醫(yī)院培訓(xùn)課件：《乳腺癌的全身治療策略》

CompanyLogo乳腺癌的全身治療策略

2008年IARC-乳腺癌全球年齡標(biāo)化發(fā)病率CompanyLogo2011年美國(guó)新發(fā)生乳腺癌229,060例，同年39,920例死于乳腺癌。在美國(guó)，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在癌癥死亡中也僅次于肺癌。WHO用來衡量一個(gè)國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的健康指標(biāo)中，宮頸癌和乳腺癌的發(fā)病率是主要指標(biāo)之一。宮頸癌發(fā)病率高的國(guó)家為經(jīng)濟(jì)貧困國(guó)家；乳腺癌發(fā)病率高的國(guó)家為經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家。未來10年內(nèi)，乳腺癌將會(huì)影響全世界五百萬婦女的健康，且在發(fā)展中國(guó)家的增長(zhǎng)速度更快。CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo我國(guó)乳腺癌流行病學(xué)明顯的特點(diǎn)

發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)發(fā)病年齡提前，高峰年齡40-50歲，比西方國(guó)家早10-15年，絕經(jīng)前占60%（25%）診斷時(shí)病期普遍偏晚給社會(huì)和婦女帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)CompanyLogo乳腺腫瘤的治療方法外科治療化學(xué)治療治療方式乳腺腫瘤放射治療內(nèi)分泌治療生物治療及其它NCCN乳腺癌指南.Ver12012.16CompanyLogo（一）化學(xué)治療如何選擇化療藥物、方案對(duì)局部區(qū)域期乳腺癌，化療對(duì)改善遠(yuǎn)期生存率的意義是肯定的。浸潤(rùn)性乳腺癌的輔助化療接受化療優(yōu)于不化療聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療70歲以上患者接受化療可能會(huì)有獲益，應(yīng)慎重權(quán)衡化療帶來的利弊%FreeofRecurrenceYears0204060801000246810ACCMFNilLancet2005,NEJM1995輔助化療的療效差異一般認(rèn)為，蒽環(huán)+紫杉類>純蒽環(huán)類為基礎(chǔ)>CMF–202468CMFvs.AnthracyclineCALGB9344NSABPB28GEICAM9906BCIRG

001PACS

01TCvs.ACIncrease(%)DFSOS3.22.75340.762765463PaclitaxelDocetaxol–4(Excludingthetwohead-to-headtaxoidstudies)post-SABCS2005CompanyLogo輔助化療依據(jù)：循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)以蒽環(huán)為代表的CAF，ECF，CA以CMF為代表1996年Bonadonna報(bào)道了術(shù)后輔助化療與否的20年隨訪結(jié)果證實(shí)，應(yīng)用化療組與對(duì)照組遠(yuǎn)期生存率有明顯的差異。以紫杉類藥物為代表的ECF-T，AC-T，TEC，TC70年代80年代90年代分子靶向治療，劑量密度，序貫與聯(lián)合21世紀(jì)CompanyLogoCompanyLogo乳腺癌術(shù)后輔助全身治療的選擇需綜合考慮

1復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化評(píng)估

2對(duì)不同治療方案的反應(yīng)性（腫瘤分子分型）表1乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分組2007St.Gallen會(huì)議指南危險(xiǎn)度判別要點(diǎn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)其他低度陰性同時(shí)具備以下6條標(biāo)本中病灶大?。╬T）≤2cm，且分級(jí)1級(jí)且瘤周脈管未見腫瘤侵犯且ER和/或PR表達(dá)且Her-2/neu基因沒有過度表達(dá)或擴(kuò)增

且年齡≥35歲中度以下6條至少具備一條：標(biāo)本中病灶大?。╬T）＞2cm，或分級(jí)2-3級(jí)或有瘤周脈管腫瘤侵犯或ER和PR缺失或Her-2基因過度表達(dá)或擴(kuò)增或年齡<35歲1-3個(gè)陽性未見Her-2過度表達(dá)和擴(kuò)增且ER和/或PR表達(dá)高度Her-2過度表達(dá)或擴(kuò)增或ER和PR缺失≥4個(gè)陽性分子分型的標(biāo)志物檢測(cè)和判定分子分型標(biāo)記物備注LuminalA型‘LuminalA樣’ER/PgR陽性且PgR高表達(dá)HER2陰性Ki-67低表達(dá)Ki-67高低表達(dá)的判定值在不同病理實(shí)驗(yàn)中心可能不同，可統(tǒng)一采用14%作為判斷Ki-67高低的界值。同時(shí)，以20%作為PgR表達(dá)高低的判定界值LuminalB型‘LuminalB樣(HER2陰性)’ER/PgR陽性HER2陰性且Ki-67高表達(dá)或PgR低表達(dá)上述不滿足‘LuminalA樣’條件的Luminal樣腫瘤均可作為‘LuminalB樣’亞型‘LuminalB樣(HER2陽性)’ER/PgR陽性HER2陽性(蛋白過表達(dá)或基因擴(kuò)增)任何狀態(tài)的Ki-67ERBB2+型‘HER2陽性’HER2陽性(蛋白過表達(dá)或基因擴(kuò)增)ER陰性和PgR陰性Basal-like型‘三陰性(非特殊型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌)’ER陰性PgR陰性HER2陰性三陰性乳腺癌和Basal-like型乳腺癌之間的吻合度約80%。但是三陰性乳腺癌也包含一些特殊類型乳腺癌如髓樣癌（典型性）和腺樣囊性癌，這類癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低。2013St.Gallen會(huì)議指南不同分子分型的治療策略亞型治療類型備注‘LuminalA樣’大多數(shù)患者僅需內(nèi)分泌治療一些高?；颊咝杓佑没煛甃uminalB樣

(HER2陰性)’全部患者均需內(nèi)分泌治療，大多數(shù)患者要加用化療是否加用化療需要綜合考慮激素受體表達(dá)高低，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，以及患者狀態(tài)等‘LuminalB樣

(HER2陽性)’化療+抗HER2治療+內(nèi)分泌治療本亞型患者常規(guī)予以化療‘HER2陽性

(非luminal)’化療+抗HER2治療抗HER2治療對(duì)象：pT1b及更大腫瘤，或淋巴結(jié)陽性‘三陰性(導(dǎo)管癌)’化療‘特殊類型’*A.內(nèi)分泌反應(yīng)型內(nèi)分泌治療B.內(nèi)分泌無反應(yīng)型

化療髓樣癌(典型性)和腺樣囊性癌可能不需要化療（若淋巴結(jié)陰性）2013St.Gallen會(huì)議指南輔助化療方案的建議基于內(nèi)分泌反應(yīng)性和危險(xiǎn)度合理應(yīng)用劑量密度方案AbsentUncertainCertainR

I

S

KACT/ACDDACFECDDosedenseACTCAF/CEF

FAC/FECA(C)CMFECMFACT/ACDDACFECDCMFx6ACx4CMFx6?ACx4?CMFx6?ACx4?EndocrineresponsivenessCompanyLogo1.2乳腺癌術(shù)后輔助化療的臨床指南1.2.1適應(yīng)證⑴腫瘤>2cm。⑵淋巴結(jié)陽性。⑶激素受體陰性。⑷Her-2陽性。⑸組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)。注意事項(xiàng)1、若無特殊情況，一般不建議減少化療的周期數(shù)。2、在門診病歷和住院病史中須給出藥物的

每平方米體表面積的劑量強(qiáng)度。一般推薦首次給藥劑量不得低于推薦劑量的85%，后續(xù)給藥劑量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和初始治療后的不良反應(yīng)，可以1次下調(diào)20%～25%。每個(gè)輔助化療方案僅允許劑量下調(diào)2次。3、輔助化療一般不與內(nèi)分泌治療或放療同時(shí)進(jìn)行，化療結(jié)束后再開始內(nèi)分泌治療，放療與內(nèi)分泌治療可先后或同時(shí)進(jìn)行。4、化療時(shí)應(yīng)注意化療藥物的給藥順序，輸注時(shí)間和劑量強(qiáng)度，嚴(yán)格按照藥品說明和配伍禁忌使用。5、蒽環(huán)類藥物有心臟毒性，使用時(shí)須評(píng)估

LVEF，至少每3個(gè)月1次。如果患者使用蒽環(huán)類藥物期間發(fā)生有臨床癥狀的心臟毒性、或無癥狀但LVEF<45%亦或較基線下降幅度超過

15%，應(yīng)先停藥并充分評(píng)估患者的心臟功能，后續(xù)治療應(yīng)慎重。蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽環(huán)類藥物心臟毒性蒽環(huán)類藥物治療后前幾年中，超過50%患者發(fā)生后負(fù)荷增加或收縮能力下降。大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后很快發(fā)生了心臟損害,而且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)損害越明顯,呈進(jìn)展性與不可逆性。NEnglJMed1991;324(12):808-815.JClinOncol2005;23(12):2629-2636.蒽環(huán)類藥物沒有絕對(duì)的安全劑量，低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性。原因：可能是個(gè)體差異，患者體內(nèi)代謝蒽環(huán)類藥物相關(guān)基因的差異性導(dǎo)致其對(duì)蒽環(huán)的易感性不同。Crit.Rev.Oncol/Hematol2005;54:171-196Drugs2005;65:1005-1024.右丙亞胺的用法與蒽環(huán)類藥物配合使用，劑量比為

DEX:ADM=20:1，DEX:EPI=10:1（即6支/次）。本品先用25ml專用乳酸鈉溶液（0.167mol/L）配置，配置好的溶液再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液進(jìn)一步稀釋至200ml?？焖凫o脈滴注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物。CompanyLogo新輔助化療優(yōu)勢(shì)消滅微轉(zhuǎn)移灶，在身體免疫機(jī)制未受到手術(shù)打擊之前；相當(dāng)于體內(nèi)的化療藥物敏感試驗(yàn)，為術(shù)后輔助化療提供依據(jù)。療效評(píng)估CR,PR,SD,PD，pCR定義即術(shù)前化療，過去應(yīng)用于局部晚期的乳腺癌，使不可切除的腫瘤經(jīng)化療縮小后變?yōu)榭汕谐，F(xiàn)在也用于可手術(shù)的乳腺癌患者，尤其是高危人群，還有強(qiáng)烈要求保乳而局部腫塊較大的患者。CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo晚期乳腺癌的治療WHO（世界衛(wèi)生組織）：癌癥屬于慢性疾病慢性病指病程長(zhǎng)且通常情況下發(fā)展緩慢的疾病癌癥的發(fā)生是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，晚期病例經(jīng)積極治療是可控制發(fā)展的2006年WHO正式將腫瘤列入慢性病的范疇1./topics/chronic_diseases/zh/2.中華放射腫瘤學(xué)雜志.2007;16(4):268.CompanyLogo56如何延長(zhǎng)晚期乳腺癌患者的生存期？58指南均推薦晚期乳腺癌應(yīng)

持續(xù)化療至疾病進(jìn)展晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療為應(yīng)用一個(gè)治療方案直至疾病進(jìn)展換藥2011年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范32012年晚期乳腺癌國(guó)際共識(shí)指南2一般來說一個(gè)化療方案應(yīng)持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受2012年NCCN指南1晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療為一線化療直至疾病進(jìn)展1.NCCN乳腺癌指南.Ver12012.2.CardosoF,etal.TheBreast2012;21(3):242-252.3.中國(guó)癌癥雜志2011;21(5):367-41759臨床上患者常因副反應(yīng)而無法堅(jiān)持長(zhǎng)期化療臨床研究中往往要求治療至疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。而臨床實(shí)際治療中往往會(huì)出現(xiàn)在疾病沒有進(jìn)展時(shí)，患者因?yàn)椴荒苣褪苈?lián)合化療藥物副反應(yīng)而提前中斷化療我們需要另一種策略：一線聯(lián)合化療進(jìn)行誘導(dǎo)治療，后續(xù)單藥“維持治療”中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.60“維持治療”2008年：晚期乳腺癌“維持治療”理念提出一線標(biāo)準(zhǔn)化療（6-8療程）達(dá)CR、PR、SD（非進(jìn)展）后的繼續(xù)藥物治療從而延長(zhǎng)TTP，達(dá)到緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間的目的ASánchez-Mu?oz,etal.AnticancerTher.2008;8(12):1907–1912.CR：完全緩解PR：部分緩解SD：疾病穩(wěn)定TTP：至腫瘤進(jìn)展時(shí)間CompanyLogo61晚期乳腺癌全程管理理念的提出慢性病1,2,3維持治療4,5全程管理61.WHO:/topics/chronic_diseases/zh/2.中華放射腫瘤學(xué)雜志.2007;16(4):268.3.2011CTRC-AACRSanAntonioBreastCancerSymposium.CancerRes2011;71(24Suppl.):1s-653s.ES1-3.4.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.5.ASánchez-Mu?oz,etal..2008;8(12):1907–1912.6.江澤飛.乳腺癌研究進(jìn)展通訊3(3):69-7220062008201263基于晚期乳腺癌“慢性病”和“維持治療”理念，中國(guó)乳腺癌專家/醫(yī)生首先提出了與“慢性病”治療目標(biāo)更為一致的治療模式全程管理治療模式“細(xì)水長(zhǎng)流、延年益壽”對(duì)于適合化療的患者，晚期乳腺癌一線化療6-8周期治療有效后，采取有效維持治療，延緩復(fù)發(fā)，取代原有“停止化療，等待復(fù)發(fā)”的治療模式晚期乳腺癌江澤飛.乳腺癌研究進(jìn)展通訊3(3):69-7264晚期乳腺癌傳統(tǒng)化療模式診斷CR，PR，SD緩解或穩(wěn)定PD疾病進(jìn)展一線化療2-3線化療停止治療等待進(jìn)展傳統(tǒng)策略：一線標(biāo)準(zhǔn)化療6周期后，停止化療，復(fù)發(fā)后進(jìn)入二線治療1.江澤飛.乳腺癌研究進(jìn)展通訊3(3):69-722.梁后杰等.中華乳腺病雜志（電子版）2007年8月;1(4).65晚期乳腺癌全程管理理念-1

樹立“一線+維持”治療的理念晚期乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療達(dá)CR、PR、SD（非進(jìn)展）后應(yīng)繼續(xù)藥物維持治療

。把晚期乳腺癌當(dāng)作“慢性病”對(duì)待，制定治療方案時(shí)不僅應(yīng)考慮到一線化療方案，還應(yīng)該考慮到一線化療有效后的維持化療，即樹立“一線+維持”治療的理念。診斷緩解或穩(wěn)定疾病進(jìn)展維持化療延緩進(jìn)展2-3線化療一線化療一般6-8個(gè)周期+江澤飛.乳腺癌研究進(jìn)展通訊3(3):69-7266乳腺癌治療多采用連續(xù)性維持治療，即聯(lián)合化療有效的患者，以原先聯(lián)合方案中其中一個(gè)單藥進(jìn)行維持治療，以盡量延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。診斷緩解或穩(wěn)定疾病進(jìn)展2-3線化療一線化療晚期乳腺癌全程管理理念-2

制定聯(lián)合方案時(shí)應(yīng)包括適合后續(xù)維持化療的藥物維持化療延緩進(jìn)展選擇聯(lián)合方案中的一個(gè)單藥聯(lián)合方案制定時(shí)應(yīng)包括維持治療的單藥1.江澤飛.乳腺癌研究進(jìn)展通訊3(3):69-722.中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.67單藥維持化療延緩進(jìn)展晚期乳腺癌全程管理理念-3

提高患者依從性1，優(yōu)選口服化療藥2,31.江澤飛.乳腺癌研究進(jìn)展通訊3(3):69-72.2.M.GóRNAS,etal.EuropeanJournalofCancerCare2010;19:131–136.3.中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.診斷緩解或穩(wěn)定疾病進(jìn)展2-3線化療一線化療包含維持治療單藥重視患者依從性口服方便，輕松化療2,3維持化療的理想選擇，應(yīng)該是單藥治療有效、相對(duì)低毒、便于長(zhǎng)期使用，如口服的化療藥物卡培他濱等——《2011年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化學(xué)治療基本原則》368晚期乳腺癌需要全程管理模式樹立“一線+維持”治療的理念制定聯(lián)合化療方案時(shí)應(yīng)包括適合后續(xù)維持化療的藥物提高患者依從性，優(yōu)選口服化療藥CompanyLogo69臨床療效可通過測(cè)定腫瘤細(xì)胞內(nèi)ER,PR水平而預(yù)測(cè)可長(zhǎng)時(shí)間維持治療年齡越大，絕經(jīng)時(shí)間越長(zhǎng)，治療效果越好不良反應(yīng)小，耐受性好，生活質(zhì)量高顯效時(shí)間長(zhǎng)，約2-8周，一旦有效，療效維持時(shí)間長(zhǎng)，生存期可顯著延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的特點(diǎn)內(nèi)分泌治療失敗后改用其他內(nèi)分泌藥物仍可能有效，并仍有機(jī)會(huì)改為化療（二）內(nèi)分泌治療CompanyLogo內(nèi)分泌治療的方法手術(shù)內(nèi)分泌治療藥物治療內(nèi)分泌治療的方法切除卵巢1895報(bào)道首例TAM他莫西芬，三苯氧胺第三代芳香化酶抑制劑AIS目的：通過降低體內(nèi)雌激素水平或抑制雌激素的作用而達(dá)到抑制對(duì)其依賴性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用CompanyLogoTAMTAM最常用的抗雌激素藥，非甾體類；1973年由阿斯利康公司發(fā)明；圍繞TAM療效全世界進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，也是循證醫(yī)學(xué)應(yīng)用的典范。EBCTCG在1995年開始總結(jié)全球20年的55個(gè)TAM用于輔助治療的臨床試驗(yàn)，病人總數(shù)37000名。結(jié)論：服用TAM能顯著提高患者的DFS,OS,降低對(duì)側(cè)患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。CompanyLogoTAM副作用作用機(jī)理皮膚潮紅，陰道排液，深靜脈血栓形成，子宮內(nèi)膜癌通過和體內(nèi)的雌激素競(jìng)爭(zhēng)乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效果CompanyLogo用藥時(shí)間：1年、2年、5年、10年僅供內(nèi)部參考ATLAS-TAM輔助治療

HR+乳腺癌10年vs.5年研究設(shè)計(jì)患者：亞-東亞/拉丁美洲/歐美澳新南美=25%/28%/47%淋巴結(jié)陰性：54%8年隨訪指標(biāo)：依從性復(fù)發(fā)死亡DavisC,etal.2012SABCSAbstractS1-2.HR陽性乳腺癌婦女完成5年TAM治療(N=6846)繼續(xù)5年他莫昔芬治療停止他莫昔芬治療R10年組5年組ATLAS=AdjuvantTamoxifen-LongerAgainstShorter僅供內(nèi)部參考復(fù)發(fā)與乳腺癌死亡，隨訪15年DavisC,etal.2012SABCSAbstractS1-2.ATLAS=AdjuvantTamoxifen-LongerAgainstShorter50403020%±SE10005101550403020%±SE100051015乳腺癌死亡復(fù)發(fā)時(shí)間(年)時(shí)間(年)5年：15年－25.1%10年：15年－21.4%第5-9年：RR=0.90(0.79-1.02)第10+年：RR=0.75(0.62-0.90)5年：15年－15.0%10年：15年－12.2%第5-9年：RR=0.97(0.79-1.18)第10+年：RR=0.71(0.58-0.88)僅供內(nèi)部參考aTTom:Long-termeffectsofcontinuingadjuvanttamoxifento10yearsversusstoppingat5yearsin6,953womenwithearlybreastcancer.GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.adjuvantTamoxifen:Tooffermore僅供內(nèi)部參考不同隨訪年份的復(fù)發(fā)后死亡0.00.51.01.52.00.99(0.78,1.26)0.79(0.64,0.93)0.75(0.52,1.09)1.17(0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2-8.03.6138/3293207/274865/101342/3485(4.2%)(7.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468672/3485-27.3213.9全組類型死亡/患者統(tǒng)計(jì)學(xué)OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好亞組間異質(zhì)性檢驗(yàn):χ23=4.4;P=0.2;NS亞組間趨勢(shì)檢驗(yàn):χ21=4.2;P=0.040.88(0.77,1.01)2P=0.06(11.6%)(13.0%)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.僅供內(nèi)部參考不同隨訪年份的OS0.00.51.01.52.01.05(0.88,1.26)0.83(0.71,0.97)0.91(0.72,1.16)1.05(0.79,1.40)117.0166.868.946.75.8-30.7-6.32.2248/3391412/3143156/172194/3485(7.3%)(13.1%)(9.1%)(2.7%)258/3370347/3113146/175198/3468(7.7%)(11.1%)(8.3%)(2.8%)7-9年10-14年15+年5-6年849/3468910/3485-30.6439.7所有年份0.93(0.85,1.02)類型死亡/患者統(tǒng)計(jì)學(xué)OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好2P=0.1;NS開始他莫昔芬治療后的年份亞組間異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ23=4.5;P=0.2;NS亞組間趨勢(shì)檢驗(yàn)：χ21=2.2;P=0.1;NS24.5%vs.26.1%10+年：P=0.016GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.CompanyLogo第三代芳香化酶抑制劑通過作用于芳香化酶達(dá)到阻斷雌激素合成的目的來曲唑阿拉曲唑依西美坦AIsCompanyLogoAIs僅能作用于絕經(jīng)后受體陽性的患者。絕經(jīng)的定義：絕經(jīng)是指月經(jīng)永久性終止CompanyLogo1、雙側(cè)卵巢切除術(shù)后2、年齡》60歲3、年齡<60歲，且FSH及E2水平在絕經(jīng)范圍內(nèi)4、正在接受LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑治療的患者無法判斷是否絕經(jīng)5、正在接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)。FSH>40u/l,E2<30pg/mlCompanyLogo第三代AIs著名臨床試驗(yàn)1來曲唑BIG-198,MA-172阿拉曲唑ATAC3依西美坦IES-031TEAMCompanyLogo起始他莫昔芬vs.起始來曲唑

(BIG1-98研究：中位隨訪76個(gè)月)手術(shù)分層因素研究中心化療(新輔助/輔助)曾接受過未接受過同時(shí)接受過他莫昔芬來曲唑他莫昔芬來曲唑他莫昔芬來曲唑來曲唑他莫昔芬RR25年0N=911N=917N=1548N=1546N=1548N=1540N=182898-00N=618299-038010**ITT：除18例未簽署知情同意術(shù)和未接受任何治療的患者外N=4922CompanyLogo起始阿那曲唑vs.起始他莫昔芬

(ATAC研究：中位隨訪100個(gè)月)1:1:1隨機(jī)分組治療5年手術(shù)放療化療阿那曲唑1mgpo.qd+安慰劑(n=3125)他莫昔芬20mgpo.qd

+安慰劑(n=3116)阿那曲唑1mgpo.qd+

他莫昔芬20mgpo,qd(n=3125)隨訪主要研究終點(diǎn)無病生存期安全性/耐受性次要研究終點(diǎn)對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率至復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間生存期絕經(jīng)后浸潤(rùn)性乳腺癌患者初步分析結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組與他莫昔芬組相比沒有療效或安全性的優(yōu)勢(shì)，所以聯(lián)合用藥組停止1996.7月-2000.3月21個(gè)國(guó)家381個(gè)中心共入組9366例患者CompanyLogo起始依西美坦vs.他莫昔芬序貫依西美坦

(TEAM)確診并充分接受初始治療的早期乳腺癌隨機(jī)分組他莫昔芬依西美坦依西美坦入組N=9775絕經(jīng)后ER+婦女總計(jì)5年治療2.75年時(shí)的DFS5年時(shí)的DFSIES研究陽性結(jié)果主要終點(diǎn)研究終點(diǎn)DFS，TEME依西美坦起始治療的DFS未優(yōu)于TAM，序貫優(yōu)于TAMBIG-198/ATAC來曲唑、阿拉曲唑起始治療優(yōu)于TAMCompanyLogoAIs后續(xù)用序貫用起始用第三代AIs的應(yīng)用CompanyLogo第三代AIs的副作用骨質(zhì)疏松血脂改變CompanyLogo（三）分子靶向治療定義：

以腫瘤的原癌基因產(chǎn)物或其信號(hào)傳遞通路為治療靶點(diǎn)，通過單克隆抗體或酶抑制劑阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。

曲妥珠單抗（赫賽?。┑膽?yīng)用：HER-2的檢測(cè)：免疫組化法（IHC），熒光原位雜交法（Fish）

HER-2陽性乳腺癌治療基本原則曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國(guó)cNCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南，都推薦曲妥珠單抗作為HER2陽性乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療。NCCN/cNCCN指南都推薦曲妥珠單抗作為HER2陽性乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療NCCTG98311年曲妥珠單抗

4xAC12x紫杉醇80mg/m2BreastInterGroupHERAHER2+IHCorFISH允許的化療AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG006AdjuvantBreastCancer淋巴結(jié)陽性和高危淋巴結(jié)陰性HER2+FISH4xAC60/600mg/m24x多西他賽100mg/m26x多西他賽和鉑類75mg/m275mg/m2orAUC6N=3150ACèTACèTHTCHNSABPB-31HER2+IHCorFISH4xAC4x紫杉醇175mg/m2HER2+IHCorFISH1年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

2年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

超過13,000例病例，四項(xiàng)早期輔助治療研究方案DFSOSDFS,%HR

(95%CI)P值OS,

%HR

(95%CI)P值HERA4年隨訪1CT±RTCT±RTH72790.76(0.660.87)<0.000188890.85(0.70–1.04)0.11BCIRG0065年隨訪2AC→THAC→T84750.64(0.53–0.78)<0.00192870.63(0.48–0.81)<0.001TCHAC→T81750.75(0.63–0.90)0.0491870.77(0.60–0.99)0.038NCCTGN9831/NSABPB-314年隨訪3AC→THAC→T86740.52(0.45–0.60)<0.00193860.61(0.50–0.75)<0.001NCCTGN98316年隨訪4AC→TH→HAC→THAC→T8480720.77a(0.53-1.11)0.67b(0.54-0.81)0.022a<0.001b9290880.78a(0.58-1.05)0.88b(0.67-1.15)0.102a0.343b1.GianniL,etal.2011;2.SlamonD,etal.2011;3.PerezEA,etal.2011,29(25)；4.PerezEA,etal.2011,29(34)a:AC→TH→Hvs.AC→THb:AC→THvs.AC→T曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)曲妥珠單抗輔助治療一年的DFS獲益一致1.Piccart-GebhartMJ,etal.2005;2.SmithI,etal.2007;3.GianniL,etal.2011

4.SlamonD,etal.2011;5.RomondEH,etal.2005;6.PerezEA,etal.201110.543387HERA1

320.64340140.763401有利于曲妥珠單抗有利于對(duì)照組102BCIRG0064

AC

TH

HvsAC

TTCHvsAC

T50.750.643222研究HR隨訪

(年)N聯(lián)合分析5,6

NCCTGN9831/

NSABPB-31)20.48335140.524045HR(95%CI)971.SmithI,etal.2007;2.GianniL,etal