melagaesn一種抗凝活性抗凝劑的研究進展

melagaesn一種抗凝活性抗凝劑的研究進展

心室振動（室速）是最常見的心律失常，也是中風最嚴重的獨立危險因素。20%的中風事件與室速有關。幾項大規(guī)模隨機對照試驗一致證明,華法林可以使房顫患者中風發(fā)生率降低三分之二。在一些相關指南中,一致推薦對房顫患者進行危險分層,對高?；颊邞萌A法林預防性治療。但是,華法林的治療窗窄,藥代動力學波動大,受飲食和很多藥物的影響,華法林使嚴重出血并發(fā)癥增加1%~2%/年,輕微出血并發(fā)癥增加5%~10%/年,定期監(jiān)測國際標準化比值(internationalnormalizedratio,INR)也給患者帶來很多不便,部分患者還存在應用的禁忌證。在臨床工作中,華法林的應用率普遍較低,大約只有三分之一的中風高?；颊卟捎萌A法林抗凝治療,而且部分患者應用不正規(guī)。因此,房顫腦卒中仍是臨床面臨的重要問題。一、年生存期對患者的影響華法林抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶的活性,干擾凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶活化;肝素及其衍生物(低分子肝素)通過抗凝血酶間接抑制凝血酶活性;直接凝血酶抑制劑與凝血酶相互作用,阻斷其對纖維蛋白原、血小板和其他底物的催化而達到抗凝效果。Ximelagatran是一種新型口服直接凝血酶抑制劑,其活性代謝產物為Melagatran。在年輕男性志愿者進行的藥代動力學和藥物動力學研究發(fā)現(xiàn),Ximelagatran口服吸收快,并很快轉化成具有抗凝活性的Melagatran。Melagatran的最大血清濃度和Ximelagatran劑量呈線性相關,不受進食和服藥時間的影響,與其他藥物之間沒有相互作用。抗凝治療效果以激活的部分凝血時間來評價,與Melagatran的血清濃度相關。Melagatran的藥代動力學在肥胖患者和普通人的差異沒有顯著性,不需要根據(jù)患者的體重指數(shù)調節(jié)Ximelagatran的劑量,而且具有良好的耐受性。由于Ximelagatran具有上述種種優(yōu)點,在治療過程中不需要滴定劑量和監(jiān)測出凝血時間,有助于提高患者的依從性。一項探討年齡對Ximelagatran藥代動力學和藥物動力學影響的研究發(fā)現(xiàn),口服Ximelagatran后Melagatran的生物利用度在年輕人和老年人分別為18%和12%。血清和尿液中Ximelagatran的代謝濃度在年輕和老年人是相同的,Melagatran的清除率和腎功能相關,腎臟對Melagatran的清除率在年輕人和老年人分別為7.0L/h和4.9L/h,個體之間的差異很小。在老年患者可以安全使用。METHROⅡ試驗是一項預防骨科手術后靜脈血栓形成的隨機雙盲試驗,比較Ximelagatran和低分子肝素的有效性和安全性,試驗共入選1876例患者,其中1495例服用不同劑量的Ximelagatran(8、12、18、24mg,2次/d),381例患者從手術前一天晚上開始,每天皮下注射低分子肝素5000U,7~10d后,高劑量(24mg,2次/d)Ximelagatran組患者深靜脈血栓的發(fā)生率顯著低于低分子肝素組(15.1%與28.2%,P<0.0001),而沒有出血并發(fā)癥發(fā)生,提示Ximelagatran是一種更為安全有效的抗凝藥物。SPORTIFⅡ研究旨在比較非瓣膜性房顫患者應用華法林和不同劑量Ximelagatran的安全性和耐受性。本試驗入選了254例至少一項中風危險因素的房顫患者,其中三組患者分別每天口服Ximelagatran20、40、60mg,2次/d,沒有進行常規(guī)抗凝監(jiān)測,第四組常規(guī)應用華法林,治療強度為INR2.0~3.0,初級終點為血栓栓塞和出血事件。隨訪12周后的結果為:Ximelagatran組有1例非致命性中風和1例短暫腦缺血發(fā)作,華法林組有2例短暫腦缺血發(fā)作;Ximelagatran組沒有嚴重出血并發(fā)癥發(fā)生,華法林治療組有1例嚴重出血,隨著Ximelagatran劑量的增加,小出血的發(fā)生率升高。60mg劑量組和華法林治療組出血發(fā)生率相同。SPORTIFⅡ研究提示,Ximelagatran安全有效,在房顫患者長期抗凝治療過程中,有望取代華法林。2003年11月的Lancet雜志發(fā)表了SPORTIFⅢ研究,該研究入選了3410例有一項或更多中風危險因素的房顫患者,隨機接受華法林(INR2.0~3.0)或Ximelagatran36mg,2次/d;在平均17.4個月(4941人年)的隨訪過程中,中風事件的發(fā)生率在華法林治療組為2.3%/年,Ximelagatran組為1.6%/年。兩組間致命性或致殘性中風、死亡和大出血的發(fā)生率相同;Ximelagatran組患者輕微出血的發(fā)生率低于華法林組,但Ximelagatran組患者中6%出現(xiàn)一過性肝酶升高。在2003年11月召開的美國心臟病年會上,報告了SPORTIFⅤ的研究結果,SPORTIFⅤ研究的設計基本與SPORTIFⅢ相同。但該研究是一項雙盲試驗,入選了3922例患者,Ximelagatran(36mg,2次/d)組患者中風或血栓栓塞的發(fā)生率為2.6%,而華法林(INR2.0~3.0)組為1.9%,兩組間差異沒有顯著性,Ximelagatran組患者中一過性肝酶升高發(fā)生率也為6%。近期發(fā)表的這兩個試驗表明,固定劑量的Ximelagatran和根據(jù)INR調整劑量的華法林預防房顫血栓栓塞事件的有效性是非常相似的。二、不同部位的堵閉器和活檢超聲心動圖、外科手術以及尸檢結果都發(fā)現(xiàn),非瓣膜性房顫患者中,90%~100%的血栓是在左心耳形成的。堵閉左心耳可以預防房顫患者的血栓栓塞并發(fā)癥。非瓣膜性房顫患者中,17%的人左房內有血栓,其中91%位于左心耳。在很多心臟中心,進行二尖瓣手術時同時結扎左心耳已成為常規(guī)。ACC/AHA關于二尖瓣手術的指南推薦,手術時切除左心耳,以降低中風的危險,甚至有人在所有心臟手術的患者(包括心臟搭橋手術)都切除左心耳。LAAOS試驗將入選2500例接受外科搭橋手術的患者,隨機分為結扎和不結扎左心耳組,前瞻性的觀察兩組間中風的發(fā)生率,該試驗準備隨訪5年,目前正在進行前期試驗。PLAATO系統(tǒng)由一套置入裝置(堵閉器)和釋放導管構成。堵閉器包括一個自膨脹鎳鈦記憶合金骨架(直徑15~32mm),包被密閉的可擴張的多聚四氟乙烯(ePTFE)膜,直接貼附在周圍骨架上,周圍可以緊密地與左心耳內壁接觸,這層ePTFE膜可以堵閉左心耳開口,使周圍組織與此堵閉器緊密結合。鎳鈦合金支架周圍的錨既可以協(xié)助堵閉器固定在左心耳開口,還促進周圍組織增生,使內皮細胞覆蓋在ePTFE膜上。堵閉器通過14Fr的房間隔穿刺鞘管和一個可指向左心耳的釋放導管釋放。PLAATO最好在食管超聲的引導下進行,術前通過經食管超聲檢查,排除房間隔畸形和左心耳血栓的患者。穿刺房間隔后,首先進行左心耳造影,估測左心耳的形狀和尺寸,選擇堵閉器的直徑應比左心耳開口直徑大20%~40%。房間隔穿刺后,給予肝素抗凝,保持激活的凝血時間>250s。撤回釋放導管后,堵閉器自膨脹堵閉左心耳。在堵閉器兩端注射造影劑,觀察堵閉器位置和有無滲漏,遠端造影經過堵閉器本身的腔隙,近端在左房內完成。如果封堵不徹底,可回收堵閉器,調整位置后重新置入,或通過穿間隔鞘管撤出后換用不同直徑的堵閉器。Sievert等2002年報告了對15例持續(xù)性房顫患者成功的進行PLAATO術的結果,整個手術過程平均(92.7±43.3)min。隨訪1個月后,X線胸片和經食管超聲證明堵閉器沒有錯位、破損,對周圍組織沒有侵蝕;堵閉器左房面光滑,沒有血栓附著;房間隔穿刺部位沒有左向右分流。在隨訪期間,沒有發(fā)生晚期并發(fā)癥或血栓栓塞事件。在2003年5月的美國心臟病年會上,Reisman等報告了對56例PLAATO術后患者隨訪6個月的結果。56例患者中,除1例因股靜脈并發(fā)癥沒有成功完成手術外,其余患者手術全部成功。隨著技術逐漸熟練,手術平均時間縮短到76min。6例患者出現(xiàn)并發(fā)癥,其中3例為心包填塞,2例腹股溝血腫,1例假性動脈瘤。33例患者隨訪6個月后,沒有血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生;1例患者死亡,與置入堵閉器無關。16例在6個月后經食管超聲檢查,見堵閉器的心房面光滑,堵閉器位置穩(wěn)定。1例患者在術后1、6個月食管超聲檢查時發(fā)現(xiàn),在堵閉器表面有一條光滑的高密度回聲,但術后9個月行食管超聲時消失,這例患者未出現(xiàn)血栓栓塞性并發(fā)癥。PLAATO技術的創(chuàng)傷性小,可經皮完成左心耳封堵;動物實驗隨訪1年時間內,堵閉器沒有破損,沒有新血栓形成,對心房功能沒有明顯影響。組織學研究發(fā)現(xiàn),在PLAATO堵閉器置入1個月后,已部分被內皮細胞覆蓋,2~3個月后可完全覆蓋上內皮細胞。Meier等將房間隔堵閉器Amplatzer傘用于PLAATO手術,在報告完成的16例手術中,除1例發(fā)生器械栓塞外,其他患者均安全出院。在隨訪的5人年中,所有患者的左心耳都完全堵閉,超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)堵閉裝置的心房面有血栓形成。Meier等認為,用Amplatzer傘堵閉左心耳簡便易行,不需要超聲心動圖引導,手術的成功率也較高,但用Amplatzer傘完成PLAATO技