環(huán)境有機(jī)污染物的結(jié)構(gòu)課件

環(huán)境有機(jī)污染物的

結(jié)構(gòu)-性質(zhì)與活性（上）Outlines結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系概論結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系模型的構(gòu)建有機(jī)污染物的分子結(jié)構(gòu)表征

結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究的主要方法結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究發(fā)展的主要方向

第一節(jié)結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系概論結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系的含義結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系的工作原理結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系的功能結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系的發(fā)展歷程結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系的發(fā)展特點(diǎn)（1）結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性的含義結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系（Structure－Activity/PropertiesRelationship），是指對(duì)化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)或活性之間關(guān)系的研究，可以分為定性結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系（SAR）和定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系，即QSAR。環(huán)境科學(xué)中的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究是有機(jī)污染化學(xué)和生態(tài)毒理學(xué)中的一個(gè)前沿領(lǐng)域，是化學(xué)品環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的重要組成部分和值得信賴的重要手段之一。

結(jié)構(gòu)-性質(zhì)-活性的含義結(jié)構(gòu)：有機(jī)物的分子結(jié)構(gòu)，通常用參數(shù)化的形式定量地表達(dá)。分子結(jié)構(gòu)參數(shù)，分子結(jié)構(gòu)描述符等。性質(zhì)：包括污染物的理化性質(zhì)例如污染物的水溶解度、疏水性、揮發(fā)性、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、極性等理化性質(zhì)，以及表征污染物在不同介質(zhì)之間的吸附、分配、遷移以及降解、水解、光解等環(huán)境行為的特性。因此可以概括為有機(jī)污染物環(huán)境行為或某種性質(zhì)。性質(zhì)的雙重角色生物活性

指污染物對(duì)不同生物物種和不同層次的測(cè)試終點(diǎn)的生態(tài)毒性和健康效應(yīng)指標(biāo)。例如污染物對(duì)微生物和水生生物的急性毒性、亞急性毒性、生長(zhǎng)抑制毒性、酶抑制毒性等，對(duì)高等生物和人類的急性毒性、三致毒性（致癌性、致畸性和致突變性）、內(nèi)分泌干擾活性（生殖和遺傳毒性、免疫毒性、生長(zhǎng)發(fā)育毒性、內(nèi)分泌干擾、神經(jīng)毒性等），對(duì)生物組織水平、細(xì)胞水平乃至于分子水平的損傷等。結(jié)構(gòu)-性質(zhì)-活性的含義（2）QSAR的工作原理分子是構(gòu)成物質(zhì)的基礎(chǔ)單位，化合物內(nèi)部分子結(jié)構(gòu)特征及分子間的組合方式等結(jié)構(gòu)信息決定了化合物所表現(xiàn)的性質(zhì)。將化合物的生物活性歸因于化學(xué)結(jié)構(gòu)的影響是QSAR研究的理論基礎(chǔ)。

分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)與活性分子結(jié)構(gòu)變化性質(zhì)與活性的變化通過研究化合物的分子結(jié)構(gòu)與其性質(zhì)、活性之間的定量關(guān)系，應(yīng)用數(shù)學(xué)方法，建立起結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系模型，從而對(duì)已進(jìn)入環(huán)境的污染物及尚未投入使用的新化合物的相關(guān)性質(zhì)/活性進(jìn)行預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)和篩選。這是結(jié)構(gòu)活-性關(guān)系技術(shù)的工作原理。利用模型的預(yù)測(cè)能力對(duì)其它未知化合物的相關(guān)性質(zhì)/活性進(jìn)行預(yù)測(cè)，在效應(yīng)評(píng)價(jià)和暴露評(píng)價(jià)中彌補(bǔ)缺失的數(shù)據(jù)，對(duì)環(huán)境有機(jī)化學(xué)品進(jìn)行篩選和評(píng)價(jià)；根據(jù)模型的組成與形式，確定影響性質(zhì)/活性的主要結(jié)構(gòu)因素，結(jié)合已有的化學(xué)、生物學(xué)知識(shí)，探求有機(jī)污染物的環(huán)境過程機(jī)制和生態(tài)效應(yīng)機(jī)理。根據(jù)所闡明的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系結(jié)果，為設(shè)計(jì)高效、低毒無害的新型環(huán)境友好化學(xué)品指明方向。

（3）結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的功能（4）結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的發(fā)展歷程早在19世紀(jì)，就有人開始設(shè)法建立化合物的生物活性和結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，這些研究者認(rèn)為可以根據(jù)某些通用的規(guī)則，從化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)探測(cè)活性。20世紀(jì)初,人們普遍將化合物的生物效應(yīng)與其物理性質(zhì)如溶解度、表面張力和分配系數(shù)等聯(lián)系起來，這些都屬于結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的范疇.結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的研究最初作為定量藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)研究分支領(lǐng)域，是為了適應(yīng)合理設(shè)計(jì)生物活性分子的需要而發(fā)展起來的，它對(duì)于設(shè)計(jì)和篩選生物活性顯著的藥物，以及闡明藥物的作用機(jī)理等均具有指導(dǎo)作用。開創(chuàng)性的工作始于本世紀(jì)30年代Hammett等人的研究．Taft等人在50年代，Hansch等人在60年代，為有機(jī)物定量結(jié)構(gòu)—性質(zhì)—活性相關(guān)研究做出了重要的貢獻(xiàn)Hansch等借助于計(jì)算機(jī)技術(shù)建立的結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系表達(dá)式，標(biāo)志著QSAR時(shí)代的開始。此后，QSAR在理論上日益得到發(fā)展，同時(shí)在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍日益廣泛，國(guó)內(nèi)外在這方面的研究很活躍;

70年代以來，由于對(duì)進(jìn)入環(huán)境中的大量有機(jī)化學(xué)品的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的需要，QSAR開始在環(huán)境科學(xué)中得到應(yīng)用，并得到了迅猛的發(fā)展;1993年，專業(yè)雜志SARandQSARinEnvironmentalResearch在法國(guó)創(chuàng)刊．并且世界各地已經(jīng)開始有眾多的環(huán)境科學(xué)家從事有機(jī)污染物的QSAR及QSPR的研究，每年有大量的科研論文發(fā)表。

(5)QSAR的發(fā)展特點(diǎn)綜合性:化學(xué)(環(huán)境化學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、量子化學(xué)、圖論、物理化學(xué)等),生物學(xué)(細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、毒理學(xué)、生態(tài)學(xué)等),數(shù)學(xué)(統(tǒng)計(jì)學(xué)、應(yīng)用數(shù)學(xué)、數(shù)學(xué)模擬等),計(jì)算機(jī)科學(xué)(計(jì)算機(jī)圖形學(xué)、分子模擬、人工智能等).理論性:體現(xiàn)在QSAR模型的建立不僅能夠起到高效的預(yù)測(cè)作用,還能夠根據(jù)模型的形式和組成,從參數(shù)的物理意義,提供理論上和機(jī)理上的信息,從而為探索有機(jī)污染物的環(huán)境行為規(guī)律和生態(tài)效應(yīng)機(jī)理提供指導(dǎo).微觀性:90年代以后，隨著量子化學(xué)、三維分子模擬和計(jì)算機(jī)圖形學(xué)等在QSAR中的應(yīng)用，隨著效應(yīng)指標(biāo)體系的日益精確，暴露評(píng)價(jià)方法的日益完善，人們更注重定量模型的理論性和微觀性，希望能夠從本質(zhì)上、從微觀層次揭示和描述化學(xué)品的生物活性機(jī)制智能化：由于化合物的結(jié)構(gòu)的多樣性以及生物效應(yīng)作用過程和機(jī)理的復(fù)雜性，要在化合物的結(jié)構(gòu)因素與生物活性之間建立滿意的運(yùn)算關(guān)系必須借助于多變量分析方法和計(jì)算機(jī)的自適應(yīng)功能。因此多變量統(tǒng)計(jì)方法、人工智能、遺傳算法等善于處理復(fù)雜問題等高級(jí)建模方法越來越多地應(yīng)用于結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究。促進(jìn)QSAR研究向智能化發(fā)展。程序化與系統(tǒng)化：結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系模型的建立，往往基于對(duì)大量化合物的眾多參數(shù)的分析，從中篩選出對(duì)生物活性具有顯著影響的變量，開發(fā)了大型的集成化的軟件、專家系統(tǒng)。例如專家系統(tǒng)MULTICASE系統(tǒng)能夠自動(dòng)采集結(jié)構(gòu)描述符、自動(dòng)選擇參數(shù)、自動(dòng)建立QSAR模型并進(jìn)行預(yù)測(cè)、自動(dòng)提出對(duì)有機(jī)污染物的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)管理意見等。實(shí)用性：由于QSAR可以對(duì)化學(xué)品的暴露水平和生態(tài)效應(yīng)作出評(píng)價(jià)，為化學(xué)品危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)提供了一種快速、簡(jiǎn)便、實(shí)用的途徑和篩選工具。各國(guó)政府越來越重視QSAR的評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)功能，美國(guó)EPA在化學(xué)品評(píng)價(jià)中承認(rèn)并接受QSAR的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)和結(jié)果。其次，通過QSAR可以發(fā)現(xiàn)并確定對(duì)化合物活性起關(guān)鍵作用的結(jié)構(gòu)因素，因而對(duì)定向合成高效低毒的新化合物具有指導(dǎo)意義。第二節(jié)QSAR模型的構(gòu)建測(cè)試集系列化合物的選擇性質(zhì)/活性數(shù)據(jù)的獲得分子結(jié)構(gòu)描述QSAR模型構(gòu)建QSAR模型的評(píng)價(jià)、驗(yàn)證QSAR模型的應(yīng)用建立QSAR/QSPR模型確定化合物結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系需要借助于數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的方法，并與這些學(xué)科的發(fā)展密切相關(guān)選擇結(jié)構(gòu)描述符化學(xué)結(jié)構(gòu)的表達(dá)對(duì)成功建立QSAR/QSPR模型有舉足輕重的作用獲取性質(zhì)/活性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)的精確性決定了QSAR/QSPR模型的準(zhǔn)確性定量結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系確定研究對(duì)象環(huán)境中典型有機(jī)污染物結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究總體思路有機(jī)污染物性質(zhì)/活性分子結(jié)構(gòu)描述統(tǒng)計(jì)分析方法QSAR模型模型驗(yàn)證與修正模型應(yīng)用（1）確定研究對(duì)象確定所要研究的對(duì)象，即環(huán)境中典型的有機(jī)污染物根據(jù)一定的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)選擇一系列化合物，構(gòu)成QSAR模型建立的訓(xùn)練集。測(cè)試集化合物選擇的條件是統(tǒng)計(jì)上的隨機(jī)性和代表性，結(jié)構(gòu)上的代表性、多樣性和全面性，以及性質(zhì)/活性數(shù)據(jù)的可獲得性。（2）性質(zhì)/活性數(shù)據(jù)的獲得針對(duì)測(cè)試集中的系列化合物，收集所關(guān)注的理化性質(zhì)/生物活性數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)收集的途徑主要有三種：科學(xué)文獻(xiàn)的查閱、收集，活性/性質(zhì)數(shù)據(jù)庫中獲取以及實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試。活性/性質(zhì)數(shù)據(jù)必須要準(zhǔn)確、可靠、標(biāo)準(zhǔn)化，另外毒性實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)本身也應(yīng)該具有顯著的毒理學(xué)和生態(tài)學(xué)意義，并且容易進(jìn)行機(jī)理上的解釋。一般數(shù)據(jù)具有兩種：連續(xù)性響應(yīng)數(shù)據(jù)（如急性毒性LC50、辛醇/水分配系數(shù)等）和非連續(xù)性響應(yīng)數(shù)據(jù)（如致癌性數(shù)據(jù)陽性/陰性等）。（3）分子結(jié)構(gòu)描述

對(duì)于測(cè)試集化合物，首先應(yīng)用分子模擬方法，構(gòu)建正確的二維或三維分子結(jié)構(gòu)，采用構(gòu)象分析、分子力學(xué)等方法獲得最優(yōu)化的構(gòu)象，進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)計(jì)算，獲取分子的結(jié)構(gòu)信息。（以量子化學(xué)參數(shù)為例）分子結(jié)構(gòu)描述符的范疇包括理化性質(zhì)參數(shù)例如辛醇/水分配系數(shù)，摩爾折射率等，一維分子組成參數(shù)例如碳原子數(shù)目、氫給體數(shù)目、分子量、平均原子極化率、平均原子范德化體積等，二維分子結(jié)構(gòu)參數(shù)例如拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)、分子碎片常數(shù)等，以及三維分子結(jié)構(gòu)參數(shù)例如三維分子力場(chǎng)參數(shù)、分子量子相似性參數(shù)、分子形狀參數(shù)、分子電子結(jié)構(gòu)參數(shù)等。

（4）QSAR模型構(gòu)建

應(yīng)用特征變量篩選方法篩選包含豐富結(jié)構(gòu)信息的描述符；應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法或其他建模方法將訓(xùn)練集有機(jī)化合物的性質(zhì)/活性數(shù)據(jù)與分子結(jié)構(gòu)參數(shù)數(shù)據(jù)聯(lián)系起來，建立QSAR模型；常用的統(tǒng)計(jì)分析方法有回歸分析方法，偏最小二乘分析、因子分析、主成分分析、聚類分析等，其中多元回歸分析是目前應(yīng)用最多的方法。近來人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和遺傳算法等高級(jí)建模方法也得到了越來越多的關(guān)注和應(yīng)用。模型的擬合優(yōu)度檢驗(yàn)擬合參數(shù):r2或r2adj:回歸系數(shù)的平方或自由度校正的r2,代表所解釋的方差P-顯著性水平F-檢驗(yàn)值標(biāo)準(zhǔn)估計(jì)誤差（SE）等。比較:真實(shí)值與擬合值(計(jì)算值)之間殘差的大小如果大于2倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差,為離群值如果小于2倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差,可以接受（5）QSAR模型的評(píng)價(jià)、驗(yàn)證-量化參數(shù)（QC）模型

-logKow=5.6256-7.4768qH++0.8049Elumo+0.0088

R2adj=0.97,SE=0.097,F=127.6,p=0.0000,n=13模型的穩(wěn)健性:交叉驗(yàn)證（Cross-validation）兩種方式：Leave-one-out；Leave-more-out。這樣得到一個(gè)交叉驗(yàn)證的r2，即q2和一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)誤差（SEP），用來評(píng)價(jià)模型的穩(wěn)健性。交叉驗(yàn)證的程序剔除m個(gè)樣本有放回地抽取n-m個(gè)樣本重新構(gòu)造模型計(jì)算模型估計(jì)值利用這些估計(jì)值的變異性作為原始估計(jì)值變異性的估計(jì)值獲取抽樣變異性、置信區(qū)間、偏倚度等信息，并對(duì)分布未知的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行推斷量化模型在逐一刪除檢驗(yàn)時(shí)相關(guān)系數(shù)的變化情況

量化模型在逐一刪除檢驗(yàn)時(shí)變異系數(shù)的變化情況

No9：2-NH2-1-n-SO3HNo10：5-NH2-2-n-SO3HNo11：7-NH2-4-OH-2-n-SO3H有機(jī)污染物

訓(xùn)練組

測(cè)試組QSAR模型預(yù)測(cè)LOO交叉驗(yàn)證非交叉驗(yàn)證LNO交叉驗(yàn)證

模型的預(yù)測(cè)能力檢驗(yàn)—外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證

只有具有統(tǒng)計(jì)上的顯著性、穩(wěn)健的和具有高度預(yù)測(cè)能力的模型才能用來進(jìn)行預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)和篩選，才有可能用來揭示有機(jī)污染物的活性機(jī)理和過程機(jī)制。

（6）QSAR模型的應(yīng)用一是利用模型的預(yù)測(cè)能力對(duì)其它未知化合物的相關(guān)性質(zhì)/活性進(jìn)行預(yù)測(cè)，在效應(yīng)評(píng)價(jià)和暴露評(píng)價(jià)中彌補(bǔ)缺失的數(shù)據(jù)，對(duì)環(huán)境有機(jī)化學(xué)品進(jìn)行篩選和評(píng)價(jià)；另一方面的應(yīng)用是根據(jù)模型的組成與形式，結(jié)合已有的化學(xué)、生物學(xué)知識(shí)，探求有機(jī)污染物的環(huán)境過程機(jī)制和生態(tài)效應(yīng)機(jī)理。另外還可以根據(jù)所闡明的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系結(jié)果，為設(shè)計(jì)高效、低毒無害的新型環(huán)境友好化學(xué)品指明方向。第三節(jié)分子結(jié)構(gòu)表征分子結(jié)構(gòu)的表征,即化合物分子結(jié)構(gòu)的參數(shù)化,把污染物的平面或空間立體結(jié)構(gòu)表達(dá)為數(shù)值等計(jì)算機(jī)可以處理的信息.這是建立QSAR模型的關(guān)鍵步驟之一，理想的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)能夠準(zhǔn)確、完整地表達(dá)影響生物活性的結(jié)構(gòu)信息，因此選取足夠而合適的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)，對(duì)于QSAR模型的建立至關(guān)重要。分子結(jié)構(gòu)的表示常用的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)1.分子結(jié)構(gòu)的表示

A元素組成：C,H

B分子式：CnH2n+2

C具體分子式：C4H10

D分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)E量子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)式的五級(jí)表示方法A、B、C—級(jí)結(jié)構(gòu)從最簡(jiǎn)單的(A)級(jí)結(jié)構(gòu)所得到的信息，僅限于構(gòu)成分子的原子種類，但根據(jù)化學(xué)及物理方面的經(jīng)驗(yàn)，可以推測(cè)出該分子具有烴的物理及化學(xué)性質(zhì)，例如，該分子一般不溶于水，可燃燒等；從(B)級(jí)結(jié)構(gòu)，除了?能得到從(A)級(jí)結(jié)構(gòu)推得的相似理化性質(zhì)外，還可以得出另外一些信息，例如，根據(jù)分子式可以知道分子中原子的種類和結(jié)合比，并可知道?該分子具有開鏈烷烴的理化性質(zhì)；從(C)級(jí)結(jié)構(gòu)就能獲得更具體的信?息，例如，可以推知該分子為丁烷，并可說出丁烷的某些物理性質(zhì)，如溶解度、比重、化學(xué)反應(yīng)性等，但由于異構(gòu)現(xiàn)象，人們不能直接推出分子的結(jié)構(gòu)式，即原子間的連接次序；D—級(jí)結(jié)構(gòu)(D)級(jí)結(jié)構(gòu)實(shí)際上就是分子的平面拓?fù)?結(jié)構(gòu)，(D)級(jí)結(jié)構(gòu)的表示是以分子中原子以共價(jià)鍵相連為基礎(chǔ)的，其他?作用力如氫鍵、范德華力等則沒有表示，實(shí)際上只考慮了分子骨架。(D)級(jí)結(jié)構(gòu)包含的信息為：(1)總原子數(shù)目；(2)原子的連接次序及鍵?型，(3)各種原子的種類和數(shù)目。根據(jù)(D)級(jí)結(jié)構(gòu)，可以了解到分子中原?子是如何排列和連接的；例如，圖示分子中原子有兩種排列方式，即異構(gòu)體，根據(jù)物理和化學(xué)方面的經(jīng)驗(yàn)，可以推測(cè)出大量有關(guān)該分子的性?質(zhì)．這種結(jié)構(gòu)也是化學(xué)中經(jīng)常使用的一種分子結(jié)構(gòu)式。E—級(jí)結(jié)構(gòu)(E)級(jí)結(jié)構(gòu)是在量子力學(xué)水平上表示的，它原則上可以反映分子的全部信息，這些信息都是用數(shù)值來表示的，它包括分子中電子的幾率、能量以及核的位置等。由于在處理薛定鍔方程時(shí)需考慮所有粒子間的作用，因此，量子力?學(xué)計(jì)算較復(fù)雜，時(shí)間較長(zhǎng)2.常見的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)理化性質(zhì)參數(shù)例如辛醇/水分配系數(shù)，摩爾折射率等

一維分子組成參數(shù)例如碳原子數(shù)目、氫給體數(shù)目、分子量、平均原子極化率、平均原子范德化體積等，二維分子結(jié)構(gòu)參數(shù)例如拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)、分子碎片常數(shù)等，三維分子結(jié)構(gòu)參數(shù)例如三維分子力場(chǎng)參數(shù)、分子量子相似性參數(shù)、分子形狀參數(shù)、分子電子結(jié)構(gòu)參數(shù)等。在定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究中應(yīng)用比較廣泛的分子結(jié)構(gòu)描述符主要有理化性質(zhì)參數(shù)、拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)、量子化學(xué)參數(shù)，近來三維結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系方法在環(huán)境科學(xué)中受到了越來越多的關(guān)注

(1).理化性質(zhì)參數(shù)

正辛醇/水分配系數(shù)（KOW）溶解度(Sw)摩爾折射率(MR)酸離解常數(shù)(pKa)KOW是有機(jī)化合物在水-辛醇平衡體系中兩相濃度之比，通常取對(duì)數(shù)以后，用來作為有機(jī)污染物疏水性的量度。在定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究中，KOW常模擬污染物或藥物透過生物膜進(jìn)入生物體內(nèi)的能力，與生物富集系數(shù)、土壤吸附系數(shù)、有機(jī)碳吸附系數(shù)、生物活性等具有顯著的相關(guān)性Log[1/C]=A[透過]+B[作用]+C

有機(jī)污染物的毒性作用一般過程非反應(yīng)性有機(jī)污染物穿過細(xì)胞膜進(jìn)入了細(xì)胞類脂雙層結(jié)構(gòu)組織，當(dāng)達(dá)到臨界體積，由于化學(xué)物質(zhì)的膨脹阻塞了離子通道，破壞了細(xì)胞正常代謝作用，產(chǎn)生了可逆的麻醉毒性作用，毒性效應(yīng)的大小和化合物的親脂性大小成正比，即：log（1/C）=alogKow+C

可以用logKow

來定量預(yù)測(cè)麻醉性毒性臨界體積理論與麻醉性QSAR方程取代苯酚對(duì)高等植物的抑制毒性研究對(duì)象：28種取代苯酚毒性終點(diǎn)：黃瓜種子根生長(zhǎng)的半抑制濃度（RC50）毒性作用機(jī)制：極性麻醉與生物反應(yīng)性極性麻醉作用：生物反應(yīng)性：不能夠建立與疏水性的相關(guān)關(guān)系LC50=0.94logKow+2.04n=22r2=0.89

SE=0.10P=0.00001

反應(yīng)性化合物的毒性機(jī)制反應(yīng)性化合物的親電性質(zhì)：硝基取代苯酚（3）對(duì)苯二酚氨基苯酚和萘醌（3）

反應(yīng)性與ELUMO的關(guān)系RC50=-0.91Elumo

+2.73n=6r2=0.81

SE=0.14P<0.001親電性質(zhì)Michael加成反應(yīng)氧化壓力氧化磷酸化解偶聯(lián)醌類作用機(jī)理Chemosphere,2002(2)電子效應(yīng)常數(shù)

化合物分子電子性質(zhì)的參數(shù)可以用很多參數(shù)來表示：Hammett電性效應(yīng)參數(shù)、場(chǎng)常數(shù)F和共軛參數(shù)R、pKa值、光譜參數(shù)、電荷轉(zhuǎn)移常數(shù)、偶極矩、氫鍵參數(shù)和量子化學(xué)電子結(jié)構(gòu)參數(shù)。電子效應(yīng)反映的是分子局部原子和基團(tuán)的性質(zhì)。其中最著名的是Hammett電性效應(yīng)參數(shù)

是苯甲酸25oC在水中的離解常數(shù)，二者對(duì)數(shù)之差代表了取代基的電性效應(yīng)

(3).立體效應(yīng)參數(shù)

化合物的立體結(jié)構(gòu)性質(zhì)可以用很多參數(shù)來描述，Taft常數(shù)Es是經(jīng)典的取代基立體參數(shù)，用來描述化合物分子取代基的空間立體效應(yīng)的作用：分子摩爾體積、范德化半徑、原子間距以及部分分子連接性指數(shù)、Charton立體參數(shù)、最小立體差異等參數(shù)都曾經(jīng)被用來作為立體參數(shù)，表征分子間作用的立體效應(yīng)。(4).溶劑化自由能

化合物的大多數(shù)性質(zhì)和反應(yīng)是在溶液中發(fā)生的，溶劑對(duì)化合物性質(zhì)和反應(yīng)有重?要影響；對(duì)于化合物的生物活性，溶劑效應(yīng)的影響也是非常重要的，如：對(duì)酶?的催化活性、蛋白質(zhì)的折疊和展開方式、生物大分子的構(gòu)象等有著較大的影響，化?合物在體內(nèi)的傳輸、與受體的作用和代謝也離不開溶劑效應(yīng)的作用。溶劑化自?由能是化合物分子與溶劑介質(zhì)相互作用的宏觀反映，可以用來估測(cè)與溶劑效應(yīng)相關(guān)?的化合物性質(zhì)。

(5)分子拓?fù)鋮?shù)

分子拓?fù)渲笖?shù)是分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息的反映

應(yīng)用拓?fù)渲笖?shù)提煉分子結(jié)構(gòu)信息，?一般有三個(gè)步驟：分子結(jié)構(gòu)的圖形化、圖形結(jié)構(gòu)的矩陣化和數(shù)值化。

理想的拓?fù)渲?數(shù)應(yīng)滿足如下要求：能夠反映分子骨架中原子的種類、數(shù)目以及化學(xué)健的數(shù)目，不?飽和鍵的位置和數(shù)目，環(huán)的大小和數(shù)目，碳橋的位置和數(shù)目，原子的排列順序等。?

分子拓?fù)渲笖?shù)表示方法很多，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的拓?fù)渲笖?shù)已超過百種。目前比較有影響的?一些拓?fù)渲笖?shù)有：Wiener指數(shù)、Hosoya指數(shù)、Balaban指數(shù)、分子連接性指數(shù)等，其中應(yīng)用最廣泛的是分子連接性指數(shù)。

分子連接性指數(shù)分子連接性指數(shù)由Randic于1975年提出，之后Kier和Hall又發(fā)展形成了分子的價(jià)連接性指數(shù)。它們都是根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的隱氫圖得到的拓?fù)鋵W(xué)指數(shù)，以所有不同形式相連的子圖求和而得：（1）根據(jù)化合物結(jié)構(gòu)式寫出隱氫圖；（2）標(biāo)出原子的點(diǎn)價(jià)；（3）代入如下公式進(jìn)行計(jì)算

隱氫圖全部邊值和1X=3.1261111332分子連接性指數(shù)與土壤吸附系數(shù)的相關(guān)性Sablijic研究了一階分子連接性指數(shù)與土壤吸附（Kom）的相關(guān)性，包括建立預(yù)測(cè)模型以及檢驗(yàn)預(yù)測(cè)模型對(duì)極性化合物土壤吸附系數(shù)的預(yù)測(cè)結(jié)果。通過對(duì)72個(gè)化合物的試驗(yàn)，包括多環(huán)芳烴、雜環(huán)和取代多環(huán)芳烴、烷基或氯代苯、氯代苯、氯代烷烴和烯烴以及氯酚等，建立了以下的相關(guān)方程：

㏒Kom=0.531X+0.54n=72，r=0.976(6)色譜保留指數(shù)

色譜保留指數(shù)不僅是化合物色譜定性、定量分析的重要參數(shù)，而且還能夠作為表示結(jié)構(gòu)的參數(shù)應(yīng)用于定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性的研究，因?yàn)樗且环N表示分子相互作用的綜合性熱力學(xué)參數(shù)。色譜保留指數(shù)廣泛地用于預(yù)測(cè)正辛醇-水分配系數(shù),水溶解度等理化性質(zhì)在QSAR研究中常用的色譜保留指數(shù)主要為氣相色譜中的Kovats指數(shù)及高效液相色譜中的容量因子等。在一定溫度下，在指定柱上物質(zhì)i的色譜Kovats保留指數(shù)；是指碳數(shù)目為Z的標(biāo)準(zhǔn)同系物的調(diào)整保留時(shí)間；是指碳數(shù)目為Z+1的另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物的類似參數(shù)；是物質(zhì)I的調(diào)整保留時(shí)間。

氣相色譜Kovats指數(shù)高效液相色譜的容量因子

和—分別為溶質(zhì)的色譜保留時(shí)間和保留體積。和—分別為所謂的無保留溶質(zhì)的保留時(shí)間和保留體積

化合物的HPLC保留性質(zhì)可以用相容量比或容量因子來表示，容量因子定義為：

(7)量子化學(xué)參數(shù)

微觀粒子運(yùn)動(dòng)的Schr?dinger方程

Schr?dinger方程

Hatree-Fock-Roothaan方程

根據(jù)對(duì)Hatree-Fock-Roothaan方程的求解過程中是否引入其他的近似和簡(jiǎn)化，產(chǎn)生了不同的分子軌道計(jì)算方法從頭計(jì)算法（abinitio）Hückel分子軌道法（HMO）推廣的Hückel分子軌道法（EHMO）半經(jīng)驗(yàn)分子軌道法(AM1,PM3,MNDO)其它方法：密度泛函理論（DFT）等半經(jīng)驗(yàn)分子軌道計(jì)算（MOPAC）從頭計(jì)算法量子化學(xué)計(jì)算-Gaussian98化學(xué)桌面辦公軟件-Chemoffice分子構(gòu)建之CHEMDRAW分子模擬與計(jì)算-Chemoffice之CHEM3D強(qiáng)大的分子模擬、顯示與量子力學(xué)計(jì)算分子軌道顯示分子表面性質(zhì)顯示分子電荷性質(zhì)顯示常用的量子化學(xué)參數(shù)電

荷

參

數(shù)：QA

、Qmin，

Qmax、靜電勢(shì)電荷

分子軌道能量：ELUMO、EHOMO

、絕對(duì)硬度、電負(fù)性等軌道電子密度：原子上的σ電子和

π電子密度

QA，σQA，π

超

離

域

度：親電和親核超離域度

原子-原子極化率：原子自極化率

分子極化率：

偶極矩和極化指數(shù)：分子偶極矩

能

量

參

數(shù)：分子總能量、生成熱、離子化勢(shì)、結(jié)合能等立體結(jié)構(gòu)參數(shù)：分子表面積、分子形狀參數(shù)、分子體積

量子化學(xué)參數(shù)的優(yōu)點(diǎn)通過對(duì)化合物進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算，可以獲得有關(guān)分子、分子碎片以及取代基等的反應(yīng)性、形狀和鍵合性質(zhì)，能夠獲得有關(guān)分子的電子結(jié)構(gòu)、電子分布、立體化學(xué)及靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的能量分布等信息量子化學(xué)參數(shù)具有明確的物理意義，有利于探討影響污染物的環(huán)境行為和過程機(jī)制的結(jié)構(gòu)因素，探討污染物的生態(tài)毒性機(jī)理；同時(shí)，量化參數(shù)完全實(shí)現(xiàn)理論計(jì)算，不需要實(shí)驗(yàn)測(cè)定；另外，量子化學(xué)參數(shù)不限于同系物的研究，因此量子化學(xué)參數(shù)在有機(jī)污染物的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究中具有廣泛的應(yīng)用前景。前線分子軌道理論:

大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)在一個(gè)反應(yīng)物的HOMO和另一個(gè)反應(yīng)物的LUMO能夠產(chǎn)生最大重疊位置及方向上發(fā)生。親核反應(yīng)物主要以其HOMO參與反應(yīng)，親電反應(yīng)物主要以其LUMO參與反應(yīng)，反應(yīng)性的大小取決于HOMONU與LUMOECE之差有機(jī)污染物的生物反應(yīng)性取決于污染物的前線軌道能量有機(jī)污染物的親電反應(yīng)性取決于本身的ELUMO應(yīng)用舉例—LUMO能量預(yù)測(cè)

含氮芳烴對(duì)高等植物的反應(yīng)性毒性（1）應(yīng)用舉例—LUMO能量預(yù)測(cè)

含氮芳烴對(duì)高等植物的反應(yīng)性毒性研究對(duì)象：21種含氮芳烴毒性終點(diǎn)：黃瓜種子發(fā)芽抑制GC50=–0.936Elumo+2.414n=21r2=0.88

SE=0.2P<0.00001

植物毒性與LUMO能量的關(guān)系XDWangetal.,2001.913-916.Environ.Toxicol.Chem.

2）舉例:應(yīng)用QSAR模型預(yù)測(cè)鹵代芳烴的lgKOW

基于三種分子結(jié)構(gòu)參數(shù)的QSAR模型97.920.2640.918logKow=0.264+1.514

10-2MW+1.677V--0.613TE靜電勢(shì)法44.670.3300.870logKow=10.752-3.015

*+6.18

10-2Vmc-1.465q--36.276

bTLSER185.30.1960.955logKow=-0.102+0.9982