慢性乙型肝炎防治指南

引用格式：中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].

中華臨床感染病雜志,12(6).DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2019.06.001.【摘要】為了實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)于2019年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，以國(guó)內(nèi)外慢性乙型肝炎病毒感染的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展為依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)階段我國(guó)的實(shí)際情況，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，為慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療提供重要依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】肝炎，乙型，慢性；治療；預(yù)防；指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)于2005年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制定了《慢性乙型肝炎防治指南》（第1版），并分別于2010年和2015年進(jìn)行了更新。近4年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性HBV感染的基礎(chǔ)和臨床研究都取得了重要進(jìn)展，為更好地規(guī)范慢性乙型肝炎（CHB）的預(yù)防、診斷和治療，助力實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)，再次更新本指南。本指南旨在幫助臨床醫(yī)師在CHB預(yù)防、診斷和治療中做出合理決策，但并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決CHB診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)師在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。基于相關(guān)研究進(jìn)展和知識(shí)更新，現(xiàn)對(duì)本指南進(jìn)行更新和完善。本指南中的證據(jù)等級(jí)分為A、B和C三個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為1和2兩個(gè)級(jí)別，見(jiàn)表1（根據(jù)GRADE分級(jí)修訂）。一、術(shù)語(yǔ)·慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBVDNA陽(yáng)性6個(gè)月以上?！HB：由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。·HBV再激活（HBVreactivation）：HBsAg陽(yáng)性/抗-HBc陽(yáng)性，或HBsAg陰性/抗-HBc陽(yáng)性患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時(shí)，HBVDNA較基線升高≥2lgIU/mL，或基線HBVDNA陰性者轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性?！BeAg陰轉(zhuǎn)（HBeAgclearance）：既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg消失?！BeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAgseroconversion）：既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg消失，抗-HBe出現(xiàn)?！ひ倚透窝卓祻?fù)（ResolvedhepatitisB）：曾有急性或CHB病史，現(xiàn)為HBsAg持續(xù)陰性、抗-HBs陽(yáng)性或陰性、抗-HBc陽(yáng)性、HBVDNA低于最低檢測(cè)下限、ALT在正常范圍?！げ《緦W(xué)突破（Virologicbreakthrough）：核苷（酸）類似物（Nucleoside/nucleotideanalogues，NAs）治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBVDNA水平比治療中最低值升高>1lgIU/mL，或轉(zhuǎn)陰性后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，并在1個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測(cè)確證，可有或無(wú)ALT升高?！げ《緦W(xué)復(fù)發(fā)（Virologicrelapse）：獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個(gè)月2次檢測(cè)HBVDNA均>2×103

IU/mL?！つ退帲―rugresistance）：在抗病毒治療過(guò)程中，檢測(cè)到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥（Genotypicresistance）。體外實(shí)驗(yàn)顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥（Phenotypicresistance）。針對(duì)1種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外1種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（Crossresistance）。至少對(duì)2種不同類別的NAs耐藥，稱為多重耐藥（Multidrugresistance）。二、流行病學(xué)和預(yù)防1.流行病學(xué)HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)WHO報(bào)道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，非洲地區(qū)和西太平洋地區(qū)占68%[1]。全球每年約有88.7萬(wàn)人死于HBV感染，其中肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌（Hepatocellularcarcinoma）的病死率分別占30%和45%。東南亞和西太平洋地區(qū)一般人群的HBsAg流行率分別為2%（3900萬(wàn)例）和6.2%（1.15億例）。亞洲HBV地方性流行程度各不相同，多數(shù)亞洲地區(qū)為中至高流行區(qū)，少數(shù)為低流行區(qū)。2014年，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）對(duì)全國(guó)1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%[2]，與1992年比較，分別下降了96.7%、91.2%和55.1%。據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7000萬(wàn)例，其中CHB患者約2000萬(wàn)～3000萬(wàn)例[3]。HBV經(jīng)母嬰、血液（包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷）和性接觸傳播。在我國(guó)以母嬰傳播為主，占30%～50%[4]，多發(fā)生在圍生期，通過(guò)HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播。母親的HBVDNA水平與新生兒感染HBV風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)：HBeAg陽(yáng)性、HBVDNA高水平母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播[5]。成人主要經(jīng)血液和性接觸傳播。有注射毒品史、應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者，既往有輸血史、接受血液透析的患者，HCV感染者、HIV感染者、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、有接觸血液或體液職業(yè)危險(xiǎn)的衛(wèi)生保健人員和公共安全工作人員、囚犯，以及未接種乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有較高的HBV感染風(fēng)險(xiǎn)[6]。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg和HBVDNA篩查，采取安全注射措施，經(jīng)輸血或血液制品傳播已較少發(fā)生。HBV也可經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播，如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙具等[6]。與HBV感染者發(fā)生無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者、男男同性戀者，其感染HBV的危險(xiǎn)性高[7]。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如在同一辦公室工作（包括共用計(jì)算機(jī)等）、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(chóng)（蚊和臭蟲(chóng)等）傳播[8]。2.預(yù)防

2.1保護(hù)易感人群接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒[9]，15歲以下未免疫人群和高危人群[7,10]。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1和6個(gè)月的程序，即接種第1針疫苗后，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)注射第2針和第3針。接種乙型肝炎疫苗越早越好。新生兒接種部位為上臂外側(cè)三角肌或大腿前外側(cè)中部肌內(nèi)注射；兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。患重癥疾病的新生兒，如極低出生體質(zhì)量?jī)?、?yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后，盡早接種第1針乙型肝炎疫苗。新生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量：（1）

重組酵母乙型肝炎疫苗每針次10μg，不論母親HBsAg陽(yáng)性與否；（2）

重組中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（Chinesehamsterovary，CHO）細(xì)胞乙型肝炎疫苗，每針次10μg或20μg，HBsAg陰性母親的新生兒接種10μg；HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒接種20μg。對(duì)成人建議接種3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20μg重組CHO細(xì)胞乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對(duì)0、1和6個(gè)月程序無(wú)應(yīng)答者可再接種1針60μg或3針20μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)30年[11]。因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫，但對(duì)高危人群或免疫功能低下者等可監(jiān)測(cè)抗-HBs，如抗-HBs<10mIU/mL，可再次接種1針乙型肝炎疫苗[7]。未感染過(guò)HBV的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的[12-13]；除按常規(guī)程序接種外，加速疫苗接種程序（0、1和2個(gè)月程序）已被證明是可行和有效的[14]。意外暴露者是指其皮膚或黏膜接觸HBsAg陽(yáng)性或HBsAg不詳患者的血液或體液，或被其污染的針頭刺傷者。2.2管理傳染源對(duì)首次確定的HBsAg陽(yáng)性者，如符合傳染病報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)谻DC報(bào)告，并建議對(duì)其家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc檢測(cè)，對(duì)易感者接種乙型肝炎疫苗。HBV感染者的傳染性高低主要取決于血液中HBVDNA水平，與血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素水平無(wú)關(guān)。建議在不涉及入托、入學(xué)、入職的健康體格檢查和醫(yī)療活動(dòng)中，積極檢測(cè)HBV感染標(biāo)志物，以達(dá)到早期診斷、早期治療、降低疾病危害的目的。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見(jiàn)本指南“慢性HBV感染者的監(jiān)測(cè)和隨訪管理”部分。慢性HBV感染者應(yīng)避免與他人共用牙具、剃須刀、注射器及取血針等，禁止獻(xiàn)血、捐獻(xiàn)器官和捐獻(xiàn)精子等，并定期接受醫(yī)學(xué)隨訪。其家庭成員或性伴侶應(yīng)盡早接種乙型肝炎疫苗。2.3切斷傳播途徑大力推廣安全注射（包括取血針和\t"/content/19/1122/06/_blank"針灸針等針具），并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防（Standardprecaution）原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侶的健康狀況不明時(shí)，應(yīng)使用安全套，以預(yù)防HBV和其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)盡量避免羊膜腔穿刺，保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。推薦意見(jiàn)1：新生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防（1）對(duì)于HBsAg陰性母親的新生兒，在出生12h內(nèi)盡早接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1月齡和6月齡時(shí)分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗（A1）。（2）對(duì)于HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，在出生12h內(nèi)盡早注射100IU乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并在1月齡和6月齡時(shí)分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗。建議對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親所生兒童，于接種第3針乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月時(shí)進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測(cè)。若HBsAg陰性、抗-HBs＜10mIU/mL，可按0、1和6個(gè)月免疫程序再接種3針乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽(yáng)性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)（A1）。（3）對(duì)于HBsAg不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量?jī)?，在出?2h內(nèi)盡早接種第1針乙型肝炎疫苗和HBIG；滿1月齡后，再按0、1和6個(gè)月程序完成3針乙型肝炎疫苗免疫（A1）。（4）新生兒在出生12h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳（B1）。推薦意見(jiàn)2：對(duì)于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)種。第1針與第2針間隔時(shí)間應(yīng)≥28d，第2針與第3針間隔時(shí)間應(yīng)≥60d（A1）。推薦意見(jiàn)3：對(duì)于免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答的成人，應(yīng)增加疫苗接種劑量（如60μg）和針次；對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者，可再接種l針60μg或3針20μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后l～2個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。推薦意見(jiàn)4：意外暴露HBV者可按照以下方法處理（1）在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對(duì)傷口用0.9%NaCl溶液沖洗，然后用消毒液處理（A1）。（2）應(yīng)立即檢測(cè)HBVDNA、HBsAg，3～6個(gè)月后復(fù)查（A1）。（3）如接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs陽(yáng)性（抗-HBs≥10mIU/mL）者，可不進(jìn)行處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/mL或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG200～400IU，同時(shí)在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗（20μg），于1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗（20μg）（A1）。推薦意見(jiàn)5：鼓勵(lì)在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查中或就醫(yī)時(shí)，進(jìn)行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查；對(duì)高危人群、孕婦、接受抗腫瘤（化學(xué)治療或放射治療）或免疫抑制劑或直接抗HCV藥物治療者、HIV感染者，篩查HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，對(duì)均陰性者，建議接種乙型肝炎疫苗（B1）。三、病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae），是有包膜的DNA病毒，基因組長(zhǎng)約3.2′103

bp，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃中10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。HBV通過(guò)肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Sodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）作為受體進(jìn)入肝細(xì)胞[15]。侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBVDNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板，延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（CovalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）。cccDNA半壽（衰）期較長(zhǎng)，難以從體內(nèi)徹底清除，對(duì)慢性感染起重要作用。HBV可以整合入宿主基因。HBV以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA。其中，3.5′103

bp大小的前基因組RNA（PregenomeRNA，pgRNA）可釋放入外周血，血清HBVRNA水平可反映肝組織內(nèi)cccDNA的活性，并可能與患者病毒學(xué)應(yīng)答和預(yù)后有關(guān)[16-18]。HBV至少有9個(gè)基因型（A型至I型）[19]。我國(guó)以B基因型和C基因型為主。B型和C型HBV感染者的母嬰傳播發(fā)生率高于其他基因型，C型與較早進(jìn)展為肝細(xì)胞癌相關(guān)。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素α（IFNα）治療應(yīng)答有關(guān)[20-22]。HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)IFNα治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型[23]。四、自然史及發(fā)病機(jī)制1.自然史HBV感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用，其中HBV感染時(shí)的年齡是影響慢性化的主要因素之一。新生兒及1歲以下嬰幼兒的HBV感染慢性化風(fēng)險(xiǎn)為90%[24]，我國(guó)HBV感染者多為圍生期或嬰幼兒時(shí)期感染。HBV母嬰阻斷在全球取得了巨大成功[25]。我國(guó)對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒已全面推廣聯(lián)合免疫（乙型肝炎疫苗聯(lián)合HBIG）等措施，但仍有約5%~7%新生兒發(fā)生母嬰傳播，其中HBeAg陽(yáng)性孕婦中為7%～11%，HBeAg陰性孕婦中為0～1%[26-27]。慢性HBV感染的自然史根據(jù)自然病程一般可劃分為4個(gè)期[28-30]，即免疫耐受期（慢性HBV攜帶狀態(tài)）、免疫清除期（HBeAg陽(yáng)性CHB）、免疫控制期（非活動(dòng)HBsAg攜帶狀態(tài)）和再活動(dòng)期（HBeAg陰性CHB)，見(jiàn)表2（詳見(jiàn)“臨床診斷”部分）。并非所有慢性HBV感染者都經(jīng)過(guò)以上4個(gè)期。青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。免疫清除期患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年發(fā)生率約為2%～15%。年齡<40歲、ALT升高、HBVA基因型和B基因型者的發(fā)生率較高[28,31]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg清除[32]。研究顯示，HBsAg消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測(cè)出cccDNA[33]。>50歲，或已有肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，即使HBsAg消失，仍有可能發(fā)生肝細(xì)胞癌，但發(fā)生率較低[34]。未經(jīng)抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2%～10%[35]，危險(xiǎn)因素包括宿主（年齡較大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)>40歲、ALT持續(xù)升高[36-37]），病毒（HBVDNA>2000IU/mL），HBeAg持續(xù)陽(yáng)性[38]，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝損傷因素（如嗜酒或肥胖等）[35]。代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%[35]。非肝硬化HBV感染者的肝細(xì)胞癌年發(fā)生率為0.5%～1.0%[35]。肝硬化患者肝細(xì)胞癌年發(fā)生率為3%～6%[39-41]。肝硬化、合并糖尿病、直系親屬中有肝癌者、血清HBsAg高水平、接觸黃曲霉毒素等均與肝癌高發(fā)相關(guān)[35,42-46]。較低的HBsAg水平常反映宿主對(duì)HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制能力。研究顯示，即使HBeAg陰性、HBVDNA低水平，不論B基因型還是C基因型，HBsAg水平較高（≥1000IU/mL）者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)仍較高[45-46]。2.發(fā)病機(jī)制慢性HBV感染的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要機(jī)制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV感染者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。非特異性（固有）免疫應(yīng)答在HBV感染初期發(fā)揮重要作用，它啟動(dòng)后續(xù)特異性（適應(yīng)性）免疫應(yīng)答[47-48]。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多種蛋白質(zhì)成分，干擾Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）、維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ（Retinoicacidinduciblegene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）

兩種抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制非特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。CHB患者常表現(xiàn)為外周血中髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（Myeloiddendriticcell,mDC）和漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞（Plasmacytoiddendriticcell，pDC）頻數(shù)降低，且mDC成熟障礙，pDC產(chǎn)生IFNα能力明顯降低，從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘生HBV特異性T細(xì)胞的能力下降，不利于病毒清除。HBV特異性免疫應(yīng)答在清除HBV中起主要作用[49]。主要組織相容性復(fù)合物（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）Ⅰ類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)病毒感染肝細(xì)胞凋亡，也可通過(guò)分泌IFNγ，以非細(xì)胞溶解機(jī)制抑制肝細(xì)胞內(nèi)的HBV基因表達(dá)和復(fù)制[50]。慢性感染時(shí)，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，產(chǎn)生細(xì)胞因子和增殖能力均顯著降低，功能耗竭，可能是導(dǎo)致HBV持續(xù)感染的機(jī)制之一[51]。目前認(rèn)為血清和肝組織中存在大量HBsAg，而HBsAg特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞數(shù)量缺乏和（或）功能不足，是導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生免疫耐受的重要原因[52]。五、實(shí)驗(yàn)室檢查1.HBV血清學(xué)檢測(cè)傳統(tǒng)HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM。血清HBsAg可由cccDNA轉(zhuǎn)錄為mRNA翻譯產(chǎn)生，也可由整合人宿主基因組的HBVDNA序列轉(zhuǎn)錄翻譯而來(lái)，HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染?？?HBs為保護(hù)性抗體，陽(yáng)性表示具備HBV免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)期及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBcIgM陽(yáng)性多見(jiàn)于急性乙型肝炎，慢性HBV感染急性發(fā)作多表現(xiàn)為低水平陽(yáng)性；抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG，只要感染過(guò)HBV，不論病毒是否被清除，此抗體多為陽(yáng)性。

近年來(lái)，HBsAg定量檢測(cè)已在臨床中被廣泛應(yīng)用，其水平可反映疾病分期與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，也可用于指導(dǎo)重組人干擾素和聚乙二醇干擾素α（Peginterferonα，PegIFNα）治療。2.HBV病毒學(xué)檢測(cè)2.1HBVDNA定量主要用于評(píng)估HBV感染者病毒復(fù)制水平，是抗病毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷的重要指標(biāo)。在抗病毒治療過(guò)程中，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答可顯著控制肝硬化進(jìn)展和降低肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[53-54]。HBVDNA定量采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法，檢測(cè)下限值因不同生產(chǎn)廠商的試劑而異。2.2HBV基因分型目前可鑒定出至少9種（A型至I型）HBV基因型和1種未定基因型（J型），一些基因型可分?jǐn)?shù)種基因亞型。檢測(cè)HBV基因型有助于預(yù)測(cè)干擾素療效，判斷疾病預(yù)后[55-58]。2.3耐藥突變株檢測(cè)HBV是一個(gè)高變異的病毒，在反轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程中，因RNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能，可使病毒在復(fù)制過(guò)程中發(fā)生一個(gè)或多個(gè)核苷酸的變異。HBV可以在慢性持續(xù)性感染過(guò)程中自然變異，也可因抗病毒藥物治療誘導(dǎo)病毒變異，均可導(dǎo)致對(duì)抗病毒藥物敏感性下降[59]。及時(shí)進(jìn)行耐藥突變株檢測(cè)有助于臨床醫(yī)師判斷耐藥發(fā)生并盡早調(diào)整治療方案。目前，臨床常用的耐藥檢測(cè)方法包括反轉(zhuǎn)錄酶（Reversetranscriptase）區(qū)序列測(cè)定和線性探針?lè)聪螂s交法（INNO-LIPA試劑盒）。3.HBV新型標(biāo)志物檢測(cè)

3.1抗-HBc抗體定量新型雙抗原夾心法可定量檢測(cè)血清抗-HBc水平。在自然史研究中，免疫清除期和再活動(dòng)期患者抗-HBc定量水平顯著高于免疫耐受期和低復(fù)制期[60-61]。HBeAg陽(yáng)性CHB患者基線抗-HBc定量水平可預(yù)測(cè)PegIFNα和NAs的療效[62-63]。此外，抗-HBc定量水平和ALT水平呈明顯正相關(guān)；尤其在ALT正常患者，抗-HBc定量水平和肝臟組織學(xué)炎癥壞死程度呈顯著正相關(guān)[64]。3.2HBVRNA定量與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，在評(píng)估NAs停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面值得深入研究[65-66]。目前存在的局限性在于不同研究團(tuán)隊(duì)采用的檢測(cè)方法不完全相同。3.3乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原(HBcrAg)是一種包含HBcAg、HBeAg、p22cr蛋白質(zhì)的復(fù)合標(biāo)志物，與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，在區(qū)分疾病分期、預(yù)測(cè)PegIFNα和NAs抗病毒療效，以及停藥后復(fù)發(fā)、預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面均有相關(guān)研究[67-70]。4.血清生物化學(xué)檢測(cè)

4.1ALT和AST

可在一定程度上反映肝細(xì)胞損傷程度，特別是長(zhǎng)期病毒抑制患者ALT升高，應(yīng)進(jìn)一步分析評(píng)估原因[72]。4.2總膽紅素（TBil）與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關(guān)，升高的主要原因?yàn)楦渭?xì)胞損傷、肝內(nèi)外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。肝衰竭患者TBil可>171

mmol/L，或每天上升>17.1

mmol/L。4.3血清白蛋白反映肝臟合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同時(shí)也受到營(yíng)養(yǎng)狀況等的影響。4.4PT、PTA及INR

反映肝臟凝血因子合成功能，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有重要價(jià)值。4.5血清γ-GT正常人血清中γ-GT主要來(lái)自肝臟，酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎并肝內(nèi)外膽汁淤積時(shí)可顯著升高。4.6血清堿性磷酸酶（ALP）缺乏肝臟特異性，膽汁淤積刺激ALP合成，其升高的肝源性需通過(guò)γ-GT或ALP同工酶水平升高加以確認(rèn)。臨床上常借助ALP的動(dòng)態(tài)觀察來(lái)判斷病情發(fā)展、預(yù)后和療效評(píng)估。4.7甲胎蛋白及其異質(zhì)體L3是診斷肝細(xì)胞癌的重要指標(biāo)。應(yīng)注意甲胎蛋白升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化，以及其與ALT和AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析[73]。4.8維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白又名脫γ羧基凝血酶原（DCP），是診斷肝癌的另一個(gè)重要指標(biāo)，可與甲胎蛋白互為補(bǔ)充[74]。六、肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)1.ALT和血小板比率指數(shù)（APRI）評(píng)分APRI是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的用于評(píng)估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：[AST／正常值上限（Upperlimitofnormal，ULN）×100]/血小板計(jì)數(shù)（×109/L），成人APRI≥2提示存在肝硬化，APRI<1則排除肝硬化。但近期研究提示，該指數(shù)用于評(píng)估HBV相關(guān)肝纖維化程度的準(zhǔn)確性較低[75-77]。2.肝纖維化4因子指數(shù)（FIB-4）FIB-4是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的，用于評(píng)估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：年齡（歲）×AST（IU/L）/[血小板計(jì)數(shù)（×109/L）×√ALT（IU/L）]，F(xiàn)IB-4≥3.25診斷肝纖維化和肝臟炎癥分級(jí)Metavir評(píng)分≥F3，F(xiàn)IB-4<1.45排除Metavir評(píng)分≥F3。近期研究提示，慢性HBV感染者以FIB-4≥3.25診斷Metavir評(píng)分≥F3的特異度為97%[76]，>30歲人群中FIB-4≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)96%[78]。3.其他指標(biāo)細(xì)胞外基質(zhì)成分如透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生情況，但尚缺乏可供臨床應(yīng)用的統(tǒng)一診斷界值。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比值[γGlutamyltranspeptidasetoplateletratio，GPR；γ-GT/ULN/血小板計(jì)數(shù)（×109/L）×100]、紅細(xì)胞體積分布寬度-血小板比值[Redcelldistributionwidthtoplateletratio，RPR；紅細(xì)胞體積分布寬度（%）/血小板計(jì)數(shù)（×109/L）]均由常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)組成，穩(wěn)定的診斷界值仍待確定[79-80]。血清\t"/content/19/1122/06/_blank"高爾基體蛋白73（Golgiglycoprotein，GP73）聯(lián)合AST及γ-GT可反映中、重度肝臟炎癥[81]。血清殼多糖酶3樣蛋白1（Chitinase3-like1，CH3L1或YKL-40）可預(yù)測(cè)ALT正?；蜉p度升高患者的中、重度肝臟纖維化[82-83]。4.肝臟硬度值測(cè)定肝臟硬度值測(cè)定包括瞬時(shí)彈性成像（Transientelastography，TE）、基于超聲的聲脈沖輻射力學(xué)（Acousticradiationforceimpulse，ARFI）和磁共振彈性成像（Magneticresonanceelastography，MRE）。ARFI包括點(diǎn)剪切波彈性成像（Pointshearwaveelastography，p-SWE）和二維剪切波彈性成像（2Dshearwaveelastography，2D-SWE）2種技術(shù)，ARFI、MRE技術(shù)仍然處于臨床研究階段。TE已在美國(guó)、歐洲和亞太等地區(qū)與國(guó)家獲得批準(zhǔn)應(yīng)用，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別進(jìn)展性肝纖維化及早期肝硬化[84-85]，但測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響，TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT及膽紅素水平等指標(biāo)[86-88]。TE與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可提高診斷效能[84,89-91]。

我國(guó)多中心研究建議乙型肝炎肝硬化診斷界值為21.3kPa（特異度為95%，陽(yáng)性似然比為8.5），進(jìn)展期肝纖維化診斷界值為12.4kPa（特異度為95%，陽(yáng)性似然比為11.8），顯著肝纖維化診斷界值為9.1kPa（特異度為95%，陽(yáng)性似然比為6.4）；肝硬化排除界值為8.2kPa（敏感度為95%，陽(yáng)性似然比為0.07），進(jìn)展期肝纖維化排除界值為5.8kPa（靈敏度為95%，陽(yáng)性似然比為0.10）[92]。TE的臨床應(yīng)用指導(dǎo)參見(jiàn)《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(shí)（2018年更新版）》[85]。七、影像學(xué)診斷影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性HBV感染的臨床疾病進(jìn)展，包括了解有無(wú)肝硬化及門靜脈高壓征象，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)，通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診斷肝細(xì)胞癌[93-94]。1.腹部超聲檢查腹部超聲檢查無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉、實(shí)時(shí)顯像，便于反復(fù)進(jìn)行，為最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。可以觀察肝臟和脾臟的大小、外形、實(shí)質(zhì)回聲，并能測(cè)定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流情況，以及有無(wú)腹水及其嚴(yán)重程度，從而判斷有無(wú)肝硬化及門靜脈高壓；能有效發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，對(duì)于監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)早期肝細(xì)胞癌至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能、患者胃腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水平等因素影響。2.CT

CT主要用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無(wú)肝硬化，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期CT掃描對(duì)于肝細(xì)胞癌的診斷具有較高的敏感度和特異度。3.MRIMRI無(wú)放射性輻射，組織分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝臟影像學(xué)檢查。一般認(rèn)為，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期MRI掃描及肝臟細(xì)胞特異性增強(qiáng)劑顯像對(duì)鑒別良、惡性肝內(nèi)占位性病變的能力優(yōu)于增強(qiáng)CT。八、病理學(xué)診斷慢性HBV感染者肝活組織檢查的主要目的是評(píng)價(jià)肝臟炎癥壞死及纖維化程度并排除其他肝臟疾病，從而為確定診斷、判斷預(yù)后、啟動(dòng)治療和監(jiān)測(cè)療效提供客觀依據(jù)。CHB的主要病理學(xué)特點(diǎn)是肝臟匯管區(qū)及其周圍不同程度的炎癥壞死和纖維化。匯管區(qū)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，也可有少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起界板破壞而形成界面炎（舊稱碎屑樣壞死）。小葉內(nèi)有肝細(xì)胞變性、壞死（包括點(diǎn)灶、橋接、融合性壞死）和凋亡，并可見(jiàn)磨玻璃樣肝細(xì)胞及凋亡肝細(xì)胞形成的凋亡小體，且隨炎癥病變活動(dòng)而愈加顯著。慢性肝臟炎癥壞死可引起細(xì)胞外基質(zhì)特別是膠原的過(guò)度沉積即纖維化，表現(xiàn)為不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于判斷肝纖維化程度及肝小葉結(jié)構(gòu)。在彌漫性肝纖維化的基礎(chǔ)上，一旦肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生形成假小葉，即稱為肝硬化。另外，免疫組織化學(xué)染色可檢測(cè)肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達(dá)；核酸原位雜交法或PCR法可檢測(cè)組織內(nèi)HBVDNA或cccDNA。對(duì)于慢性HBV感染的肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化分期，國(guó)際文獻(xiàn)中常采用Knodell、Scheuer，Metavir或Ishak評(píng)分系統(tǒng)

[95-98]。Laennec肝硬化分級(jí)根據(jù)再生結(jié)節(jié)大小和纖維間隔寬度，將肝硬化（Metavir4）細(xì)分為4A、4B和4C三級(jí)[99]。我國(guó)學(xué)者也提出了病毒性肝炎的組織病理學(xué)分級(jí)及分期標(biāo)準(zhǔn)[100]。各種分級(jí)及分期系統(tǒng)比較見(jiàn)表3和4。利用計(jì)算機(jī)圖像分析可以測(cè)定肝組織膠原染色切片的膠原面積比（Collagenproportionalarea，CPA）?；陔p光子二次諧波技術(shù)的纖維化定量技術(shù)（qFibrosis）可以在未經(jīng)染色的肝組織切片中對(duì)膠原面積及其形態(tài)特征進(jìn)行自動(dòng)化定量分析，可重復(fù)性及準(zhǔn)確性較高[101]。最近我國(guó)學(xué)者在國(guó)際上首次提出了肝纖維化P-I-R分類，根據(jù)纖維間隔的寬度及形態(tài)，將Ishak3期以上肝纖維化分為進(jìn)展為主型（P）、中間型（I）和逆轉(zhuǎn)為主型（R），有助于判斷肝纖維化的變化趨勢(shì)[102]。九、臨床診斷根據(jù)慢性HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)和其他輔助檢查結(jié)果，在臨床上可分為以下幾種診斷：1.慢性HBV攜帶狀態(tài)又稱HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染[103-104]。本期患者處于免疫耐受期，患者年齡較輕，HBVDNA定量水平（通常>2×107

IU/mL）較高，血清HBsAg（通常>1×104

IU/mL）較高、HBeAg陽(yáng)性，但血清ALT和AST持續(xù)正常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，每次至少間隔3個(gè)月），肝臟組織病理學(xué)檢查無(wú)明顯炎癥壞死或纖維化。在未行組織病理學(xué)檢查的情況下，應(yīng)結(jié)合年齡、病毒水平、HBsAg水平、肝纖維化無(wú)創(chuàng)檢查和影像學(xué)檢查等綜合判定。2.HBeAg陽(yáng)性CHB本期患者處于免疫清除期，其血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA定量水平（通常>2×104

IU/mL）較高，ALT持續(xù)或反復(fù)異常或肝組織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死和（或）纖維化（≥G2/S2）。3.非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)[105-106]又稱HBeAg陰性慢性HBV感染。本期患者處于免疫控制期，表現(xiàn)為血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBVDNA<2000IU/mL，HBsAg<1000IU/mL，ALT和AST持續(xù)正常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月），影像學(xué)檢查無(wú)肝硬化征象，肝組織檢查顯示組織活動(dòng)指數(shù)（Histologicalactivityindex，HAI）評(píng)分<4或根據(jù)其他半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。4.HBeAg陰性CHB此期為再活動(dòng)期，其血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg持續(xù)陰性，多同時(shí)伴有抗-HBe陽(yáng)性，HBVDNA定量水平通?！?000IU/mL，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死和（或）纖維化（≥G2/S2）。5.隱匿性HBV感染（OBI）[107]表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽(yáng)性。在OBI患者中，80%可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽(yáng)性，稱為血清陽(yáng)性O(shè)BI；但有1%~20%的OBI患者所有血清學(xué)指標(biāo)均為陰性，故稱為血清陰性O(shè)BI。其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，一種可能是顯性（急性或慢性）HBV感染后HBsAg消失，通常其血清或肝組織HBVDNA水平很低，無(wú)明顯肝組織損傷；另一種是HBVS區(qū)基因變異，導(dǎo)致HBsAg不能被現(xiàn)有商品化試劑盒檢測(cè)到，其血清HBVDNA水平通常較高，可能伴有明顯肝臟組織病理學(xué)改變。此類患者可通過(guò)輸血或器官移植將HBV傳播給受者，其自身在免疫抑制狀態(tài)下可發(fā)生HBV再激活。6.乙型肝炎肝硬化[108-109]乙型肝炎肝硬化的診斷應(yīng)符合下列1和2（病理學(xué)診斷），或1和3（臨床診斷）。（1）目前HBsAg陽(yáng)性，或HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性且有明確的慢性HBV感染史（既往HBsAg陽(yáng)性>6個(gè)月），并除外其他病因者。（2）肝臟活組織檢查病理學(xué)符合肝硬化表現(xiàn)者。（3）符合以下5項(xiàng)中的2項(xiàng)及以上，并除外非肝硬化性門靜脈高壓者：①

影像學(xué)檢查顯示肝硬化和（或）門靜脈高壓征象；②

內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張；③

肝臟硬度值測(cè)定符合肝硬化；④

血生物化學(xué)檢查顯示白蛋白水平降低（<35g/L）和（或）PT延長(zhǎng)（較對(duì)照延長(zhǎng)>3s）；⑤

血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)<100×109/L等。臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，將肝硬化分為代償期及失代償期。（1）

代償期肝硬化：病理學(xué)或臨床診斷為肝硬化，但從未出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，可診斷為代償期肝硬化；其肝功能多為Child-PughA級(jí)。（2）

失代償期肝硬化：肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水、食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，即診斷為失代償期肝硬化[110]；其肝功能多屬于Child-PughB級(jí)或C級(jí)。近年，為更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化患者的疾病進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)或治療效果，有學(xué)者建議將肝硬化分為5期[111]，其中1、2期為代償期肝硬化，3期至5期為失代償期肝硬化。1期為無(wú)靜脈曲張，無(wú)腹水；2期為有靜脈曲張，無(wú)出血或腹水；3期為有腹水，無(wú)出血，伴或不伴靜脈曲張；4期為有出血，伴或不伴腹水；5期為出現(xiàn)膿毒癥。隨著抗病毒藥物的進(jìn)步，許多失代償期肝硬化患者經(jīng)過(guò)治療可以逆轉(zhuǎn)為代償期肝硬化。表現(xiàn)為肝細(xì)胞功能改善如白蛋白水平較前升高，PT較前縮短，不再出現(xiàn)腹水、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，不需要肝移植也可長(zhǎng)期存活。這些現(xiàn)象被稱為肝硬化再代償期（Re-compensation），但目前尚無(wú)準(zhǔn)確定義和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。十、治療目標(biāo)最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制[6,112-113]，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。對(duì)于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈。臨床治愈（或功能性治愈）[6,112,114-116]：停止治療后仍保持HBsAg陰性（伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)）、HBVDNA檢測(cè)不到、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常。但因患者肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。十一、抗病毒治療的適應(yīng)證依據(jù)血清HBVDNA、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，決定是否需要啟動(dòng)抗病毒治療[6,112-113]；動(dòng)態(tài)評(píng)估比單次檢測(cè)更有臨床意義；見(jiàn)圖1。血清HBVDNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者，若其ALT持續(xù)異常（>ULN）且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高，均應(yīng)考慮開(kāi)始抗病毒治療。導(dǎo)致ALT升高的其他原因包括：其他病原體感染、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟等。同時(shí)，也應(yīng)注意排除應(yīng)用降酶藥物后ALT的暫時(shí)性正常。存在肝硬化的客觀依據(jù)，不論ALT和HBeAg狀態(tài)，只要可檢測(cè)到HBVDNA，均建議進(jìn)行積極的抗病毒治療。對(duì)于失代償期肝硬化者，若HBVDNA檢測(cè)不到但HBsAg陽(yáng)性，建議行抗病毒治療。血清HBVDNA陽(yáng)性、ALT正?；颊?，如有以下情形之一，則疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，建議行抗病毒治療：（1）

肝組織學(xué)存在明顯的肝臟炎癥（≥G2）或纖維化（≥S2）；（2）

ALT

持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查1次，持續(xù)12個(gè)月），但有肝硬化/肝癌家族史且年齡>30歲；（3）

ALT

持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查1次，持續(xù)12個(gè)月），無(wú)肝硬化/肝癌家族史但年齡>30歲，建議行肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)存在明顯肝臟炎癥或纖維化；（4）

ALT

持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查1次，持續(xù)12個(gè)月），有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)（腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、周圍神經(jīng)病變等）。推薦意見(jiàn)6：血清HBVDNA陽(yáng)性、ALT持續(xù)異常（>ULN）且排除其他原因所致者，建議行抗病毒治療（B1）。推薦意見(jiàn)7：對(duì)于血清HBVDNA陽(yáng)性的代償期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg陽(yáng)性失代償期乙型肝炎肝硬化患者，建議行抗病毒治療（A1）。推薦意見(jiàn)8：血清HBVDNA陽(yáng)性、ALT正常，有下列情況之一者建議抗病毒治療。（1）肝活組織穿刺檢查提示顯著炎癥和（或）纖維化[G≥2和（或）S≥2]（A1）。（2）有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡>30歲（B1）。（3）

ALT

持續(xù)正常、年齡>30歲者，建議行肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)存在明顯肝臟炎癥或纖維化（A1）。（4）

HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等）（B1）。十二、NAs治療1.NAs藥物的療效和安全性1.1恩替卡韋大量研究數(shù)據(jù)顯示，采用恩替卡韋治療可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好[117-119]，長(zhǎng)期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變[120-121]，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率[53,122]。在初治CHB患者中，恩替卡韋治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%；在拉米夫定（Lamivudine）耐藥的CHB患者中，恩替卡韋治療5年的累積耐藥發(fā)生率升至51%[123]。1.2富馬酸替諾福韋酯（TDF）應(yīng)用TDF治療CHB患者的多中心臨床研究結(jié)果顯示，可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，耐藥發(fā)生率低[124-125]。采用TDF治療8年的研究數(shù)據(jù)顯示，共有41例次病毒學(xué)突破，其中29例次（70%）的原因是依從性問(wèn)題，59%發(fā)生病毒學(xué)突破的患者繼續(xù)TDF治療仍然獲得病毒學(xué)應(yīng)答，進(jìn)一步的核酸序列測(cè)定未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)的耐藥[126]。TDF長(zhǎng)期治療顯著改善肝臟組織學(xué)，降低肝細(xì)胞癌發(fā)生率[127-128]。恩替卡韋耐藥且血清中HBVDNA>60IU/mL的90例CHB患者，按照1∶1比例隨機(jī)接受TDF單獨(dú)或聯(lián)合恩替卡韋治療48周，TDF單獨(dú)或聯(lián)合恩替卡韋治療組的HBVDNA陰轉(zhuǎn)（<15IU/mL）率分別為73%和71%，HBVDNA較基線分別下降3.66和3.74lgIU/mL，分別有6例和3例患者仍保持了基線的耐藥，兩組安全性良好[129]。多項(xiàng)TDF治療NAs經(jīng)治患者的48～168周的研究顯示，TDF用于拉米夫定耐藥、阿德福韋酯（Adefovirdipivoxil，ADV）耐藥、恩替卡韋耐藥或多藥耐藥患者的治療，均可獲得70%~98%的病毒學(xué)應(yīng)答，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病毒學(xué)應(yīng)答率逐漸升高[129-139]。1.3富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF）全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，581例HBeAg陽(yáng)性CHB患者（不包括失代償期肝硬化）接受TAF治療48周，64%的患者HBVDNA<29IU/mL，ALT復(fù)常率為72%；10%發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg消失率為1%；繼續(xù)治療至96周，73%的患者HBVDNA<29IU/mL，ALT復(fù)常率為75%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率增至18%，HBsAg消失率為1%。285例HBeAg陰性CHB患者（不包括失代償期肝硬化）接受TAF治療48周，94%的患者HBVDNA<29IU/mL，ALT復(fù)常率為83%，HBsAg血清消失率為0；繼續(xù)治療至96周，90%患者HBVDNA<29IU/mL，ALT復(fù)常率為81%，HBsAg血清消失率<1%[140-142]。96周治療期間，頭痛（12%）、惡心（6%）和疲勞（6%）是最常見(jiàn)的不良事件[142]。TAF治療96周后髖關(guān)節(jié)、腰椎的骨密度下降值（-0.33%、-0.75%）低于TDF（-2.51%、-2.57%），兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；TAF治療后估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（Estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）下降的中位值也低于TDF（-1.2mg/dL比-4.8mg/dL，P<0.001）[142]。1.4其他藥物替比夫定（Telbivudine）可改善eGFR，但總體耐藥率仍偏高[113]。替比夫定在阻斷母嬰傳播中具有良好的效果和安全性（詳見(jiàn)“特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)”部分）。2.NAs的選擇初治患者應(yīng)首選強(qiáng)效低耐藥藥物（恩替卡韋、TDF、TAF）治療。不建議ADV和拉米夫定用于HBV感染者的抗病毒治療。正在應(yīng)用非首選藥物治療的患者，建議換用強(qiáng)效低耐藥藥物，以進(jìn)一步降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用ADV者，建議換用恩替卡韋、TDF或TAF；應(yīng)用拉米夫定或替比夫定者，建議換用TDF、TAF或恩替卡韋；曾有拉米夫定或替比夫定耐藥者，換用TDF或TAF；曾有ADV耐藥者換用恩替卡韋、TDF或TAF[143]；聯(lián)合ADV和拉米夫定/替比夫定治療者，換用TDF或TAF。3.NAs耐藥的預(yù)防和處理

3.1初始治療患者強(qiáng)調(diào)選擇強(qiáng)效低耐藥藥物，推薦恩替卡韋、TDF、TAF。3.2治療中定期檢測(cè)HBVDNA定量，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，并盡早給予挽救治療（表5）。對(duì)于NAs發(fā)生耐藥者，改用IFNα類聯(lián)合治療的應(yīng)答率較低。4.NAs治療的監(jiān)測(cè)

4.1治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè)（1）生物化學(xué)指標(biāo)主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；（2）病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物主要有HBVDNA定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe；（3）根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐水平、血磷水平、腎小管功能等；（4）肝臟無(wú)創(chuàng)纖維化檢測(cè)如肝臟硬度值測(cè)定；（5）當(dāng)恩替卡韋和TDF用于肌酐清除率＜50mL/min患者時(shí)均需調(diào)整劑量；TAF用于肌酐清除率＜15mL/min且未接受透析的患者時(shí)無(wú)推薦劑量；其余情況均無(wú)需調(diào)整劑量。4.2密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題

包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確保患者已經(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。4.3少見(jiàn)或罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全（服用TDF、ADV）、低磷性骨?。ǚ肨DF、ADV）、肌炎/橫紋肌溶解（服用替比夫定）、乳酸酸中毒等（服用恩替卡韋、替比夫定），應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問(wèn)相關(guān)病史，以降低風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、肌酸激酶或乳酸脫氫酶水平明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、肌痛、肌無(wú)力、骨痛等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。4.4耐藥監(jiān)測(cè)及處理隨著強(qiáng)效低耐藥藥物的應(yīng)用，NAs長(zhǎng)期治療出現(xiàn)耐藥發(fā)生率大幅降低。如果在治療過(guò)程中出現(xiàn)HBVDNA定量較治療中最低值升高>2lg

IU/mL，排除依從性問(wèn)題后，需及時(shí)給予挽救治療，并進(jìn)行耐藥檢測(cè)。十三、IFNα治療我國(guó)已批準(zhǔn)PegIFNα和IFNα用于治療。1.PegIFNα治療的方案及療效1.1PegIFNα初始單藥治療多項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽(yáng)性CHB患者采用PegIFNα-2a或國(guó)產(chǎn)PegIFNα-2b治療48周（180mg/周），停藥隨訪24周，HBVDNA<2000IU/mL的發(fā)生率為30%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為30.75%～36.3%（其中基線ALT>2×ULN且治療12周時(shí)HBsAg<1500IU/mL者可高達(dá)68.4%），HBsAg轉(zhuǎn)換率為2.3%~3%，停藥3年HBsAg清除率為11%[113,144-146]。PegIFNα-2a治療HBeAg陰性慢性HBV感染者（60%為亞洲人）48周，停藥隨訪24周，HBVDNA<2000IU/mL的發(fā)生率為43%，停藥后隨訪48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周、3年、5年時(shí)分別為3%、8.7%和12%[113,146]。PegIFNα治療24周時(shí)，HBVDNA下降<2lg

IU/mL且HBsAg定量>20000IU/mL（HBeAg陽(yáng)性者）或下降<1lgIU/mL（HBeAg陰性者），建議停用PegIFNα治療，改為NAs治療[112,116,146]。1.2PegIFNα與NAs聯(lián)合治療

對(duì)NAs經(jīng)治CHB患者中符合條件的優(yōu)勢(shì)人群聯(lián)合PegIFNα可使部分患者獲得臨床治愈[116,146]。治療前HBsAg低水平（<1500IU/mL）及治療中HBsAg快速下降（12周或24周時(shí)HBsAg<200IU/mL或下降>1lgIU/mL）的患者，聯(lián)合治療后HBsAg陰轉(zhuǎn)的發(fā)生率較高[147-151]。但聯(lián)合治療的基線條件、最佳療程和持久應(yīng)答率等，尚需進(jìn)一步研究。1.3PegIFNα進(jìn)一步降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率119對(duì)單獨(dú)應(yīng)用PegIFNα或恩替卡韋治療的CHB患者，隨訪5年發(fā)現(xiàn)，采用PegIFNα治療的患者5年內(nèi)均未發(fā)生肝細(xì)胞癌；而采用恩替卡韋治療者在隨訪第4、5年時(shí)分別有2例、1例發(fā)生肝細(xì)胞癌，與模型預(yù)測(cè)發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

=0.36）[152]。另一項(xiàng)包括682例采用NAs、430例應(yīng)用IFNα單獨(dú)或聯(lián)合NAs治療的回顧性研究顯示，在中位隨訪時(shí)間5.41年時(shí)共31例發(fā)生肝細(xì)胞癌，接受IFNα治療患者的10年累積肝細(xì)胞癌發(fā)生率明顯低于NAs治療患者（2.7%比8.0%，P<0.001）[146,153]。PegIFNα在降低HBV相關(guān)肝癌發(fā)生率方面的作用值得進(jìn)一步深入研究。2.PegIFNα抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素治療前的預(yù)測(cè)因素：HBVDNA<2×108

IU/mL，ALT高水平（2～10×ULN）或肝組織炎癥壞死G2以上，A或B基因型，基線低HBsAg水平（<25000IU/mL）[6,112-113,146,154-155]，基線核心抗體定量檢測(cè)（qAnti-HBc）定量高水平[62-63]，基線信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白4(Signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT4)為rs7574865[156]，是提示IFN療效較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Peg-IFN-α治療12周時(shí)的HBVDNA水平、HBsAg定量及其動(dòng)態(tài)變化，可用于預(yù)測(cè)IFN療效[146]。3.PegIFNα的不良反應(yīng)及其處理[6,112-113]（1）流感樣癥候群：發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFNα或用藥時(shí)服用非甾體抗炎藥。（2）骨髓抑制：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，應(yīng)降低IFN劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)則增加至原量。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)<25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFN。對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor，GM-CSF）治療。（3）精神異常：抑郁、妄想、重度焦慮等。應(yīng)及時(shí)停用IFN，必要時(shí)會(huì)同精神心理方面的?？漆t(yī)師進(jìn)一步診治。（4）自身免疫?。翰糠只颊呖沙霈F(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板計(jì)數(shù)減少、銀屑病、白斑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。（5）其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)：視網(wǎng)膜病變、間質(zhì)性肺炎、聽(tīng)力下降、腎臟損傷、心血管并發(fā)癥等，應(yīng)停止干擾素治療。4.PegIFNα治療的禁忌證[6,112-113]

4.1絕對(duì)禁忌證

妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史（具有精神分裂癥或嚴(yán)重\t"/content/19/1122/06/_blank"抑郁癥等病史）、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫病，嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。4.2相對(duì)禁忌證

甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓、心臟病。推薦意見(jiàn)9：HBeAg陽(yáng)性慢性感染者采用恩替卡韋、TDF或TAF治療。治療1年若HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變，可考慮停藥，延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)（A1）。推薦意見(jiàn)10：HBeAg陽(yáng)性CHB患者采用PegIFNα抗病毒治療。治療24周時(shí)，若HBVDNA下降<2lgIU/mL且HBsAg定量>20000IU/mL，建議停用PegIFNα治療，改為NAs治療（A1）。有效患者治療療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程，但不宜超過(guò)96周（B1）。推薦意見(jiàn)11：HBeAg陰性慢性感染者采用恩替卡韋、TDF或TAF治療，建議HBsAg消失且HBVDNA檢測(cè)不到后停藥隨訪（A1）。推薦意見(jiàn)12：HBeAg陰性CHB患者采用PegIFNα抗病毒治療。治療12周時(shí)，若HBVDNA下降<2lg

IU/mL，或HBsAg定量下降<1lg

IU/mL，建議停用PegIFNα治療，改為NAs治療（B1）。有效患者治療療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程，但不宜超過(guò)96周（B1）。推薦意見(jiàn)13：對(duì)于代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用恩替卡韋、TDF或TAF進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療，或采用PeglFNα治療，但需密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)（A1）。推薦意見(jiàn)14：對(duì)于失代償期乙型肝炎硬化患者，推薦采用恩替卡韋或TDF長(zhǎng)期治療，禁用IFN治療（A1），若必要可以應(yīng)用TAF治療（C1）。十四、其他治療抗HBV治療可降低HBV相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率，提高患者生存率，是慢性HBV感染者最重要的治療措施。此外還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫等治療。1.抗炎、抗氧化、保肝治療HBV感染后導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死是疾病進(jìn)展的重要病理生理過(guò)程。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環(huán)醇等具有抗炎、抗氧化和保護(hù)肝細(xì)胞等作用，有望減輕肝臟炎癥損傷。對(duì)肝組織炎癥明顯或ALT水平明顯升高的患者，可以酌情使用，但不宜多種聯(lián)合。2.抗纖維化治療多個(gè)抗纖維化中藥方劑如安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片等，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用[157-161]，對(duì)明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。但尚需多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確其療程及長(zhǎng)期療效等。十五、慢性HBV感染者的監(jiān)測(cè)和隨訪管理[6,112-113]1.慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者的管理慢性HBV攜帶狀態(tài)因處于免疫耐受期，患者肝內(nèi)無(wú)炎癥活動(dòng)或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，所以目前不推薦進(jìn)行抗病毒治療。但需要強(qiáng)調(diào)，一部分免疫耐受期患者可能會(huì)進(jìn)入免疫清除期而出現(xiàn)肝炎活動(dòng)。因此，對(duì)于HBV攜帶狀態(tài)應(yīng)每6~12個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白、腹部超聲和肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)等檢查，必要時(shí)行肝活組織檢查，若符合抗病毒治療指征，及時(shí)啟動(dòng)治療。非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)處于免疫控制期，但仍有發(fā)展成HBeAg陰性CHB的可能，且長(zhǎng)期隨訪仍有發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議每6～12個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白、腹部超聲和肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)等檢查，必要時(shí)進(jìn)行肝活組織檢查，若符合抗病毒治療指征，及時(shí)啟動(dòng)治療。2.抗病毒治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)抗病毒治療過(guò)程中的定期監(jiān)測(cè)是為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥情況和不良反應(yīng)。

2.1應(yīng)用PegIFNα的患者

血常規(guī)檢查（治療第1個(gè)月每1～2周1次，穩(wěn)定后每月1次），肝臟生物化學(xué)檢查（每月1次），甲狀腺功能和血糖值檢測(cè)（每3個(gè)月1次），HBVDNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe定量檢測(cè)（每3個(gè)月1次），肝臟硬度值測(cè)定（每6個(gè)月1次），腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測(cè)等（無(wú)肝硬化者每6個(gè)月1次，肝硬化者每3月1次），必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。

2.2NAs類藥物血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBVDNA定量和HBV感染5項(xiàng)指標(biāo)、肝臟硬度值測(cè)定等，每3～6個(gè)月檢測(cè)1次；腹部超聲檢查和甲胎蛋白等（無(wú)肝硬化者每6個(gè)月1次，肝硬化者每3個(gè)月1次）；必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。采用TDF者，每6～12個(gè)月檢測(cè)1次血磷水平、腎功能，有條件者可監(jiān)測(cè)腎小管早期損傷指標(biāo)。3.抗病毒治療結(jié)束后的隨訪治療結(jié)束后對(duì)停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的：評(píng)估抗病毒治療的長(zhǎng)期療效，監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展以及肝細(xì)胞癌的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過(guò)程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1次肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBV

感染5項(xiàng)指標(biāo)和HBVDNA定量；之后每3個(gè)月檢測(cè)1次，1年后每6個(gè)月檢測(cè)1次。無(wú)肝硬化的患者需每6個(gè)月行1次腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測(cè)等，肝硬化患者需每3個(gè)月檢測(cè)1次，必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。十六、特殊人群抗病毒治療的推薦意見(jiàn)1.應(yīng)答不佳患者1.1CHB患者

采用恩替卡韋、TDF或TAF治療48周，若HBVDNA>2×103

IU/mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，可調(diào)整NAs治療方案（采用恩替卡韋者換用TDF或TAF[162-163]，采用TDF或TAF者換用恩替卡韋，或兩種藥物聯(lián)合使用）。也可以聯(lián)合PegIFNα治療。

1.2乙型肝炎肝硬化患者采用恩替卡韋、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA>2×103IU/mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，建議調(diào)整NAs治療方案（采用恩替卡韋者可改用TDF或TAF，采用TDF或TAF者可改用恩替卡韋），或兩種藥物聯(lián)合使用（恩替卡韋聯(lián)用TDF或TAF）。2.應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者慢性HBV感染者接受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV再激活，重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。大約20%～50%的HBsAg陽(yáng)性、抗-HBc陽(yáng)性腫瘤患者，8%～18%的HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性腫瘤患者，在抗腫瘤治療后發(fā)生HBV再激活[164-165]。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再激活發(fā)生率[166-167]。建議選用強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋、TDF或TAF治療[168-170]。所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc。HBsAg陽(yáng)性者應(yīng)盡早在開(kāi)始使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物之前（通常為1周）或最遲與之同時(shí)應(yīng)用NAs抗病毒治療[6,171-172]。HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性患者，若HBVDNA陽(yáng)性，也需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療[112]；如果HBVDNA陰性，可每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT水平、HBVDNA和HBsAg，一旦HBVDNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療[112,173]。HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性者,若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)高[174-175]，建議預(yù)防性使用抗病毒藥物治療[112,165,168,176-177]。應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑的CHB或肝硬化患者，NAs抗病毒的療程、隨訪監(jiān)測(cè)和停藥原則與普通CHB或肝硬化患者相同。處于免疫耐受和免疫控制狀態(tài)的慢性HBV感染患者，或HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性、需要采用NAs預(yù)防治療的患者，在化學(xué)治療和免疫抑制劑治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)恩替卡韋、TDF或TAF治療6～12個(gè)月[6,168,178]。對(duì)于應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植患者，在免疫抑制治療結(jié)束至少18個(gè)月后方可考慮停用NAs[179-180]。NAs停用后可能會(huì)出現(xiàn)HBV復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)隨訪12個(gè)月，其間每1~3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA。3.妊娠相關(guān)情況的處理育齡期及準(zhǔn)備妊娠女性均應(yīng)篩查HBsAg，對(duì)于HBsAg陽(yáng)性者需要檢測(cè)HBVDNA[181]。對(duì)于有抗病毒治療適應(yīng)證患者，可在妊娠前應(yīng)用PegIFNα治療，以期在妊娠前6個(gè)月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠的避孕措施。若不適合應(yīng)用PegIFNα或治療失敗，可采用TDF抗病毒治療。對(duì)于妊娠期間首次診斷CHB的患者，其治療適應(yīng)證同普通CHB患者，可使用TDF抗病毒治療。妊娠前或妊娠期間開(kāi)始服用抗病毒藥物的CHB孕產(chǎn)婦，產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療，并根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況，決定是繼續(xù)原治療方案，還是換用其他NAs或PegIFNα繼續(xù)治療?？共《局委熎陂g意外妊娠的患者，若正在服用TDF，建議繼續(xù)妊娠；若正在服用恩替卡韋，可不終止妊娠，建議更換為TDF繼續(xù)治療；若正在接受IFNα治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若決定繼續(xù)妊娠則要換用TDF治療。血清HBVDNA高水平是母嬰傳播的高危因素，妊娠中后期如果HBVDNA定量＞2×105

IU/mL[182]，建議在與患者充分溝通，在其知情同意的基礎(chǔ)上，于妊娠第24~28周開(kāi)始抗病毒治療，應(yīng)用TDF或替比夫定[183-184]。應(yīng)用TDF時(shí)，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證[185-186]。免疫耐受期口服NAs的孕婦，可于產(chǎn)后即刻或服用1～3個(gè)月后停藥。停藥后17.2%～62%的患者可能發(fā)生肝炎活動(dòng)，且多發(fā)生在24周內(nèi)[187-189]，應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)后監(jiān)測(cè)?？捎诋a(chǎn)后4~6周時(shí)復(fù)查肝生物化學(xué)指標(biāo)及HBVDNA，如肝生物化學(xué)指標(biāo)正常，則每3個(gè)月復(fù)查1次至產(chǎn)后6個(gè)月，如果乙型肝炎活動(dòng)，建議抗病毒治療。男性患者抗病毒治療相關(guān)生育問(wèn)題：應(yīng)用IFNα治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月方可考慮生育；應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無(wú)證據(jù)表明NAs治療對(duì)精子的不良影響，可與患者充分溝通的前提下考慮生育。4.兒童患者兒童HBV感染者如果處于免疫耐受期，暫不考慮抗病毒治療。對(duì)于慢性肝炎或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療。兒童CHB患者抗病毒治療可明顯抑制HBVDNA復(fù)制，增加ALT復(fù)常率及HBeAg轉(zhuǎn)換率[190]。但需考慮長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥性問(wèn)題[112,191-192]。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Foodanddrugadministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括IFNα（≥1歲

）、恩替卡韋（≥2歲）和TDF（≥2歲，且體質(zhì)量≥10kg）[6,190]。我國(guó)已批準(zhǔn)TAF用于青少年（≥12歲，且體質(zhì)量≥35kg）。PegIFNα-2a可應(yīng)用于≥5歲CHB兒童[6]。ALT升高的HBeAg陽(yáng)性CHB患者可選用有限療程的IFNα或PegIFNα-2a治療以實(shí)現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換[178,193]，也可選用恩替卡韋、TDF或TAF治療。IFNα用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次300~600萬(wàn)單位/m2體表面積，最大劑量不超過(guò)1000萬(wàn)單位/m2體表面積，推薦療程為24~48周；PegIFNα-2a每次劑量180μg/1.73m2體表面積，療程為48周[194]。恩替卡韋、TDF或TAF劑量參照美國(guó)FDA、WHO推薦意見(jiàn)和相關(guān)藥物說(shuō)明書(shū)（表6）[8,190,193]。對(duì)于IFNα或PegIFNα-2a治療未實(shí)現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換或HBeAg陰性的CHB患兒及肝硬化患兒，可應(yīng)用NAs治療[178]。5.腎功能損傷患者腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)包括以下1個(gè)或多個(gè)因素：失代償期肝硬化、eGFR＜60mL/（min·1.73m2體表面積）、控制不良的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動(dòng)的腎小球腎炎、伴隨使用腎毒性藥物或接受實(shí)體器官移植等[112]。當(dāng)存在腎損傷高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)用任何NAs抗病毒過(guò)程中均需監(jiān)測(cè)腎功能變化。若應(yīng)用ADV或TDF治療，無(wú)論患者是否存在腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)，均需定期監(jiān)測(cè)血清肌酐、血磷水平[195-196]。慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，推薦恩替卡韋或TAF作為一線抗HBV治療藥物，或可根據(jù)患者情況選用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療，不建議應(yīng)用ADV或TDF[197-198]。目前上市的NAs中，TAF在不合并HIV感染的患者eGFR≥15mL/（min·1.73m2體表面積）

時(shí)不需調(diào)整劑量，其他NAs在eGFR＜50mL/（min·1.73m2體表面積）時(shí)則需調(diào)整給藥劑量，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的腎移植患者，可選用恩替卡韋或TAF作為預(yù)防或治療藥物。由于存在增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，腎移植患者應(yīng)避免使用IFNα或PegIFNα治療。HBV相關(guān)腎小球腎炎可應(yīng)用NAs抗病毒治療，推薦使用恩替卡韋或TAF

[199]。已應(yīng)用ADV或TDF抗病毒治療的患者，當(dāng)發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議改用恩替卡韋或TAF[197]。推薦意見(jiàn)15:CHB患者應(yīng)用恩替卡韋、TDF或TAF治療48周，若HBVDNA>2×103IU/mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，可調(diào)整NAs治療（應(yīng)用恩替卡韋者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用恩替卡韋,或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2）。也可以聯(lián)合PegIFNα治療（B1）。乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用恩替卡韋、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA>2×103

IU/mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，建議調(diào)整NAs治療（應(yīng)用恩替卡韋者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用恩替卡韋，或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2)

。

推薦意見(jiàn)16：所有接受化學(xué)治療、免疫抑制劑治療的患者，起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc（A1）。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性者，在開(kāi)始免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前1周或至少同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療（A1），應(yīng)用恩替卡韋、TDF或TAF（B1）。對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，建議應(yīng)用恩替卡韋、TDF或TAF抗病毒治療（B1）。

推薦意見(jiàn)17：慢性HBV感染者準(zhǔn)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時(shí)，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF治療（B1）。

推薦意見(jiàn)18：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若使用TDF治療，建議繼續(xù)妊娠；若使用恩替卡韋，可不終止妊娠，建議換用TDF治療（B1）。若應(yīng)用IFN治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若繼續(xù)妊娠應(yīng)換用TDF治療（C2）。推薦意見(jiàn)19：妊娠中后期HBVDNA定量＞2×105

IU/mL，在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開(kāi)始應(yīng)用TDF或替比夫定抗病毒治療（A1）。建議免疫耐受期孕婦于產(chǎn)后即刻或1～3個(gè)月停藥。應(yīng)用TDF治療，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證（C2）。停藥后應(yīng)至少每3個(gè)月檢測(cè)肝生物化學(xué)和HBVDNA等指標(biāo)，直至產(chǎn)后6個(gè)月，發(fā)生肝炎活動(dòng)者應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療（A2）。推薦意見(jiàn)20：對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥性問(wèn)題。1歲及以上兒童可考慮IFNα治療，2歲及以上可選用恩替卡韋或TDF治療，5歲及以上兒童可選用