校準的原則。在臨床常規(guī)使用利伐沙班時不需要監(jiān)測凝血參數(shù)。2).毒理研究a.基于傳統(tǒng)的安全性藥理學、單劑量毒性、光毒性和遺傳毒性研究，非臨床數(shù)據(jù)顯示對人體無特殊危害。在重復劑量毒性研究中所觀察到的效應重要是由于利伐沙班的擴大藥效學活性造成的。在大鼠中，在有臨床意義的血藥濃度水平下，觀察到IgG和IgA血藥濃度升高。b.動物研究顯示了生殖毒性與利伐沙班的藥理學作用機制有關(例如出血并發(fā)癥)。在有臨床意義的血藥濃度下，觀察到胚胎-胎兒毒性(植入后丟失、骨化延遲/進展、肝臟多發(fā)性淺色斑點)和常見畸形發(fā)生率升高以及胎盤變化。在對大鼠進行的出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量下，觀察到后裔生存力減少3).藥代動力學a.吸?。?0mg的利伐沙班的絕對生物運用度較高(80%-100%)。利伐沙班吸取快速，服用后2-4小時達成最大濃度(Cmax)。進食對利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無明顯影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時間不受就餐時間的限制。利伐沙班的藥代動力學基本呈線性，直至達成約每日一次15mg劑量。更高劑量時，利伐沙班顯示出溶出限制性吸取，生物運用度和吸取隨著劑量增高而下降。這一現(xiàn)象在空腹狀態(tài)下比在飽食狀態(tài)下更為明顯。利伐沙班藥代動力學的變異性中檔，個體間變異性(CV%)范疇是30%～40%，但在手術當天和術后第一天暴露中變異性高(70%)。b.分布：利伐沙班與血漿蛋白(重要是血清白蛋白)的結合率較高，在人體中約為92%～95%。分布容積中檔，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50升。c.代謝和消除：(1)在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然后其中二分之一通過腎臟排出，另外二分之一通過糞便途徑排出。其它1/3用藥劑量以活性藥品原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，重要是通過腎臟主動分泌的方式。(2)利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是重要的生物轉化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉運蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。(3)利伐沙班原型是人體血漿內最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)重要的或含有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身去除率約為10L/h，為低去除率藥品。以1mg劑量靜脈給藥后的去除半衰期約為4.5小時。以10mg劑量口服給藥后的去除率受到吸取率的限制，平均消除半衰期為7~11小時。d.老年用藥(＞65歲)/性別：:老年患者的血藥濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，重要是由于老年患者總去除率和腎臟去除率(明顯)減少。無需調節(jié)劑量。藥代動力學和藥效學無性別差別。e.體重差別：極端體重(＜50kg或＜120kg)對于利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響(不大于25%)，無需調節(jié)劑量。f.種族差別：在白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學含有臨床意義的種族間差別?？偨Y：我國每年的發(fā)病人數(shù)為1000萬，病死人數(shù)100萬，隨著生活水平的提高，人們的飲食構造發(fā)生變化，活動量減少，體重指數(shù)和膽固醇的攝入量都在增加，使血栓發(fā)病率逐年增加。現(xiàn)在，我國正處在心血管疾病暴發(fā)的“窗口期”，必須采用行之有效的方法，因此研究和開發(fā)抗血栓藥品含有深刻的社會意義。利伐沙班為全球首個口服的直接Xa因子克制劑，其含有生物運用度高，治療疾病譜廣，量效關系穩(wěn)定，口服方便，出血風險低的特點。其治療窗寬且無需常規(guī)凝血功效監(jiān)測的優(yōu)點成為急迫的臨床需求。4.利伐沙班的國內外研究申報與上市狀況1).國外研究，申報和上市狀況10月，在加拿大和歐盟獲得同意上市，商品名為Xarelto。3月，美國FDA顧問委員會同意了利伐沙班臨床數(shù)據(jù)含有良好效益-風險比?，F(xiàn)在，利伐沙班已經(jīng)在加拿大、歐盟、南美、中國、澳大利亞等多個國家和地區(qū)獲得注冊同意。2).國內上市狀況中國上市。為拜耳進口片劑(10mg/15mg/20mg)，無原料進口。5.利伐沙班片的國內申報狀況國內有公司申報該產(chǎn)品。重要有：齊魯制藥、石藥集團歐意藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、南京優(yōu)科制藥、南京柯菲平制藥、乳源東陽光藥業(yè)、杭州和澤醫(yī)藥、北京萬生藥業(yè)、山東羅欣藥業(yè)、科倫藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)集團、哈藥集團制藥總廠、天津漢瑞藥業(yè)、成都百裕科技制藥等數(shù)十家申報或同意臨床。三、知識產(chǎn)權狀況1.國內知識產(chǎn)權狀況拜耳公司的專利狀況以下：化合物專利：CN1900074，-12-23到期；制劑專利：CN1886120，-11-27到期；晶型專利：CN，2025-10-4到期。2.行政保護和監(jiān)測期狀況無。四、技術可行性分析1.新藥類別化藥3+4類。2.需要進行的研究1).原料部分合成工藝的開發(fā)及擬定，重點涉及：擬定合成工藝，核心工藝參數(shù)的擬定，工藝驗證，核心中間體，產(chǎn)品的晶型問題等等；原料及用做對照品的有關物質的構造確證；質量原則的建立，重點涉及：殘留溶劑檢測及辦法學研究，雜質譜的建立及有關物質檢查和辦法學研究，晶型檢查，含量測定及辦法學研究，其它檢查項目等；穩(wěn)定性考察。2).制劑部分制劑工藝的開發(fā)及擬定處方，重點涉及：工藝流程的擬定，原輔料相容性研究，核心工藝參數(shù)的擬定，工藝驗證等等；質量原則的建立，重點涉及：有關物質檢查及辦法學研究，晶型檢查，微生物檢查及辦法學驗證，含量測定及辦法學研究等；穩(wěn)定性考察。3).質量控制辦法尚無質量原則，需要自己探索并建立質量原則。3.技術難點預計與評價1).化合物合成工藝路線需要設計路線，制備I,II,III晶型供制劑研究，最后擬定所采用的晶型，考察晶型的穩(wěn)定性等。2).制劑工藝及輔料使用本品為10mg/15mg/20mg片(紅色薄膜衣)，重要輔料有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥丙甲纖維素，乳糖一水合物，硬脂酸鎂，微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉，另外，用于XARELTO10毫克片劑的專有薄膜包衣混合物是歐巴代（Opadry）粉紅色和為XARELTO15毫克片是歐巴代紅，均含有氧化鐵紅，羥丙甲纖維素，聚乙二醇3350和二氧化鈦，XARELTO20毫克片劑是歐巴代（Opadry）II深紅色，含氧化鐵紅，聚乙二醇3350，聚乙烯醇（部分水解），滑石粉和二氧化鈦。。難點為三種規(guī)格，工作量增大。4、可參考的質量原則或文獻無藥典原則，無可參考質量原則。5、對照品和對照制劑的來源1).對照品需要自己合成