兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速6例報(bào)告

兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速6例報(bào)告

酚胺對(duì)多形性室性心動(dòng)過速（cpvt）是一種非常罕見的心血管疾病。它的發(fā)病率約為1.100000。如果沒有治療，30年內(nèi)的死亡率可達(dá)到30%。由于對(duì)其認(rèn)識(shí)不足,臨床常不能明確診斷或誤診為癲癎。β受體阻滯劑是基礎(chǔ)治療措施,但有研究顯示盡管應(yīng)用β受體阻滯劑,8年隨訪心血管事件發(fā)生率仍有32%,因此并不能完全去除室性心動(dòng)過速發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器也不能根除猝死的的風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)一步的治療方法仍在探索中。本課題組曾報(bào)道過CPVT的臨床特征,本研究對(duì)這些患者進(jìn)行長(zhǎng)期觀察隨訪,并進(jìn)一步分析了患者的臨床特征、心電圖特點(diǎn)及其與心血管事件的關(guān)系,以評(píng)估藥物治療效果及預(yù)后,并探討預(yù)測(cè)室性心律失常的指標(biāo)。1數(shù)據(jù)和方法1.1診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)本院自2002年7月至2013年3月診斷為CPVT的住院患者6例,其中男4例,女2例,確診時(shí)年齡最小7歲,最大20歲,平均12.88±4.40歲。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)有明確的暈厥史;(2)心電圖記錄到明確的雙向性室性心動(dòng)過速或多形性室性心動(dòng)過速,或通過腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)/運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可以誘發(fā)出雙向性室性心動(dòng)過速或多型性室性心動(dòng)過速;(3)QT間期正常范圍;(4)除外器質(zhì)性心臟病;(5)基因檢測(cè)存在RyR2或CASQ2基因突變。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)Brugada綜合征等其他離子通道病;(2)電解質(zhì)紊亂、藥物副作用或中毒、酸中毒、低血氧、嚴(yán)重感染等臨床情況導(dǎo)致的心律失常。1.2學(xué)習(xí)方法1.2.1心電圖檢查的時(shí)間所有患者入院時(shí)進(jìn)行詳細(xì)病史收集、體格檢查,行胸片、超聲心動(dòng)圖及常規(guī)生化檢測(cè)。在β受體阻滯劑應(yīng)用前及應(yīng)用后1周、2周、1月檢查心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖,其后每3至6個(gè)月檢查心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖。出院后進(jìn)行門診及電話隨訪,并行心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)。QT間期的測(cè)量:在胸前導(dǎo)聯(lián)T波終末清楚的導(dǎo)聯(lián)測(cè)QT,一般選V3導(dǎo)聯(lián)。QTc:按照Bazett公式:QTc=QT/(RR)1/2。患者直系親屬均行心電圖、腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)檢查,每6個(gè)月電話隨訪一次。1.2.2不能承受情況指標(biāo)住院期間于β受體阻滯劑應(yīng)用前進(jìn)行平板運(yùn)動(dòng)檢查,檢查前簽署知情同意書,采用Bruce運(yùn)動(dòng)方案。運(yùn)動(dòng)終止指標(biāo):(1)到達(dá)目標(biāo)心率;(2)出現(xiàn)室性心動(dòng)過速或室顫;(3)出現(xiàn)蒼白、紫紺、嚴(yán)重氣促等不能耐受情況。平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn):誘發(fā)出雙向或多型室性心動(dòng)過速。如誘發(fā)的室性心動(dòng)過速不能自行轉(zhuǎn)復(fù),立即使用靜脈美托樂爾或除顫治療,待病情穩(wěn)定后護(hù)送患者回病房。應(yīng)用β受體阻滯劑治療后及門診隨訪期間未做平板運(yùn)動(dòng)檢查。1.2.3試驗(yàn)1:雙向性室性心動(dòng)過速參考Mayo方案。住院期間于β受體阻滯劑應(yīng)用前進(jìn)行腎上腺素激發(fā)試驗(yàn),試驗(yàn)前準(zhǔn)備及心律失常搶救方案同運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。陽性標(biāo)準(zhǔn):誘發(fā)出雙向或多型室性心動(dòng)過速。有下列情況之一者必須中止試驗(yàn):患者要求中止或因任何不適不能耐受;血壓低于80mmHg或高于200mmHg;誘發(fā)出非持續(xù)性室性心動(dòng)過速、雙向性或多形性室性心動(dòng)過速。應(yīng)用β受體阻滯劑治療后及門診隨訪期間未做腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)檢查。1.2.4核苷酸變異位點(diǎn)的確定取6例患者及16位直系親屬的外周血,提取基因組DNA,應(yīng)用PCR方法擴(kuò)增RyR2基因的64個(gè)外顯子和CASQ2的11個(gè)外顯子,對(duì)擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行直接測(cè)序確定核苷酸變異位點(diǎn)。如發(fā)現(xiàn)新的核苷酸變異位點(diǎn),則在200名健康人群中篩查新發(fā)現(xiàn)的核苷酸變異并計(jì)算其出現(xiàn)頻率,基因核苷酸變異在人群中出現(xiàn)頻率<1%者被認(rèn)為是基因突變,≥1%者被認(rèn)為是單核苷酸多態(tài)性。1.2.5藥物安全性評(píng)價(jià)確診后即給予心得安或美托洛爾,心得安起始劑量為每日15mg,分3次口服,美托洛爾起始劑量為每日12.5mg,分2次口服(1例患者確診年齡為20歲,美托樂爾起始量為每日50mg,分2次口服),β受體阻滯劑治療劑量調(diào)節(jié)至能控制室性心律失?；蜻_(dá)到最大耐受劑量。于2011年8月集中隨訪,行12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖,如果動(dòng)態(tài)心電圖顯示有頻發(fā)室性早搏或室性心動(dòng)過速,則在原來β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用普羅帕酮(每日7mg/kg,分3次口服),給藥前向患者及其監(jiān)護(hù)人說明藥物可能出現(xiàn)的副作用,患者及監(jiān)護(hù)人同意后方給予同一批號(hào)的普羅帕酮(南京白敬宇制藥廠生產(chǎn),批號(hào):110102)。服藥1周后再次復(fù)查心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖。以后繼續(xù)服藥并長(zhǎng)期隨訪。服藥過程中有任何不適即停藥。1例患兒行導(dǎo)管消融腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)(RDN):手術(shù)指證:經(jīng)足量β受體阻滯劑治療仍有暈厥發(fā)作或?qū)λ幬镏委熞缽男暂^差者。手術(shù)方法:經(jīng)股動(dòng)脈行雙側(cè)腎動(dòng)脈造影,如腎動(dòng)脈解剖無狹窄或畸形,則進(jìn)行雙側(cè)腎動(dòng)脈交感神經(jīng)射頻消融,采用冷生理鹽水灌注消融導(dǎo)管,經(jīng)股動(dòng)脈入路,緊貼每側(cè)腎動(dòng)脈內(nèi)壁螺旋形消融,每側(cè)消融不超過6個(gè)位點(diǎn),導(dǎo)管頭端消融能量不超過8瓦能量,每點(diǎn)消融不超過120s。消融過程后復(fù)查腎動(dòng)脈造影。1.3均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。配對(duì)樣本數(shù)據(jù)采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn),多個(gè)樣本均數(shù)間的比較應(yīng)用單方向方差分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1基因檢測(cè)及隨訪6例患者首次發(fā)病年齡最小5歲,最大11歲,平均7.8±2.5歲。首次發(fā)病至確診年限最短1年,最長(zhǎng)11年,平均5±4年。隨訪時(shí)間最短12月,最長(zhǎng)128月,平均59±41月。首發(fā)癥狀均表現(xiàn)為暈厥。例1入院后未做運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)及腎上腺素激發(fā)試驗(yàn),其余5例平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)及腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果均為陽性。所有患者均行基因檢測(cè),2例患者發(fā)現(xiàn)CASQ2基因突變,4例患者發(fā)現(xiàn)RyR2基因突變。所有患者給予β受體阻滯劑后暈厥次數(shù)顯著減少。例1給予心得安治療并在此基礎(chǔ)上于2011年8月給予普羅帕酮口服,2012年12月因漏服心得安發(fā)生暈厥一次,于2013年1月給予RDN,后未再發(fā)生暈厥。例2給予美托樂爾平片,隨訪未再發(fā)生暈厥。例3、例4開始均服用美托樂爾平片,均因忘服一次藥物而發(fā)生暈厥,后改成美托樂爾緩釋片,隨訪未再發(fā)生暈厥,多次復(fù)查動(dòng)態(tài)心電圖無頻發(fā)室性早搏及室性心動(dòng)過速。例5出院約1年后自行停服美托樂爾,3月后猝死,例6服用心得安治療,出院后分別于看電視時(shí)、落水被救后及念書時(shí)發(fā)生暈厥,動(dòng)態(tài)心電圖隨訪均能記錄到頻發(fā)室性早搏或短陣室性心動(dòng)過速,患者于2011年10月游玩時(shí)猝死。見表1。所有患者直系親屬包括父母、兄弟姐妹共16人,均行心電圖、腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)及基因檢測(cè)等檢查。所有親屬腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)均為陰性結(jié)果,基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)CPVT致病基因突變,長(zhǎng)期隨訪未發(fā)生暈厥。2.2t波和u波振幅變化6例患者心電圖均有異常變化。各患者心電圖QRS振幅、QTc均正常范圍,但胸導(dǎo)聯(lián)ST段上斜型抬高,T波雙峰或倒置,累及范圍多為V2~V3導(dǎo)聯(lián),甚至到V4導(dǎo)聯(lián)。4例患者胸導(dǎo)聯(lián)T波出現(xiàn)電交替。部分患者U波明顯。β受體阻滯劑治療后QTc無顯著變化,ST上抬幅由0.15±0.03mv降至0.07±0.04mv(t=3.313,P=0.035),3例患者T波倒置或雙峰消失,3例患者T波倒置或雙峰仍存在,但有不同程度減輕,所有患者在治療后T波電交替均消失。U波振幅由治療前0.18±0.08mv降至0.07±0.04mv,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.557,P=0.063)。見圖1、2,表2、3。2.3室性心動(dòng)過速性室性心動(dòng)過速發(fā)作一般于運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí),每陣自發(fā)性室性心動(dòng)過速或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)誘發(fā)的室性心動(dòng)過速發(fā)作的閾心率(域心率:引起室性心律失常的竇性心率)均大于100bpm,腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)的閾心率可低于100bpm,室性心動(dòng)過速發(fā)作前心電圖有顯著的變化(見圖3),表現(xiàn)為T波雙峰、切跡在胸導(dǎo)聯(lián)的范圍增大,T倒置加深,ST段可出現(xiàn)壓低,隨之出現(xiàn)室性心動(dòng)過速。室性心動(dòng)過速發(fā)作前多呈室早二聯(lián)律,形態(tài)上多為多形室早,也可出現(xiàn)成對(duì)室早或短陣室性心動(dòng)過速,非持續(xù)室性心動(dòng)過速或持續(xù)室性心動(dòng)過速隨后出現(xiàn),雙向性室性心動(dòng)過速與多形性室性心動(dòng)過速交替出現(xiàn)或以其一種為主,恢復(fù)竇性心率前先出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏,然后恢復(fù)竇性心律(見圖4)。所有患者每陣室性心動(dòng)過速發(fā)作前均先出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏。2.4心功能檢查及相關(guān)不良反應(yīng)β受體阻滯劑對(duì)24h心率及心律失常的影響見表3。治療后24h總心臟搏動(dòng)由88316±13341次降至76855±6742次(t=3.920,P=0.011),平均心率由64±7bpm降至55±5bpm(t=7.251,P=0.001),最快心率由143±16bpm降至118±18bpm(t=5.725,P=0.001),24h心動(dòng)過緩次數(shù)由37930±9429次增至48892±3367次(t=1.750,P=0.155),24h心動(dòng)過速次數(shù)、室性異位激動(dòng)及房性異位激動(dòng)總數(shù)均減少,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。例1患者隨診動(dòng)態(tài)心電圖記錄到頻發(fā)室性早搏,于2011年8月開始在心得安治療基礎(chǔ)上給予普羅帕酮口服,服用1周后復(fù)查動(dòng)態(tài)心電圖,室性早搏次數(shù)由147次/24h降至25次/24h,室性早搏二聯(lián)律由111次/24h減至4次/24h,隨訪至今未出現(xiàn)不良反應(yīng)。例6患者于2011年8月給予普羅帕酮治療,心得安劑量用法不變,1周后復(fù)查動(dòng)態(tài)心電圖室性早搏由211次/24h降至97次/24h,室性早搏二聯(lián)律由33次/24h升至57次/24h,并出現(xiàn)短陣室性心動(dòng)過速(3個(gè)心室波組成)。普羅帕酮治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)。3受體阻滯劑治療cpvt的效果CPVT平均發(fā)病年齡為6~10歲,其臨床特點(diǎn)為運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)等體內(nèi)兒茶酚胺分泌增多時(shí)誘發(fā)雙向性室性心動(dòng)過速或多源性室性心動(dòng)過速,或室性心動(dòng)過速惡化為室顫,臨床癥狀多為暈厥、猝死。目前發(fā)現(xiàn)CPVT與RyR2或CASQ2基因突變有關(guān)。本研究所有患者均于兒童期發(fā)病,發(fā)病誘因多為一般水平的運(yùn)動(dòng)及情緒激動(dòng),夜間睡眠心率緩慢時(shí)不發(fā)作。這些發(fā)病特點(diǎn)與已有的報(bào)道相似。多數(shù)患者經(jīng)歷較長(zhǎng)時(shí)間方能確診,處于危險(xiǎn)狀態(tài)。一般認(rèn)為CPVT無特征性的心電圖異常,但本課題組既往觀察到CPVT患者心電圖右胸導(dǎo)聯(lián)T波呈雙峰、雙向及明顯的U波。本研究觀察到心電圖胸導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)T波電交替及ST段有一定程度抬高。這些心電異常的發(fā)生機(jī)制尚不十分確定。U波的異?？赡芘c延遲后除極有關(guān),有研究表明U波異常是心律失常發(fā)生的潛在心電圖標(biāo)志。目前認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子超載是形成CPVT患者T波電交替的關(guān)鍵。T波電交替常見于心力衰竭、長(zhǎng)QT綜合征、心肌梗死等心臟疾病,并且是心律失常的預(yù)測(cè)指標(biāo)。隨著心率的增加,心電異常加劇,出現(xiàn)ST段、T波異常的導(dǎo)聯(lián)增加,使室性心律失常更容易出現(xiàn)和維持。經(jīng)治療后ST段、T波、U波異常均減輕或消失,因此這些心電圖的異?？赡苁荂PVT患者有價(jià)值的心電學(xué)表現(xiàn),雖不是特異性的心電圖特征,但可以作為診斷CPVT的重要線索。隨訪過程中觀測(cè)這些心電圖異常變化對(duì)療效的觀察、室性心律失常的預(yù)測(cè)及預(yù)后的評(píng)估有一定的意義。例6患者經(jīng)心得安治療后心電圖恢復(fù)正常,但仍然發(fā)生3次暈厥,一年后猝死,所以不能完全依靠心電圖的改變預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后。CPVT的發(fā)作方式有著顯著的特點(diǎn),發(fā)作與運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)有關(guān),室性心動(dòng)過速發(fā)作前均有竇性心動(dòng)過速及頻發(fā)室性早搏,多為二聯(lián)律,提示竇性心動(dòng)過速及頻發(fā)室性早搏的出現(xiàn)是室性心動(dòng)過速發(fā)作的前兆,在隨訪過程中若竇性心動(dòng)過速次數(shù)過多或平均心率過快及出現(xiàn)頻發(fā)室早,尤其二聯(lián)律,應(yīng)視為病情控制不佳的表現(xiàn),在足量β受體阻滯劑后如仍然出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏,提示預(yù)后不良。經(jīng)β受體阻滯劑治療后,所有患者暈厥癥狀次數(shù)顯著減少或不再發(fā)生暈厥。資料表明所有的β受體阻滯劑治療CPVT都可能有效,但不同的β受體阻滯劑療效有區(qū)別,納多樂爾顯示了更好的臨床療效。本研究中患者中分別服用了心得安及美托樂爾兩種藥物,停服一次即能誘發(fā)暈厥,因此規(guī)律服用β受體阻滯劑至關(guān)重要。美托樂爾緩釋片作用時(shí)間長(zhǎng),服藥次數(shù)少,能減少漏服藥物,因此應(yīng)選擇美托樂爾緩釋片,便于規(guī)避風(fēng)險(xiǎn),本研究提示停服β受體阻滯劑是一個(gè)強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)心律失常及猝死的指標(biāo),與Haugaa等的觀察結(jié)果一致。一例患者應(yīng)用心得安治療后仍反復(fù)暈厥,加用普羅帕酮后仍有頻發(fā)室早及短陣室性心動(dòng)過速,最后猝死,提示在足量藥物治療的基礎(chǔ)上仍發(fā)生暈厥者預(yù)后不良。研究表明β受體阻滯劑治療雖然能顯著減少心血管事件,但CPVT患者仍有很高的致命性心律失常發(fā)生率。I類抗心律失常藥物既往不用于CPVT,被認(rèn)為是無效的,但近期的研究發(fā)現(xiàn)氟卡尼、心律平能夠直接抑制RyR2通道,用于CPVT有效,能彌補(bǔ)β受體阻滯劑的不足。本組患者有2例應(yīng)用心律平治療,目前的觀察尚不能證實(shí)心律平的臨床療效,須更多的觀察資料。腎臟的交感神經(jīng)對(duì)調(diào)節(jié)中樞交感神經(jīng)張力起重要作用。腎交感神經(jīng)分為傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng),腎臟傳入纖維活性增加時(shí),上行纖維通過調(diào)節(jié)下丘腦后部,影響交感神經(jīng)傳出纖維的活性。早期通過切除交感神經(jīng)節(jié)發(fā)出到腎臟的節(jié)后纖維使患者血壓明顯下降,近年研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管消融腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)是控制血壓安全有效的方法,并能夠降低整體去甲腎上腺素水平及系統(tǒng)交感神經(jīng)活性。Ukena等發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融治療可減少心衰患者植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器電風(fēng)暴的發(fā)生,說明這種治療方法可減弱心臟