促排卵治療宮腔內(nèi)人工授精的臨床研究

促排卵治療宮腔內(nèi)人工授精的臨床研究

宮內(nèi)內(nèi)的生殖器象（iui）是最簡(jiǎn)單的輔助生殖技術(shù)。它可以解決非小精素異常、宮頸疾病和其他原因的妊娠問(wèn)題。IUI是否需要常規(guī)促排卵治療,尚存在爭(zhēng)議,但大部分研究認(rèn)為,促排卵治療增加IUI的臨床妊娠率。各種促排卵藥物均有其優(yōu)缺點(diǎn),以來(lái)曲唑(letrozole,LE)為代表的第三代芳香化酶抑制劑自2000年用于促排卵治療以來(lái),研究認(rèn)為有良好的臨床應(yīng)用前景,可能成為一線促排卵藥物。但LE用于IUI與其他促排卵藥物的臨床療效對(duì)照研究,尚鮮見(jiàn)報(bào)道。我們自2006年試用LE于IUI中誘發(fā)排卵,并將其臨床療效與自然周期及氯米芬(CC)、尿促性素(HMG)、尿促卵泡素(u-FSH)等常用促排卵藥物進(jìn)行比較,現(xiàn)報(bào)道如下。1數(shù)據(jù)和方法1.1病例選擇及管理情況回顧分析南方醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心2006年1月至2010年6月共628個(gè)IUI周期的臨床資料。排除聯(lián)合使用促排卵藥物如CC和HMG聯(lián)用,及周期內(nèi)使用其他藥物如戊酸雌二醇、阿司匹林等病例,共納入287例患者,實(shí)施565個(gè)IUI周期?；颊吣挲g22~43歲,平均30.4±3.8歲,不孕年限1~10年,平均3.2±1.6年。原發(fā)不孕106例,繼發(fā)不孕181例。不孕原因:男方因素116例,免疫因素39例,男女雙方因素103例,不明原因性不孕29例。所有患者均經(jīng)子宮輸卵管造影或腹腔鏡證實(shí)至少一側(cè)輸卵管通暢。所有患者均簽署知情同意書(shū),并獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按是否促排卵治療和促排卵方案,分為自然周期(NC)組、LE組、CC組、HMG組和u-FSH組,分別為196、82、92、137、58個(gè)周期。各組年齡、不孕年限、原發(fā)/繼發(fā)構(gòu)成比、不孕原因構(gòu)成比比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1.2方法1.2.1cc、hag、u-fsh的聯(lián)合用藥NC組:周期第10天起,B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育,至優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)14mm時(shí)開(kāi)始,監(jiān)測(cè)尿黃體生成素(LH)峰,出現(xiàn)LH峰當(dāng)日注射絨促性素(HCG)5000~10000U,后24~40小時(shí)左右行IUI;LE組:月經(jīng)第3天起,服用LE(芙瑞,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)5mg/d,共5天;CC組:月經(jīng)第5天服用CC(枸櫞酸氯米芬,塞浦路斯高特制藥廠)50mg/d或100mg/d,共5天;HMG組和u-FSH組:均采用低劑量或低劑量漸增法,月經(jīng)第3~7天開(kāi)始,37.5~75U啟動(dòng),據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整用藥劑量,藥物分別為HMG(樂(lè)寶得,珠海麗珠公司)和u-FSH(麗申寶,珠海麗珠公司)。若出現(xiàn)3個(gè)或以上直徑≥16mm的卵泡,取消IUI周期。各組B超及尿LH峰監(jiān)測(cè)同NC組,未出現(xiàn)LH峰者,在最大卵泡直徑發(fā)育至18~20mm時(shí)注射HCG5000~10000U,后24~40小時(shí)左右行IUI。黃體支持:排卵后開(kāi)始注射黃體酮20mg/d,或HCG2000U,每3天1次。1.2.2精子處理方法1.2.3妊娠IUI后14天查尿HCG或血β-HCG以確定是否妊娠,IUI后4~5周陰道B超檢查見(jiàn)宮內(nèi)孕囊為臨床妊娠,所有患者IUI后均隨訪。1.2.4統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS13.0軟件分析,計(jì)量資料結(jié)果以表示,均數(shù)比較用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以百分比表示,采用χ2檢驗(yàn)。2結(jié)果2.1cc對(duì)le組、hgm組、u-fsh組的統(tǒng)計(jì)特性直徑≥14mm主導(dǎo)卵泡數(shù)CC組、HMG組和u-FSH組均大于NC組(P<0.05),LE組主導(dǎo)卵泡數(shù)與NC組比較無(wú)差異(P>0.05),而顯著低于HMG組(P<0.05)。同樣CC組、HMG組、u-FSH組的排卵數(shù)均多于NC組(P<0.05),LE組排卵數(shù)與NC組比較無(wú)差異(P>0.05)。達(dá)HCG日平均時(shí)間5組比較無(wú)差異(P>0.05)。HCG日最大卵泡徑線,各促排卵組之間比較無(wú)差異(P>0.05),但均大于NC組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。2.2各組大鼠u-fsh的比較由表1可見(jiàn),達(dá)HCG日子宮內(nèi)膜厚度CC組顯著小于NC組、HMG組和u-FSH組(P<0.05)。LE組子宮內(nèi)膜厚度與NC組無(wú)差異(P>0.05),但低于HMG組和u-FSH組(P<0.05)。3討論3.1妊娠合并妊娠的促排卵治療對(duì)于IUI是否均需要促排卵,尤其是對(duì)于男方因素不孕和不明原因不孕者,一直存在爭(zhēng)議。由于OHSS和多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越受到重視,輔助生殖技術(shù)的目標(biāo)不再僅僅是妊娠,而是健康的單胎活產(chǎn)。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床專(zhuān)家委員會(huì)(NICE)臨床指南指出,男方因素不孕建議促排卵治療。有研究認(rèn)為,使用促排卵藥物使多個(gè)卵泡排卵,可以彌補(bǔ)精子因素的缺陷,增加受孕率。本研究中,自然周期IUI的成功率僅4.1%,與文獻(xiàn)報(bào)道一致,4種促排卵方案的妊娠率均高于自然周期,原因可能是本中心患者部分合并有排卵障礙和盆腔輸卵管因素,前者需要促排卵治療;對(duì)僅一側(cè)輸卵管通暢的患者,多存在盆腔及輸卵管的異常,多卵泡排卵增加了妊娠幾率。3.2促排卵作用、兩、hcg日l(shuí)e、cc對(duì)患者進(jìn)行產(chǎn)卵前、后睪丸內(nèi)發(fā)育的影響一線促排卵藥物,需具備療效確切、安全、方便、適合各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的特點(diǎn)。CC正因?yàn)榫邆溥@樣的優(yōu)勢(shì),一直被推薦為多囊卵巢綜合征(PCOS)的首選促排卵藥物,也廣泛用做IUI的促排卵方案。但CC的缺點(diǎn)是部分患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜變薄或CC抵抗。2000年以來(lái)芳香化酶抑制劑LE臨床應(yīng)用于誘發(fā)排卵,為尋找新的一線促排卵藥物提供了方向。LE的作用機(jī)制是通過(guò)阻斷雌激素合成,解除卵泡早中期低水平雌激素對(duì)垂體-下丘腦的負(fù)反饋抑制作用,促使內(nèi)源性GnRH及促性腺激素分泌增多,從而刺激卵泡發(fā)育。多數(shù)研究認(rèn)為,LE的優(yōu)勢(shì)在于因其半衰期短(約48小時(shí)),且不占據(jù)雌激素受體,故卵泡中晚期雌激素對(duì)垂體和下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔没謴?fù),有利于單卵泡發(fā)育,且對(duì)子宮內(nèi)膜影響小。Polyzos等的薈萃分析表明:LE用于PCOS的妊娠率、活產(chǎn)率及分娩率均高于CC。但Badawy等的較大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明,兩者用于PCOS的妊娠率和流產(chǎn)率均無(wú)差異?？梢?jiàn),對(duì)于LE的療效,目前研究并無(wú)一致結(jié)論。本研究中,LE組的優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)和排卵數(shù)較其他各促排卵組略低,與自然周期最為接近,妊娠率與CC組相比,數(shù)值上有增加,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與研究例數(shù)較少有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道,LE周期排卵前FSH和E2值均低于CC周期,接近自然周期的生理水平。我們前期的臨床觀察也發(fā)現(xiàn),LE的促排卵作用較為溫和,兩個(gè)或以上≥14mm的多卵泡發(fā)育率僅占28.6%,單卵泡排卵占82.1%。在子宮內(nèi)膜發(fā)育方面,達(dá)HCG日LE組的子宮內(nèi)膜厚度與自然周期相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而CC組內(nèi)膜厚度顯著低于自然周期組。我們前期研究發(fā)現(xiàn),LE周期在月經(jīng)周期第10、12天子宮內(nèi)膜較薄,但之后內(nèi)膜增殖較快,這可能與LE的半衰期短,晚卵泡期雌激素水平迅速升高有關(guān)。但達(dá)HCG日子宮內(nèi)膜厚度<8mm者仍占21.4%。我們認(rèn)為,由于LE阻斷雌激素合成,仍可能對(duì)子宮內(nèi)膜的發(fā)育有不利的影響,但因其半衰期較短,與CC相比,對(duì)內(nèi)膜發(fā)育的影響較小。故作為方便患者使用的口服促排卵藥物,LE較CC更具優(yōu)勢(shì),但尚需進(jìn)一步增大樣本量來(lái)證實(shí)。3.3激素對(duì)體外部的妊娠率影響多卵泡發(fā)育導(dǎo)致OHSS和多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)是限制HMG及FSH制劑(包括尿源和重組FSH)不能作為一線方案使用的主要原因。本研究中,LE和HMG及u-FSH相比,優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)和排卵數(shù)減少,接近自然周期,而妊娠率達(dá)到與HMG和FSH一致的水平。Odysseas等對(duì)不明原因性不孕IUI的研究,LE組和FSH組周期妊娠率、累積妊娠率、抱嬰率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中,LE組的子宮內(nèi)膜較HMG和u-FSH組薄,這可能與LE組E2水平較低有關(guān)。但有研究認(rèn)為,循環(huán)中雌激素水平降低,可上調(diào)內(nèi)膜雌激素受體。雌激素暫時(shí)下降也可使內(nèi)膜雌激素受體敏感性提高,有利于內(nèi)膜的充分增殖和發(fā)育。這或許可以解釋我們觀察到LE周期晚卵泡期內(nèi)膜迅速增厚的現(xiàn)象。亦可能是LE排卵數(shù)較HMG組少,內(nèi)膜較HMG組薄,而妊娠率卻能達(dá)到與后者相當(dāng)水平的原因。在本研究中,HMG、u-FSH、LE及CC各組的妊娠率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的HMG和FSH制劑的妊娠率顯著高于CC不一致,就其原因,一方面可能樣本例數(shù)仍較少有關(guān);另一方面,可能與我們均采用低劑量使用HMG和u-FSH,少數(shù)周期視卵泡發(fā)育情況采用低劑量漸增法,使成熟卵泡數(shù)和排卵數(shù)控制在與CC周期相當(dāng)?shù)姆秶嘘P(guān)。另外在本研究中,HMG和u-FSH對(duì)卵泡和內(nèi)膜發(fā)育,及妊娠率的影響,均未顯示差異,提示HMG中的LH成分,可能因?yàn)長(zhǎng)H劑量不大,在卵泡期LH受體水平低的情況下,未對(duì)卵子發(fā)生顯著的不利影響。可見(jiàn)HMG仍是與尿源性FSH效果相當(dāng)而相對(duì)價(jià)廉的選擇。總之,我們的研究表明,促排卵藥物的使用增加了IUI妊娠率。第三代芳香化酶抑制劑LE促排卵作用較為溫和,多為單卵泡發(fā)育,臨床妊娠率與低劑量或低劑量漸增法HMG及u-FSH方案相當(dāng),用于IUI安全、方便、價(jià)廉、有效,值得在臨床推廣。本研究的缺點(diǎn)是屬回顧性研究,樣本量仍較小。LE是否可作為一線促排卵藥物用于IUI,尚需要設(shè)計(jì)更為合理的大樣本前瞻性研究來(lái)證實(shí)。根據(jù)精液情況,采用上游或梯度離心法處理精液。2.3le、cc、hgm和u-fsh組287對(duì)夫婦共565個(gè)周期中,共有57例妊娠,6例自然流產(chǎn)或胚胎停育,51例活產(chǎn),其中48例單胎,3例雙胎。周期臨床妊娠率為10.1%(57/565),累積妊娠率為19.9%(5