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藥物固體形態(tài)的研究進(jìn)展
1藥物共晶的結(jié)構(gòu)在藥物處方的研究階段,通常有必要根據(jù)藥物的性質(zhì)和目標(biāo)制劑的要求選擇藥物的固體形式。藥物固體形態(tài)的不同會(huì)導(dǎo)致理化性質(zhì),如溶解度、溶出度、穩(wěn)定性、引濕性等的不同,進(jìn)而影響其藥效和藥理毒理作用。在制劑的研究中,藥物的不同固體形態(tài)具有不同的顆粒性質(zhì)及粉體性質(zhì),如粒子的外觀、大小、孔隙率、粉末的流動(dòng)性,這些都會(huì)影響制劑產(chǎn)品的制備工藝及質(zhì)量,甚至臨床療效,所以藥物固體形態(tài)的選擇是制劑研究中要考慮的重要因素。藥物的固體形態(tài)種類主要有多晶型、鹽、水合物或溶劑化物以及共晶(cocrystal)。雖然共晶在100多年前就已發(fā)現(xiàn),但直到30多年前才有較多報(bào)道,CambridgeStructuralDatabase(CSD)收錄的共晶僅1950多種,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他固體形態(tài)的數(shù)量。藥劑學(xué)上所說的共晶,指的是活性藥物成分(activepharmaceuticalingredient,API)和共晶形成物(cocrystalformer,CCF)在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體,其中API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體,并且各組分間存在固定的化學(xué)計(jì)量比。共晶是一種多組分晶體,既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶,也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶(表1)。共晶的粉末X射線衍射峰與原化合物相比會(huì)發(fā)生顯著的位移,而且通常都有新的強(qiáng)衍射峰出現(xiàn),這與固體分散體及包合物的衍射峰顯著減弱甚至完全消失有明顯差異。筆者將阿德福韋酯Ⅰ晶型與糖精、PEG6000、HP-β-CD分別制成共晶、固體分散體、包合物,并將產(chǎn)物的粉末X射線衍射圖譜與Ⅰ晶型比較,發(fā)現(xiàn)固體分散體和包合物的特征峰已完全消失,而共晶有新的強(qiáng)特征衍射峰出現(xiàn)。從微觀上說,API與CCF形成的超分子是按照一定的規(guī)則有序排列的,既存在長程有序,也存在短程有序;而固體分散體與包合物,較多地以無定形物存在,其特征是短程有序而長程無序,或者長程有序而短程無序。與鹽類、溶劑化物等其他固體形態(tài)相比,共晶在藥物研發(fā)中有著更大的優(yōu)勢(shì)。首先,對(duì)于鹽來說,因?yàn)槌甥}依賴于離子態(tài)的API與酸或堿之間的靜電引力作用,所以成鹽僅僅適用于可電離的藥物,而共晶中API和CCF之間依賴的是分子間作用力,共晶是中性分子間連接的產(chǎn)物。也就是說,對(duì)于那些不可解離的藥物,共晶是一種重要的改變固體形態(tài)的手段。其次,相對(duì)于溶劑化物來說,目前藥學(xué)上可接受的溶劑種類很少,并且由于在固體中溶劑分子容易遷移并且有很高的蒸氣壓,溶劑化物易于發(fā)生去溶劑化而轉(zhuǎn)化成無定形或結(jié)晶型。共晶中CCF極少有易揮發(fā)或升華的特性,發(fā)生相分離等物理變化的情況也就很少,晶體更加穩(wěn)定。共晶是一種很有潛力的固體形態(tài),對(duì)藥物的處方前研究和劑型設(shè)計(jì)有深遠(yuǎn)影響。2藥物共晶的形成共晶本質(zhì)上是一種超分子自組裝系統(tǒng),是熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)、分子識(shí)別的平衡結(jié)果。在分子自組裝過程中,分子間的相互作用以及空間效應(yīng)影響超分子網(wǎng)絡(luò)的形成,而超分子網(wǎng)絡(luò)又直接影響了晶體的構(gòu)成。在共晶體系內(nèi),不同分子間的相互作用主要有氫鍵、π-π堆積作用、范德華力和鹵鍵。氫鍵的鍵能在4—120kJ/mol,遠(yuǎn)大于其他幾種作用,并且具有方向性,所以氫鍵是共晶形成中最重要的作用力。目前發(fā)現(xiàn)的藥物共晶大多是在氫鍵的作用下形成的。較強(qiáng)的氫鍵有Nue5c6H幆O、Oue5c6H幆O、Nue5c6H幆N和Oue5c6H幆N??梢孕纬蛇@些氫鍵的合成元有羧酸-羧酸、羧酸-吡啶、羧酸-酰胺、醇-吡啶和醇-胺(圖1)。例如,非甾體抗炎藥吲哚美辛和糖精構(gòu)成的共晶就是利用了吲哚美辛結(jié)構(gòu)中的羧基和糖精分子中的亞酰胺基之間的Nue5c6H幆O氫鍵而形成的?,F(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)了某些較弱的氫鍵的存在,如Cue5c6H幆O及Cue5c6H幆N氫鍵。如N,N′-二氧化-2,2′-二吡啶與富馬酸、衣康酸、琥珀酸及乙二酸形成的共晶中,N鄰位C上的H與羧酸的羰基氧之間就存在氫鍵。鹵鍵是含有孤對(duì)電子的雜原子與鹵素原子間形成的非共價(jià)鍵,也是目前晶體學(xué)中研究較多的一種作用力。在鹵鍵中,雜原子給電子,是鹵鍵受體,鹵素原子吸電子,是鹵鍵供體。Walsh等研究的4,4′-聯(lián)吡啶與1,4-二碘苯構(gòu)成共晶就是依靠前者的吡啶氮與后者的碘之間的鹵鍵。近來人們發(fā)現(xiàn)形成共晶的合成元之間往往不只有一種作用力,而是多種作用力達(dá)到平衡以穩(wěn)定晶格。在氫醌與吡啶形成的1∶1的共晶中,晶格中的作用力就包括了Oue5c6H幆O、Oue5c6H幆N及Cue5c6H幆O氫鍵、吡啶環(huán)間的π-π堆積作用、吡啶的鄰位H與氫醌的π電子環(huán)的作用。3ccf和api的選擇藥物共晶的設(shè)計(jì)就是先分析藥物分子結(jié)構(gòu)中可能的合成元,然后結(jié)合藥物的晶體特征,選擇合適的CCF。藥物共晶的CCF必須是無毒并且最好是有藥用標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì),分子大小適宜。主要選自藥用輔料和鹽型藥物中的成鹽離子,食品添加劑也常納入考慮范圍。一些API分子也可以作CCF,比如阿司匹林-對(duì)乙酰氨基酚的共晶,甲氧芐啶-磺胺類藥物的共晶。這類共晶中的兩種API一般適應(yīng)癥類似或者是有協(xié)同增效的作用,并且兩者的有效濃度關(guān)系與共晶中兩組分的化學(xué)計(jì)量比類似,所以共晶也提供了一種制備復(fù)方藥物的新方式。在API的選擇上,Aaker9y認(rèn)為有多晶型的藥物容易形成共晶,因?yàn)檫@樣的藥物分子往往具有多種構(gòu)象,晶體的晶格排列和堆積方式也不單一固定,所以更有可能與其他分子作用排列成新的晶體。目前常用的設(shè)計(jì)共晶的方法是首先對(duì)API的分子構(gòu)象、排列以及各種官能團(tuán)等結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行全面的分析,按照一定的規(guī)律選擇可能的CCF,然后將選中的CCF與API在一定條件下反應(yīng)進(jìn)行篩選。但是這種方法需要大量的試驗(yàn),并且效率也不高。3.1給體及分子間氫鍵的形成多數(shù)共晶的形成依賴分子間的氫鍵作用,因此可以以氫鍵為基礎(chǔ)來設(shè)計(jì)共晶。對(duì)于有機(jī)化合物來說,氫鍵形成的規(guī)則有:(1)結(jié)構(gòu)中所有酸性氫參與氫鍵。(2)所有質(zhì)子的良受體與良給體參與氫鍵。(3)分子內(nèi)可形成六元環(huán)的氫鍵優(yōu)先于分子間氫鍵形成。(4)在分子內(nèi)氫鍵形成后,剩下的最強(qiáng)的質(zhì)子受體與給體優(yōu)先形成分子間氫鍵。(5)必須考慮到競(jìng)爭(zhēng)位點(diǎn)、分子構(gòu)象、位阻效應(yīng)、競(jìng)爭(zhēng)性偶極作用或離子鍵對(duì)氫鍵的影響。例如,在苯甲酰胺-琥珀酸共晶中,最強(qiáng)的氫鍵給體是琥珀酸的酸性氫,最強(qiáng)的氫鍵受體是苯甲酰胺的羰基氧,這兩個(gè)基團(tuán)之間形成氫鍵。此外,苯甲酰胺上的NH與其自身羰基及琥珀酸的羰基也分別形成氫鍵。由于酰胺的羰基氧比羧酸的羰基氧堿性大,故共晶中苯甲酰胺的羰基上形成了兩個(gè)氫鍵。3.2不同酸液對(duì)伊曲康唑共晶形成的影響Remenar等曾考慮以pKa為基礎(chǔ)來設(shè)計(jì)共晶。他們以伊曲康唑(pKa=3.7)為模型藥,選擇了一系列pKa不同的1,4-二羧酸作CCF。結(jié)果表明可以與伊曲康唑形成共晶的有富馬酸、酒石酸、丁二酸和蘋果酸,而馬來酸(pKa=1.6)卻無法形成。雖然馬來酸的pKa小于伊曲康唑的共軛酸,但其位阻效應(yīng)阻礙了共晶的形成;而富馬酸pKa大于伊曲康唑的共軛酸,但其不存在位阻效應(yīng),而且富馬酸也不是與伊曲康唑上最強(qiáng)的堿基結(jié)合的。這說明pKa的差異并不能很好地預(yù)測(cè)共晶的形成,相反,位阻效應(yīng)可能更重要。伊曲康唑無法與丙二酸、戊二酸、己二酸形成共晶就很好地說明了這一點(diǎn)。3.3csd對(duì)共晶型的設(shè)計(jì)近年來,隨著晶體工程學(xué)理論的不斷完善,人們開始按照晶體工程學(xué)的要求設(shè)計(jì)共晶?,F(xiàn)在一般通過CSD來分析藥物晶體的結(jié)構(gòu)。在CSD中檢索特定的基團(tuán)或分子可以使人們了解晶格中分子間作用力的各項(xiàng)性質(zhì)以及參與作用力的基團(tuán)種類。這樣既簡(jiǎn)化了CCF的篩選工作,也減少了實(shí)驗(yàn)次數(shù)。Childs等對(duì)鹽酸氟西汀共晶的設(shè)計(jì)就是利用CSD設(shè)計(jì)共晶的成功范例:首先分析鹽酸氟西汀的結(jié)構(gòu),表明單一的鹽酸氟西汀晶體中有兩種氫鍵:較強(qiáng)的是銨上的H與Cl之間的氫鍵,其次是Cue5c6H幆Cl氫鍵。因此考慮選用可以與Cl形成氫鍵的CCF,從而打破原結(jié)構(gòu)中的Cue5c6H幆Cl氫鍵。羧酸可以與Cl形成較強(qiáng)氫鍵,故最后采用了苯甲酸、琥珀酸、富馬酸作CCF。合成產(chǎn)物經(jīng)拉曼光譜和粉末X射線衍射表征,鹽酸氟西汀與這三種物質(zhì)均可形成共晶。在共晶的設(shè)計(jì)中還需注意共晶中的多晶型。因?yàn)樗幬锒嗑同F(xiàn)象具有不確定性,而晶型的改變可能影響藥物的理化性質(zhì)和生物活性。在CSD收載的共晶中,22種有多晶型現(xiàn)象。Vishweshwar等對(duì)這些結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入的分析發(fā)現(xiàn),所有的多晶型現(xiàn)象都源自于分子構(gòu)象或堆積方式的改變,與超分子合成無關(guān)。對(duì)于吡拉西坦共晶的研究發(fā)現(xiàn),雖然吡拉西坦自身有多晶型,但其共晶不存在這種現(xiàn)象。并且在CSD中,共晶中的多晶型只占1.6%,說明共晶中多晶型現(xiàn)象出現(xiàn)的概率要比藥物小。4結(jié)構(gòu)的變化之理共晶在藥劑學(xué)中最大的應(yīng)用價(jià)值就是可以在不改變藥物共價(jià)結(jié)構(gòu)的同時(shí)改變其理化性質(zhì)。與多晶型相比,由于引入組分的不同,共晶有可能會(huì)使藥物性質(zhì)有更大幅度的改變;而且由于CCF的種類很多,藥物的性質(zhì)可以得到不同程度的調(diào)節(jié)。4.1-聯(lián)吡啶共晶熔點(diǎn)的表征由于另一組分的引入,共晶的熔點(diǎn)與原藥物相比有了變化。共晶的熔點(diǎn)一般介于API和CCF的熔點(diǎn)之間。阿司匹林與4,4′-聯(lián)吡啶共晶的熔點(diǎn)也在兩組分之間,高于阿司匹林??R西平和糖精的共晶熔點(diǎn)為156℃,在卡馬西平(190℃)和煙酰胺(128℃)之間,低于卡馬西平。這類藥物的熔點(diǎn)變低后,在某些制劑工藝如熱熔擠出中就不需要更高的溫度,所以對(duì)于熱不穩(wěn)定的藥物,形成共晶可以有效避免在熱熔過程中發(fā)生降解,也為這些藥物提供了更多的制劑工藝選擇。4.2降低藥物的引濕性由于共晶中藥物分子與CCF之間氫鍵的存在,藥物結(jié)構(gòu)中可形成氫鍵的基團(tuán)被占用,從而難以與水作用,藥物的引濕性也就降低了。例如,相對(duì)濕度RH<95%時(shí)吲哚美辛-糖精共晶的吸濕增重比γ型吲哚美辛低,而當(dāng)RH>95%時(shí),吸濕增重漸漸高于γ型吲哚美辛。說明此共晶沒有引濕性。4.3茶堿穩(wěn)定性的研究對(duì)于易與水作用而發(fā)生降解或水合的藥物來說,形成共晶有利于提高其穩(wěn)定性??瓜幉鑹A在一定濕度下會(huì)發(fā)生無水和一水合物的互變,這種互變不利于制劑過程中的質(zhì)量控制。Trask等將茶堿制成共晶,并在不同濕度下考察茶堿及其共晶的穩(wěn)定性,發(fā)現(xiàn)在RH=98%條件下,茶堿1d之內(nèi)就解離形成了水合物,與戊二酸形成的共晶可以穩(wěn)定1d,而與乙二酸形成的共晶7周依然不會(huì)解離形成茶堿水合物??R西平因?yàn)榫w堆積結(jié)構(gòu)和分子排列方式等原因,雜卓環(huán)上的雙鍵容易發(fā)生光降解,產(chǎn)生二聚體或氧化產(chǎn)物;而卡馬西平的共晶由于打破了原有的晶體結(jié)構(gòu),從而抑制了光降解反應(yīng)。然而目前對(duì)于共晶的晶體穩(wěn)定性的研究較少。在評(píng)價(jià)共晶的穩(wěn)定性時(shí),可以利用共晶的表征手段如DSC、XRPD等來說明晶體的狀態(tài)。如在XRPD圖譜中,若有新的特征峰出現(xiàn),或原共晶的特征峰減弱變寬或發(fā)生位移,則表明共晶已發(fā)生轉(zhuǎn)化,但對(duì)這種轉(zhuǎn)換程度的定量研究仍為空白。4.4ccf對(duì)共晶溶解度的影響Nehm等在研究卡馬西平(CBZ)-煙酰胺(NCT)共晶溶解度時(shí),認(rèn)為有如下平衡:當(dāng)CBZ/NCT在NCT溶液中過飽和時(shí),CBZ的溶解度[CBZ]T包括了其游離狀態(tài)和結(jié)合狀態(tài)的總濃度。若[NCT]T>>K11Ksp,那么有,其中Ksp是共晶的溶度積,K11是結(jié)合常數(shù),[NCT]T表示煙酰胺在溶液中的總濃度。由此可知,共晶的溶解度與溶液中各組分的濃度有關(guān)。CCF的濃度越大,共晶的溶解度也就越小。比起兩組分在溶液中無結(jié)合的情況,卡馬西平的總?cè)芙舛仍黾恿薑spK11,所增加部分溶液中共晶的濃度。對(duì)西地那非-乙酰水楊酸共晶的特性溶出速率研究發(fā)現(xiàn),與市售產(chǎn)品中所含的枸櫞酸西地那非相比,共晶在pH=1.2時(shí)的特性溶出度提高了將近兩倍,而在pH=6的環(huán)境中,特性溶出度降低了40%。筆者所在課題組進(jìn)行了阿德福韋酯-糖精的共晶研究,發(fā)現(xiàn)與阿德福韋酯晶型Ⅰ相比,共晶在水中的溶解度提高(由(0.97±0.03)mmol·L-1升高至(3.33±0.05)mmol·L-1),在磷酸鹽緩沖液(pH=2.5)中溶解度下降(由(6.24±0.05)mmol·L-1下降至(2.93±0.11)mmol·L-1)。溶出度試驗(yàn)結(jié)果表明:在水和磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)的介質(zhì)中,共晶的溶出度明顯優(yōu)于阿德福韋酯晶型Ⅰ,25℃45min的溶出度分別由(62.0±5.1)%、(47.2±1.4)%增加至(97.7±2.6)%、(95.6±1.9)%。4.5生物利用度由于形成共晶可以改善藥物的溶解度,所以藥物的藥動(dòng)學(xué)行為也有可能發(fā)生相應(yīng)的變化。Bak等對(duì)難溶性藥物AMG517的研究發(fā)現(xiàn),其在10%PluronicF108混懸液中的生物利用度很好,進(jìn)一步的研究表明,原因在于AMG517與混懸劑中的防腐劑山梨酸形成的共晶有很好的水溶性。將AMG517與其共晶分別給藥進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)考察,結(jié)果發(fā)現(xiàn):10mg/kg共晶的Cmax與500mg/kg藥物相同,而AUC可達(dá)到后者的一半;500mg/kg共晶的Cmax和AUC分別為500mg/kg藥物的8倍和9倍。4.6對(duì)咀嚼片的影響當(dāng)藥物形成共晶后,其溶出度會(huì)變化,所以藥物進(jìn)入人體后的釋放速度也會(huì)受到影響??Х纫蚺c龍膽酸的共晶在水中溶出較慢,在咀嚼片中,共晶在口腔中釋放減緩,咖啡因的苦味減弱,片劑的味道也可以得到了改善。Brader等發(fā)現(xiàn),將精蛋白鋅胰島素與其長效衍生物辛酰-Nε-LysB29-胰島素制備成共晶,在比格犬體內(nèi)的作用時(shí)間可由18h延長至24h。4.7晶體剪切力在各種晶型中,層狀晶體有良好的可塑性和可壓性。因?yàn)樵谙噜彽膬蓪又g存在著弱范德華力,當(dāng)對(duì)晶體施加剪切力時(shí),片層間易滑動(dòng),塑性形變較好。Sun等對(duì)咖啡因和沒食子酸甲酯共晶的機(jī)械性能的研究表明,隨著壓片壓力的增大,兩者形成的片層狀共晶的拉伸強(qiáng)度變大、彈性恢復(fù)減小、可壓性提高,改善了咖啡因在壓片壓力增加到一定程度后可壓性驟然下降的現(xiàn)象。4.8共晶相圖的繪制共晶形成的體系可以由API、CCF及溶劑組成的三元相圖描述,見圖2。圖中e點(diǎn)表示共晶;b點(diǎn)和c點(diǎn)是三相點(diǎn),b點(diǎn)表示被共晶和API飽和的溶液體系,c點(diǎn)表示被共晶和CCF飽和的溶液體系。bc段表示共晶在溶劑中的溶解度曲線;ab和cd段分別表示API和CCF在溶劑中的溶解度曲線。區(qū)域1、2、3分別表示固態(tài)共晶、固態(tài)API、固態(tài)CCF與其飽和溶液的兩相平衡區(qū);區(qū)域4表示固態(tài)共晶、固態(tài)API與其飽和溶液的三相平衡區(qū);區(qū)域5表示固態(tài)共晶、固態(tài)CCF與其飽和溶液的三相平衡區(qū);區(qū)域6是不飽和溶液的單相區(qū)。共晶的三元相圖對(duì)共晶制備方法的選擇有很好的指導(dǎo)作用。若溶劑中API和CCF的溶解度相近,則e點(diǎn)和f點(diǎn)之間的連線與bc段相交。這種情況下,可以通過從含有符合化學(xué)計(jì)量比的API和CCF的溶液中蒸發(fā)溶劑來得到共晶。若API和CCF的溶解度相差較大,區(qū)域1會(huì)向溶解度大的一側(cè)傾斜,蒸發(fā)溶劑得到的將是共晶與溶解度較小的組分的固體混合物。但如果加入過量的溶解度大的組分,仍可以從溶液中分離出共晶,并且純度更高,晶形更好。由相圖可見,溶劑的比例越低越有利于區(qū)域1范圍內(nèi)的結(jié)晶,這也是加入少量溶劑的固態(tài)研磨法能夠成功制備共晶的原因。同時(shí),還可以利用已有的共晶相圖來預(yù)測(cè)其他溶劑的相圖。若忽略少量單組分加入對(duì)另一組分溶解度的影響,則相圖中ab、cd段分別代表了API和CCF的溶解度曲線。對(duì)于1∶1共晶的體系,有Kapp=xAPIxCCF,其中xAPI和xCCF表示API和CCF的濃度。此方程代表的是bc段的曲線。而對(duì)于不同的溶劑,又有Kapp,2=Kapp,1(x*APIx*CCF)2/(x*APIx*CCF)1,*表示一定溫度下的飽和溶解度。所以,用已知相圖bc段的xAPI對(duì)1/xCCF作圖可得Kapp,再結(jié)合不同溶劑中API和CCF的溶解度,就可以得到共晶在另一溶劑中的Kapp,從而得到此溶劑下的相圖。這種方法預(yù)測(cè)的相圖準(zhǔn)確度高,同時(shí)減少了實(shí)驗(yàn)次數(shù)。共晶相圖的繪制有兩種方法:(1)加入不同比例的API、CCF及溶劑,在一定溫度下使體系平衡,利用HPLC分析溶液中各組分的濃度,PXRD分析固體的種類。(2)利用DITA(discontinuousisoperibolicthermalanalysis)技術(shù),在API-CCF-溶劑三元體系中每隔一段時(shí)間加入一定量的溶劑,并實(shí)時(shí)記錄過程中溫度的變化,以溫度-時(shí)間曲線的積分值對(duì)溶液體積作圖,曲線的拐點(diǎn)即為相圖上個(gè)區(qū)域的邊緣點(diǎn)。4.9ccf的純化由于藥物分子與CCF間的弱作用力,共晶在生產(chǎn)上還可以用來分離和純化藥物。在分離結(jié)束后,CCF很容易被除去。在頭孢類藥物純化結(jié)晶時(shí),加入對(duì)羥基苯甲酸酯與之形成共晶,使藥物從母液中沉淀出來;然后在重結(jié)晶時(shí)改變?nèi)芤簆H值,使藥物與對(duì)羥基苯甲酸酯解離并沉淀出來。5共晶藥物制備5.1物質(zhì)單獨(dú)產(chǎn)出的可能性溶液結(jié)晶是目前最常用的制備共晶的方法,包括了蒸發(fā)溶劑法、降溫析晶法、混懸液/熔融結(jié)晶法。用溶劑法制備共晶,API和CCF在溶劑中的相互作用需比各物質(zhì)分子間或API和溶劑分子間的作用力大,這樣才能保證共晶的生成,并且需要了解API和CCF在溶劑中的溶解度,選擇對(duì)API和CCF溶解情況類似的溶劑,以便減少其中一種物質(zhì)單獨(dú)析出的可能性。Rodriguez-Hornedo等依據(jù)同離子效應(yīng),對(duì)溶液結(jié)晶法進(jìn)行改進(jìn):即選擇對(duì)API和CCF的溶解情況差異大的溶劑,在反應(yīng)時(shí)不按化學(xué)計(jì)量比投料,而是只增加溶解度大的物質(zhì)的濃度,使共晶的溶解度降低,利于產(chǎn)物析出。Zhang等認(rèn)為溶液中共晶、CCF與API間有如下平衡:對(duì)于這個(gè)平衡系統(tǒng),CCF的活度(aCCF)存在一個(gè)臨界值aCCF,c,當(dāng)aCCF>aCCF,c時(shí),共晶比API本身要更穩(wěn)定。所以,API與CCF反應(yīng)時(shí),aCCF越大,越有利于API轉(zhuǎn)化成共晶?;鞈乙?熔融結(jié)晶法就是利用這一原理,將超過飽和濃度的API和CCF加入溶劑中,使二者的活度均為1,濃度均為飽和溶解度。在反應(yīng)過程中,由于共晶的生成導(dǎo)致反應(yīng)物活度不斷下降,固態(tài)的API和CCF不斷溶解在溶液中,直到反應(yīng)物活度降至臨界值,反應(yīng)停止(圖3)。這種方法避免了反應(yīng)物單獨(dú)結(jié)晶的情況,保證反應(yīng)物有足夠的活度,并且實(shí)驗(yàn)操作上也很簡(jiǎn)單,適宜大量的篩選試驗(yàn)。5.2研磨對(duì)反應(yīng)的影響研磨法是不同固體形態(tài)之間互變的常用手段。制備共晶時(shí),將API和CCF混合于球磨機(jī)中,共同研磨一段時(shí)間。研磨時(shí)固體與固體的反應(yīng)能力僅取決于兩種分子的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性和移動(dòng)性,此法無需溶劑,很少有副產(chǎn)物產(chǎn)生,并且更綠色環(huán)保。由于研磨時(shí)固體與固體的反應(yīng)能力取決于兩種分子的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性和移動(dòng)性,因此加入適量可降低體系Tg的物質(zhì)如增塑劑可以提高分子的移動(dòng)性,加快結(jié)晶速率。Karki等將咖啡因與檸檬酸共研,沒有任何變化,而研磨時(shí)加入兩滴水,就可以生成咖啡因-檸檬酸共晶。此外,升高溫度也有助于提高研磨時(shí)分子的反應(yīng)性。Jayasankar等發(fā)現(xiàn)對(duì)于無定形卡馬西平(Tg=52℃)和糖精(Tg=85℃)的體系,室溫下研磨生成共晶的產(chǎn)率要高于低溫下研磨。因?yàn)槭覝匮心ソY(jié)束后溫度已非常接近體系的Tg,加快了共晶的生成。5.3超聲制備法Stahly嘗試用超聲法制備共晶。此法既適用于API和CCF的固態(tài)混合物體系,也適用于API、CCF和溶劑共存的體系,并且操作簡(jiǎn)單,適合同時(shí)進(jìn)行許多CCF篩選。對(duì)于反應(yīng)物濃度很低或量很少的樣品,也可以用超聲制備共晶。如制備氯唑沙宗-苯甲酸的共晶時(shí),將總體積只有20μl的樣品溶液置于毛細(xì)管中,然后反復(fù)超聲,溶劑揮發(fā)后就得到了產(chǎn)物。此外,在一些用其他方法難以形成共晶的情況下,超聲可以提高產(chǎn)率。鹽酸氟西汀和苯甲酸加入到乙腈中,若不超聲,生成共晶的可能性極低,而超聲后,大多形成了共晶。目前利用超聲制備的共晶還有鹽酸丙咪嗪-苯甲酸、卡馬西平-丁二酸等。5.4超臨界反溶劑法超臨界流體在制備微粒方面的應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注。Padrela等將超臨界流體技術(shù)用于共晶
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