細(xì)胞因子在炎癥性腸病中的作用

細(xì)胞因子在炎癥性腸病中的作用

炎癥性腸病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一組病因不明的慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（uicerativecolitis，UC）和克羅恩病（crohn′sdiseasa，CD）。目前認(rèn)為，其致病因素主要包括免疫、環(huán)境以及遺傳等。由活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，對IBD發(fā)病的影響，越來越引起人們關(guān)注白介素-1（IL-1）IL-1于1972年由Grey等人發(fā)現(xiàn)，是一種能激活多種免疫和炎癥細(xì)胞的前炎性細(xì)胞因子，主要由單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)和等電點(diǎn)不同，IL-1分為相對分子質(zhì)量均為17×103左右的多肽分子IL-α和IL-1β，前者為分泌型，而后者則多與細(xì)胞結(jié)合。IL-1能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，刺激中性粒細(xì)胞釋放炎癥蛋白和炎癥介質(zhì)，直接參與炎癥發(fā)生過程。有報(bào)道指出在UC活檢組織中IL-1水平升高，且其水平高低與炎癥程度有關(guān)。IBD患者結(jié)腸IL-1水平升高，可能與結(jié)腸巨噬細(xì)胞受到刺激，從而激活I(lǐng)L-1轉(zhuǎn)化酶促進(jìn)釋放IL-1β到結(jié)腸黏膜有關(guān)。白介素-6（IL-6）IL-6由Th2和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣泛的生物學(xué)作用，既可誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)，又能促進(jìn)炎癥反應(yīng)。IL-6可促進(jìn)多種細(xì)胞的增殖，如B淋巴細(xì)胞雜交瘤、漿細(xì)胞瘤、EBV轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞、T細(xì)胞、PMA和IL-4刺激的胸腺細(xì)胞、造血干細(xì)胞等，并增加T細(xì)胞IL-2產(chǎn)生和IL-2R表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）分化。IL-6在急性炎癥反應(yīng)中的作用主要表現(xiàn)為對多種細(xì)胞的促炎作用和誘導(dǎo)肝組織產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，故活動(dòng)期CD患者的血清IL-6水平比健康成人顯著升高。IBD患者IL-6分泌增加的具體機(jī)制并未清楚，但在治療CD時(shí)，使用抗IL-6受體抗體的效果明顯高于安慰劑組，表明抗IL-6受體抗體可作為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。白介素-8（IL-8）IL-8是一種強(qiáng)而有力的中性粒細(xì)胞趨化和活化因子，IL-8陽性細(xì)胞在結(jié)腸黏膜的表達(dá)升高，說明UC的病情朝著不利的方向發(fā)展，因?yàn)檠装Y局部巨噬細(xì)胞受病原菌的刺激，可產(chǎn)生較多IL-1、TNF-α，從而進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，因此IL-8在UC發(fā)病中起著十分重要的作用。IBD患者炎癥部位的黏膜組織IL-8的水平明顯升高，IL-8可能成為另一個(gè)治療目標(biāo)，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示抗IL-8抗體對免疫復(fù)合物誘發(fā)的結(jié)腸炎效果明顯白介素-12（IL-12）IL-12的作用是刺激NK和T細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、IL-2、TNF-α、IL-8、LT-β等，再通過這些介質(zhì)發(fā)揮作用。有報(bào)道稱在IL-12協(xié)同IL-18的作用下，INF-γ增加，可導(dǎo)致小鼠的嚴(yán)重腸道炎癥，而這種協(xié)同作用主要有賴于IL-12對于IL-18受體的上調(diào)作用。Nielsen等發(fā)現(xiàn)急性期UC和CD患者結(jié)腸IL-12mRNA水平增高，提示IL-12與IBD的發(fā)病有一定的關(guān)系。白介素-17（IL-17）最近，一種以IL-17為標(biāo)記特點(diǎn)的新型T細(xì)胞Th17細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為其在炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。通過排列人類基因組發(fā)現(xiàn)了IL-17家族另外五種成員，并依次命名為IL-17B～I(xiàn)L-17F，而IL-17A只來源于Th17細(xì)胞[8]。IL-17的產(chǎn)生需要IL-23激活STAT3[9]。IL-17同樣會(huì)引起致炎因子TNF-α、IL-6，和IL-1β等的分泌，因此在炎癥中有著重要的作用[10-12]。此外，同樣來源于Th17細(xì)胞的TNF-α和IL-6，不僅可以促進(jìn)Th17的產(chǎn)生，同時(shí)協(xié)同IL-17可以導(dǎo)致炎癥介質(zhì)數(shù)量的增加。有研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者血清及腸組織中IL-17和Th17都有所增加白介素-18（IL-18）利用重組IL-18結(jié)合蛋