病理性疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展

病理性疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展

病理性疼痛是指在損傷刺激消除后仍有疼痛的狀態(tài)。根據(jù)其病因，可分為三種類型：炎癥疼痛、病理理性疼痛和癌痛。臨床上一些炎癥、創(chuàng)傷、手術(shù)、腫瘤、糖尿病等都可以引起神經(jīng)病理性疼痛,患者表現(xiàn)為持續(xù)性自發(fā)痛、觸誘發(fā)痛和痛覺(jué)過(guò)敏。病理性疼痛的作用機(jī)制至今尚未完全闡明,但其中樞和外周機(jī)制已被學(xué)者認(rèn)可,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的作用也引起了人們的重視,現(xiàn)在學(xué)者們正致力于研究其發(fā)生和維持的細(xì)胞、分子水平的機(jī)制。本文將就病理性疼痛的機(jī)制中這幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。1病理性疼痛的中樞神經(jīng)和外部機(jī)制1.1背角神經(jīng)元間反應(yīng)組織損傷可使機(jī)體出現(xiàn)兩種反應(yīng)即外周敏感化和中樞敏感化。外周敏感化是初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的敏感性增加,對(duì)刺激產(chǎn)生夸大的疼痛反應(yīng)和擴(kuò)大了感受野?？赡芘c炎性介質(zhì)(如5-HT、緩激肽、K+等)的釋放、神經(jīng)異位沖動(dòng)、交感神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等方面有關(guān)。中樞敏感化是損傷或強(qiáng)烈刺激作用于初級(jí)傳入纖維引起脊髓背角神經(jīng)元之間的突觸傳遞可塑性發(fā)生變化,使得背角神經(jīng)元興奮性持續(xù)升高和出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏。研究認(rèn)為初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的外周敏感化和脊髓背角神經(jīng)元的中樞敏感化是痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生的基礎(chǔ),是病理性疼痛的主要機(jī)制。1.2疼痛和過(guò)敏的相關(guān)因素痛覺(jué)過(guò)敏即傷害性刺激引起的疼痛增強(qiáng),可分為熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏。1.2.1抑制熱痛覺(jué)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的兩種內(nèi)源性EAAs是L-谷氨酸(GLu)、L-天冬氨酸(Asp),它們都是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。興奮性氨基酸受體可分為離子型受體和代謝型受體。與痛覺(jué)過(guò)敏有關(guān)的離子型受體是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)和使君子酸(AMPA)受體,NMDA受體激活使突觸后膜鈣離子內(nèi)流增加,進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列代謝變化導(dǎo)致熱痛覺(jué)過(guò)敏。Schmidt的實(shí)驗(yàn)和Wong等的研究表明用NMDA受體拮抗劑和抑制NMDA受體都可抑制EAAs的興奮作用降低痛覺(jué)過(guò)敏。代謝型受體(mGluRs)是與G-蛋白耦聯(lián),調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的第二信使。代謝型受體與AMPA的共同激活隨之的磷脂酶A2(PLA2)和環(huán)氧合酶(COX)的激活引起機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏。Fujita等研究表明,在疏松結(jié)扎大鼠下牙槽神經(jīng)的痛覺(jué)過(guò)敏模型上,三叉神經(jīng)核尾側(cè)EAAs水平升高,牙齒觸痛敏感性增加。因此,EAAs及其受體參與了痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生。1.2.2藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)痛覺(jué)藥物的作用PKC以無(wú)活性形式廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)。大鼠足底注射佛氏佐劑可引起大鼠脊神經(jīng)元PKC上調(diào),使大鼠對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。大鼠鞘內(nèi)注射雙吲哚馬來(lái)酰胺(PKC抑制劑)可減少足底注射福爾馬林引起的搔抓反應(yīng)。結(jié)扎大鼠坐骨神經(jīng)引起熱痛覺(jué)過(guò)敏的模型中,其PKC水平明顯增高。這些實(shí)驗(yàn)都表明,PKC參與了痛覺(jué)過(guò)敏的形成。Chiu等實(shí)驗(yàn)研究也表明,控制大鼠脊髓背角的NMDA水平給予可卡因和安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CARTp),大鼠對(duì)傷害的反應(yīng)性增強(qiáng),主要是通過(guò)PKC和PKA信號(hào)通道完成的。1.2.3神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)元素的關(guān)系Chacur等實(shí)驗(yàn)表明,傷害性刺激使坐骨神經(jīng)疼痛模型的大鼠脊髓內(nèi)神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)增多,引起NO在病變的神經(jīng)末梢內(nèi)增多。Chen等研究也表明,弗氏佐劑所致的熱痛覺(jué)過(guò)敏的模型中NOS的升高使細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1、SP等)表達(dá)上調(diào),這些細(xì)胞因子作用于突觸前末稍釋放傷害性神經(jīng)遞質(zhì)EAAs,同時(shí)作用于突觸后背角傳入神經(jīng)元,使其敏感性增強(qiáng),EAAs受體被激活,表達(dá)增高,使鈣離子內(nèi)流增加,細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高激活了NOS,使NO的合成增多,NO使神經(jīng)元內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)生成增多,是中樞敏感化的基礎(chǔ)。熱痛覺(jué)過(guò)敏的形成主要與NMDA受體的激活和隨后的PKC、NO、cGMP級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。2促炎細(xì)胞因子近來(lái)的研究表明:神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)在病理狀態(tài)下,通過(guò)特異性受體介導(dǎo)而被激活,激活的膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量神經(jīng)活性物質(zhì)和促炎細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α等),這些物質(zhì)作用于突觸末稍,使傷害性神經(jīng)遞質(zhì)(如SP、EAAs、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、趨化因子等)大量釋放,作用于痛覺(jué)神經(jīng)元,使其敏感性和反應(yīng)性增強(qiáng),產(chǎn)生并維持病理性疼痛;此外,促炎細(xì)胞因子還可通過(guò)自分泌和旁分泌的方式產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng),使病理性疼痛擴(kuò)大化。有研究顯示,疼痛調(diào)控中脊髓膠質(zhì)細(xì)胞還能釋放一些其他強(qiáng)效的神經(jīng)調(diào)質(zhì),如趨化因子及其受體(CCL2/CCR2CXCL1/CXCR2、CX3CL1/CX3CR1、CCL21/CX-CR3)作為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞相互調(diào)控的介質(zhì)參與神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)。3型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路現(xiàn)階段對(duì)病理性疼痛的研究已經(jīng)發(fā)展到細(xì)胞分子水平。已經(jīng)知道多種離子型和代謝型受體參與病理性疼痛的痛覺(jué)過(guò)敏。各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,如激活絲裂原活化蛋白激酶、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子-κB等,通過(guò)誘發(fā)基因表達(dá)的改變來(lái)調(diào)控長(zhǎng)時(shí)程的痛覺(jué)過(guò)敏。現(xiàn)在又發(fā)現(xiàn)了一些新的受體和各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。3.1p2px7受體抗劑對(duì)髓兩種神經(jīng)原激物釋放的抑制作用P2X7受體是嘌呤能離子通道型受體7,執(zhí)行機(jī)體重要的生理功能,同時(shí)在炎癥痛、神經(jīng)病理性疼痛和癌痛中也有重要的作用。P2X7受體被細(xì)胞外ATP激活后使細(xì)胞外的Na+、Ca2+內(nèi)流和K+外流,其中以Ca2+內(nèi)流為主;同時(shí)激活的P2X7受體還能促進(jìn)多種炎癥介質(zhì)的釋放,如IL-1β、IL-18、IL-6和TNF-α等,其中IL-1β誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2(COX-2)、NOS和其他物質(zhì)生成,從而引起痛覺(jué)過(guò)敏。Ferrari等在缺乏P2X7受體的巨噬細(xì)胞中,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ATP促進(jìn)IL-1β釋放的現(xiàn)象,沒(méi)有痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生;Chassell等研究敲除小鼠P2X7受體基因后,發(fā)現(xiàn)結(jié)扎部分坐骨神經(jīng)引起的疼痛模型中未能出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏;Honore等發(fā)現(xiàn),應(yīng)用P2X7受體拮抗劑可以抑制多種脊髓神經(jīng)元的放電,能緩解神經(jīng)病理性疼痛且與拮抗劑劑量呈正相關(guān)。大量文獻(xiàn)報(bào)道P2X7受體在原發(fā)性腫瘤(如骨腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、乳腺癌等)中有高水平的表達(dá)。3.2erk信號(hào)傳導(dǎo)通路許多研究證明:傷害性刺激引起背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角神經(jīng)元的可塑性變化中,絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,能將細(xì)胞外各種信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi),是細(xì)胞內(nèi)主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。MAPK是p38-ERK-JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路主要包括p38、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)和氨基末端激酶(JNK)家族。p38信號(hào)傳導(dǎo)通路參與神經(jīng)病理性疼痛TNF-α等的合成,進(jìn)而參與痛覺(jué)過(guò)敏;損傷可以激活背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角神經(jīng)元的ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路,通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄而參與中樞和外周敏感化的維持,還與機(jī)體痛情緒信息加工有關(guān);IL-1β、TNF-α等作用于膠質(zhì)細(xì)胞也可激活胞內(nèi)的JNK信號(hào)通路引起多種細(xì)胞趨化因子的表達(dá),從而激活背角神經(jīng)NMDA受體使痛覺(jué)敏感性增強(qiáng)。3.3pi3k-akt信號(hào)通路人們對(duì)于PKC和PKA在病理性疼痛中的作用比較熟悉,現(xiàn)在逐步認(rèn)識(shí)到蛋白激酶B(PKB)也參與了病理性疼痛的作用機(jī)制。研究證明PI3K-Akt-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在疼痛信號(hào)調(diào)制中起重要作用。Akt也稱蛋白激酶B,是PI3K的直接靶基因,mTOR作為PI3K-Akt信號(hào)通路的分子,廣泛參與各種病理性疼痛模型中神經(jīng)突觸可塑性的形成以及疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)。Xu等在角叉菜膠及甲醛溶液致炎的大鼠模型的中發(fā)現(xiàn),大鼠出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏的同時(shí)PI3K-Akt-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活,分別給予PI3K、Akt、mTOR的抑制劑后,痛覺(jué)過(guò)敏的癥狀明顯改善。Ying等的研究證明,甲醛可通過(guò)PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化TRPV1蛋白參與骨癌痛的形成。目前,越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注PI3K-Akt-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在疼痛信號(hào)調(diào)制中的作用,但是關(guān)于這一信號(hào)通路具體的機(jī)制仍不清楚。4抗痛劑的使用神經(jīng)系統(tǒng)中,神經(jīng)元的可塑性變化在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展和維持中有重要意義。因此,神經(jīng)病理性疼痛臨床治療的發(fā)展一直以神經(jīng)元為靶點(diǎn),雖然某些藥物,如阿片類鎮(zhèn)痛藥、鈉通道阻滯劑、三環(huán)類抗抑郁藥和NMDA受體拮抗劑等,有一定的療效,但只能暫時(shí)緩解患者的疼痛,但不良反應(yīng)