帶狀皰疹后神經(jīng)痛的神經(jīng)生理機制

帶狀皰疹后神經(jīng)痛的神經(jīng)生理機制

帶狀皰疹后神經(jīng)痛是一種非?？顾幬锏牟±硇岳硇蕴弁础榱搜芯繋畎捳詈笊窠?jīng)痛的病理生理機制,我們在臨床上采用11點份計數(shù)研究了41位眼部帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者的感覺紊亂,疼痛和瘙癢。在所有病人中,我們記錄了由非傷害性有鞘Aβ-纖維調(diào)節(jié)的眨眼反射和與傷害性有鞘Aδ-和無鞘C-纖維激活有關(guān)的三叉神經(jīng)激光誘發(fā)電位(LEPs)。我們探討了臨床感覺紊亂和神經(jīng)生理資料的可能相關(guān)性。與正常側(cè)相比,神經(jīng)生理檢查顯示受累異常反應顯著(P﹤0.001)。眨眼反射遲緩與陣發(fā)痛程度有關(guān),而Aδ-和C-LEP幅度減低與持續(xù)痛程度有關(guān)(P﹤0.01)痛覺異常不與任何神經(jīng)生理資料相關(guān)。我們的研究表明帶狀皰疹后神經(jīng)痛損傷全部感覺纖維組。神經(jīng)生理與臨床相關(guān)性提示持續(xù)痛由嚴重的感覺性輸入喪失所致,而陣發(fā)痛卻與Aβ-纖維脫髓鞘有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)會有助于更好地理解帶狀皰疹后神經(jīng)痛的疼痛機制。帶狀皰疹后神經(jīng)痛是一種特別抗藥的神經(jīng)病理性疼痛,它在皰疹治愈后持續(xù)存在。在帶狀皰疹后神經(jīng)痛中,感覺減退可表現(xiàn)為累及各種感覺方面的感覺減退和疼痛。多數(shù)患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病人描述三種類型疼痛:持續(xù)性深部銳痛或燒灼樣痛,陣發(fā)性刀割樣痛和痛覺超敏(例如,正常非疼痛刺激誘發(fā)的疼痛)。三分之一的病人報告有機械性疼痛過敏。有些病人有對冷疼痛過敏。有些病人還主訴瘙癢,它可能比本身還令人煩惱。周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)軀體感覺過程的變化導致了帶狀皰疹后神經(jīng)痛。盡管帶狀皰疹后神經(jīng)痛通常累及胸部皮膚區(qū),在23%的病人中也會累及三叉神經(jīng)的眼支。目前對三叉神經(jīng)系統(tǒng)的檢查包括記錄三叉神經(jīng)反射反應和激光誘發(fā)電位。眨眼反射檢測眼支,包括刺激同側(cè)的早期反應(R1)和晚期兩側(cè)的反應(R2),二者均由粗的、有鞘Aβ-纖維調(diào)節(jié)。因為眨眼反射由非傷害性有鞘Aβ-纖維調(diào)節(jié),它對三叉神經(jīng)感覺途徑功能不提供任何信息。因此檢測三叉神經(jīng)感覺途徑功能的最好方法是激光刺激。由激光產(chǎn)生的放射熱(波)脈沖使皮膚表層的游離神經(jīng)末梢興奮,激活有鞘的Aδ-和無鞘的C-纖維,然后誘發(fā)頭皮電位,此電位源于島蓋皮質(zhì)和扣帶回。盡管皮膚活檢研究揭示了在受累皮區(qū)表皮游離神經(jīng)末梢的嚴重缺失,此研究要專門用全部的神經(jīng)標記(PGP9.5),這些標記不能區(qū)分有鞘(Aδ)神經(jīng)末梢與無鞘的(C)神經(jīng)末梢。以前的神經(jīng)生理研究探討了Aβ-纖維調(diào)節(jié)的眨眼反射和Aδ-激光誘發(fā)電位(LEPs)。但沒有一個研究系統(tǒng)地檢測了患帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人的與非傷害和傷害纖維有關(guān)的神經(jīng)生理反應,或把這些神經(jīng)生理異常與帶狀皰疹后神經(jīng)痛反映的特定纖維損傷聯(lián)系起來,而這一信息可能有助于更好地理解疼痛機制。為探索眼部帶狀皰疹后神經(jīng)痛三叉神經(jīng)的功能和疼痛機制,我們在患眼部帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病人中記錄眨眼反射來檢測Aβ-纖維功能,記錄LEPs來檢測Aδ-和C-纖維功能。然后我們確定了神經(jīng)生理檢查的診斷準確性、神經(jīng)生理檢查結(jié)果、臨床感覺缺失和疼痛的相關(guān)性。1.陽性與陰性異常(1)病人我們從2006年1月至2008年3月連續(xù)收集患眼部帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病人。采用HIS診斷標準作為診斷眼部帶狀皰疹后神經(jīng)痛的參考標準:疼痛在三叉神經(jīng)眼支分布區(qū),皰疹在相同部位,出疹前疼少于7天,3個月后仍持續(xù)。排除標準為超出皰疹范圍的神經(jīng)或皮膚疾病,如認知障礙,糖尿病和帶狀皰疹有關(guān)的角膜損傷。41位患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病人年齡50~88歲(平均72.7;19位女性,22位男性)符合標準。病人病程3~30個月(中位數(shù),5個月)。所有病人接受神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療。所有病人同意參與此研究過程,當?shù)氐赖聜惱砦瘑T會批準了此項研究。(2)臨床檢查所有病人經(jīng)過全身及神經(jīng)檢查。陰性癥狀標準為(觸,針刺和對熱感覺減退),陽性癥狀(自發(fā)性持續(xù)疼痛,陣發(fā)痛,瘙癢,對機械和冷痛覺過敏,針刺痛覺過敏)。我們指導病人按一個11點數(shù)字評分法給陽性和陰性感覺異常打分,從0(無異常)到10(最明顯的異常)。比較患側(cè)和正常側(cè)來評定陽性癥狀的存在和程度。盡管我們事先定了一個問題表,所有問題及臨床檢查始終隨機進行。為避免漏掉資料,我們在全部檢查結(jié)束時核對是否所有項目都填充。(3)神經(jīng)生理檢查所有病人都經(jīng)過了眨眼反射記錄。評定方法遵循國際臨床神經(jīng)生理聯(lián)合會的指定方法(IFCN)。通過表面電極電刺激(0.1毫秒,25~45毫安)眼眶上神經(jīng)來自眼輪眨肌的肌電圖(EMG)由表面電極記錄下來。我們檢測了每側(cè)R1的潛伏期。為研究激光誘發(fā)電位(LEPs)我們應用以前報道的技術(shù)。簡要地說,我們用(Nd:YAP)激光(波長1.34mm,脈沖2~20ms,最大能量7J)以纖維光鏡為指導。相對高強度(119~178Mj/mm),短時(5ms)及較小直徑(~5mm)的激光脈沖誘發(fā)與Aδ-纖維輸入有關(guān)的針刺感覺。較低強度(38~76mJ/mm),相對長時間(10ms),較大直徑(~10mm)的激光脈沖誘發(fā)與C-纖維輸入有關(guān)的存溫覺。激光脈沖指向眼上皮膚。在每次刺激,激光光柱輕微移動。刺激間的間歇期不等(10~15s)。病人躺在長沙發(fā)上,并且戴著保護鏡。他們需睜開眼,梢向下凝視。為確定激光的感受域值,我們給一系列遞增和遞減強度的刺激,確定病人至少感覺50%刺激的最低強度為域值。從頭頂?shù)奖亲拥陌鍫铍姌O記錄主要的Aδ-和C-LEP復合波,N2-P2。去除干擾的10~20次試驗被收集后并平均了一下。我們測量高峰的潛伏期和主要N2-P2頭頂復合波的振幅(峰至峰)。以眨眼反射和LEPs來鑒別異常與正常資料,我們用來患側(cè)作為對照。當R1潛伏期超過正常側(cè)潛伏期1.2ms或缺失,我們就認為眨眼反射異常。LEPs缺失時被認為異常。所有的神經(jīng)生理記錄由技術(shù)人員進行雙盲檢查并貯存在軟盤上或打印,并測試反應、分析異常。2.神經(jīng)生理檢查我們應用Kolmogorov-Smirnov檢驗分析了正常分布。配對t-檢驗用來分析正常的資料兩側(cè)間的不同,如R1眨眼反射的潛伏期,Aδ-LEP和C-LEP的潛伏期和激光感受域值。Wilcoxon配對檢驗用來分析Aδ-和C-LEPs的振幅,但未顯示正常分布。我們用Fisher's精確檢驗,敏感性和特異性計祘及它們的95%可信區(qū)間(CI)來評估神經(jīng)生理檢查的診斷準確性。我們用非參數(shù)Spearman'sR相關(guān)系數(shù)探討了神經(jīng)生理反應和感覺紊亂(觸,針刺和對熱感覺減退,瘙癢,持續(xù)和陣發(fā)痛,及機械性痛覺過敏)側(cè)與側(cè)間差異的相關(guān)性。P﹤0.01祘為顯著,所有結(jié)果以平均±標準差報道。3.患側(cè)受刺激與異常反應的關(guān)系(1)臨床發(fā)現(xiàn)多數(shù)病人報告所有感覺同時缺失。41位被研究的病人中29位有觸覺減退(平均分4.4±1.6),30位針刺覺減退(平均分4.6±1.7),和24位溫覺減退(平均分4.8±1.7)。在感覺癥狀方面,24位病人報告感覺異常(平均分5.6±1.5),和26位有瘙癢(平均分5.8±2.4)。多數(shù)病人(41位中有29位)主訴持續(xù)性疼痛,18位病人有機械性異痛癥,16位有陣發(fā)性疼痛,9位疼痛過敏,8位有冷痛覺異常(平均打分持續(xù)痛5.4±1.8,機械性異痛,5.5±1.6,陣發(fā)痛6.2±1.9,疼痛過敏5.2±1.5,對冷痛覺異常4.1±1.2)。(2)神經(jīng)生理發(fā)現(xiàn)41位經(jīng)眨眼反射檢查的病人中,17位無R1眨眼反射,16位有R1眨眼反射延緩。在24位有正常或延緩反應的病人中,患側(cè)受刺激后R1眨眼反射的潛伏期遠遠長于正常側(cè)(P﹤0.001,配對t-檢驗)。與Aδ-纖維有關(guān)的激光感覺域值在患側(cè)受刺激后顯著高于正常側(cè)受刺激后(P﹤0.001)。平均Aδ-LEP潛伏期在患側(cè)受刺激后沒有明顯延緩(P﹥0.20)。Aδ-LEP振幅在患側(cè)受刺激后低于正常側(cè)受刺激后(P﹤0.001,Wilcoxon配對檢驗)。41位病人中22人在患側(cè)缺失反應,其中4人在正常側(cè)也無反應。與C-纖維有關(guān)的激光感覺域值在患側(cè)受刺激后顯著高于正常側(cè)(P﹤0.001,配對t-檢驗)。在刺激患側(cè)和正常側(cè)后平均C-LEP潛伏期相近(P﹥0.2)。C-LEP振幅在刺激患側(cè)后低于正常側(cè)(P﹤0.001,Wilcoxon配對檢驗)。在41位病人的27位中刺激患側(cè)未能誘發(fā)可重復性的腦電位。其中12人中,C-LEPs在正常側(cè)受刺激后不具可重復性或明顯減低。異常神經(jīng)生理反應與患側(cè)有密切關(guān)系(P﹤0.0001,Fisher's精確檢驗)。除3位病人外,所有病人在患側(cè)都有至少一項異常反應;敏感性93%(CI:80~98)。12位病人在對側(cè)也有異常反應,因此特異性為71%(CI:55~84).陽性和陰性預值分別為0.76和0.91。(3)相關(guān)性兩側(cè)Aδ-和C-LEPs振幅的差異與持續(xù)性疼痛強度有關(guān),(P﹤0.01,Spearman'sR相關(guān)系數(shù))。兩側(cè)R1潛伏期的不同與陣發(fā)痛程度有關(guān)(P﹤0.001)。兩側(cè)C-纖維感覺域值的不同與溫覺減退程度相關(guān)(P﹤0.001)。兩側(cè)C-纖維感覺域值的差異與瘙癢程度的相關(guān)性只在統(tǒng)計學上有顯著意義(P=0.02)。我們還分析了以下的相關(guān)性,但它們都未達到統(tǒng)計學顯著意義:兩側(cè)R1潛伏期的差異與觸覺減退程度(P﹥0.03),兩側(cè)Aδ-LEP感覺域值和振幅不同與針刺感覺減退程度(P﹥0.03),兩側(cè)C-LEPs振幅不同與溫覺減退程度和瘙癢程度(P﹥0.05),機械性痛覺過敏與三項神經(jīng)生理反應的任何一項(P﹥0.05),感覺喪失程度與疼痛程度(P﹥0.1)。4.神經(jīng)生理檢查我們的神經(jīng)生理和臨床研究分析了帶狀皰疹后神經(jīng)痛時三組神經(jīng)(Aβ,Aδ和C)皮膚輸入功能。我們發(fā)現(xiàn)反映特定纖維損傷的神經(jīng)生理異常和不同類型疼痛有密切相關(guān)性。(1)帶狀皰疹后神經(jīng)痛的三叉神經(jīng)功能多數(shù)病人有嚴重的觸覺,針刺覺和溫覺減退。我們自始到終都發(fā)現(xiàn)所有三項神經(jīng)生理反應(R1眨眼反射,Aδ-LEP,和C-LEP)都很異常。盡管N1-LEP(我們沒有記錄)可能會更敏感地顯示小潛伏期遲緩,由于Aδ-和C-LEPs完全缺失或振幅減低而不是遲緩,我們(相信)認為帶狀皰疹誘發(fā)的背根神經(jīng)節(jié)細胞退行性變使小纖維功能失常。R1眨眼反射潛伏期較小的增加有時會來自Aβ-細胞損失。因為其在中央突觸顳葉總數(shù)減少。然而我們的病人有很大的遲緩(有些R1潛伏期為15~20ms),這些是典型的脫髓鞘。在刺激非患側(cè)后12位病人有C-LEPs異常,4位有Aδ-LEPs異常。其中8位病人年齡在80歲左右。我們從以前的一個研究發(fā)現(xiàn)Aδ-LEP振幅隨年齡增長而減低?，F(xiàn)在這項研究的發(fā)現(xiàn)提示C-LEPs也隨年齡增長而減低。在老年人,刺激正常側(cè)后LEP異?？赡苁怯捎谳p度神經(jīng)損失,或周圍神經(jīng)或腦部功能失常造成。分析我們的發(fā)現(xiàn)的另一重點是我們的所有病人都接受了作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,這些藥物可能會使LEPs振幅減低。在有些患單側(cè)帶狀皰疹的病人中,雙側(cè)的異常發(fā)現(xiàn)也許反映了雙側(cè)功能失常,這些與雙側(cè)肌電圖(EMG)記錄異常,定量體感覺檢查和神經(jīng)生理研究相對應。這些雙側(cè)異常的出現(xiàn)使得神經(jīng)生理檢查的特異性限于71%,而敏感性達93%,因此神經(jīng)生理檢查有助于診斷無皰型帶狀皰疹。(2)帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病理生理病人的神經(jīng)生理異常與疼痛程度相關(guān),而與他們的臨床感覺缺失卻無關(guān),這可能是在評定神經(jīng)纖維損傷時神經(jīng)生理檢查比病人對感覺缺失的主觀報告更準確和客觀。一個有趣的發(fā)現(xiàn)涉及到自發(fā)痛的臨床-神經(jīng)生理的相關(guān)性,而患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病人典型地描述為持續(xù)隱痛,燒灼痛。在我們的病人中,我們發(fā)現(xiàn)持續(xù)疼痛程度與Aδ-和C-纖維LEP異常相關(guān),因此提示持續(xù)疼痛與痛-溫通路損傷有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)與幾個臨床研究一致,這幾個研究曾報道患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病人中,持續(xù)痛與熱痛缺失有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)還與幾個皮膚活檢研究一致,皮膚活檢研究報道了具有持續(xù)痛的病人同時有嚴重的表皮游離神經(jīng)末梢損失。在患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病人中,小神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的損失可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的長期損害,包括感受通路二級神經(jīng)元的過高反應;有動物研究報道動物脊髓完全喪失初級輸入后背角細胞反應活性過高。然而,我們不能排除僅很少尚存和致敏的C感受器會引起持續(xù)痛。除持續(xù)痛外,患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的病人通常還主訴陣發(fā)痛,描述為電擊樣,刺痛。在我們的病人中,陣發(fā)痛與眨眼反射異常的相關(guān)性提示陣發(fā)痛與Aβ-纖維功能失常有關(guān)。我們的結(jié)果與以前的幾個動物研究一致,這些動物研究曾報道神經(jīng)損傷后感覺有鞘軸突異位放電增加。這些結(jié)果提示陣發(fā)痛與無鞘Aβ-纖維異常產(chǎn)生的高頻放電有關(guān)。究竟是無鞘Aβ-纖維的高頻突發(fā)足以引起疼痛,還是在突觸傳遞到鄰近C-纖維或通過WDR神經(jīng)元的參與引起疼痛仍需探討。我們沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生理異常與機械性痛覺過敏有明顯相關(guān)性(很少病人有冷痛覺過敏)。有研究提示痛覺過敏與小纖維或脊髓丘腦輸入喪失程度成反相關(guān)性,例如:有痛覺過敏的病人的LEPs比無誘發(fā)疼痛的LEPs高。在此