射頻消融術(shù)與外科手術(shù)切除治療小肝癌療效比較的mea分析

射頻消融術(shù)與外科手術(shù)切除治療小肝癌療效比較的mea分析

0小肺癌手術(shù)治療的發(fā)展過程核電站肝癌的發(fā)病率是腫瘤的第五位，死亡率是第三位，發(fā)病率的增加程度仍然在增加。隨著各種肝癌診斷技術(shù)的不斷改進(jìn)，單個(gè)病變直徑o5m或病例數(shù)o3m的檢測(cè)率和死亡率都顯著提高，但從根本上講，不能從根本上治愈肝癌。長(zhǎng)期以來，外科手術(shù)以其長(zhǎng)期療效為特征，一直被用作早期切除的肝腫瘤手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于腫瘤位置、患者心、肝、腎功能和患者意愿的影響，早期切除肝腫瘤的率也受到一定程度的限制。20世紀(jì)80年代以來，以導(dǎo)管動(dòng)脈化療（transporteroli族）為代表的介入放射治療在臨床應(yīng)用中越來越受歡迎。在肝癌的治療中，通過局部注射藥物和/或注射肝臟以鞏固和壞死腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者的生命。一些研究表明，無水乙醇注射后對(duì)肝腫瘤的治療效果與手術(shù)切除相似，但隨后的相關(guān)臨床研究并不完全支持這一觀點(diǎn)。近年來，高頻融合術(shù)（pma）等熱融劑的發(fā)展，使腫瘤組織在特定區(qū)域內(nèi)完全死亡，并比用藥物治療小肝癌更有效。據(jù)研究，無水乙醇注射后肝癌的療效與手術(shù)切除相似，但隨后的相關(guān)臨床研究并不完全支持這一觀點(diǎn)。近年來，高頻融合術(shù)（pma）等熱容護(hù)理技術(shù)蓬勃發(fā)展。它可以在目標(biāo)區(qū)域內(nèi)完全壞死腫瘤組織，比用化學(xué)溶合術(shù)更有效。據(jù)研究，高頻干燥劑的治療具有傷口小、并發(fā)癥少、舒適度好、適用范圍廣、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。隨著肝臟疾病的治療，尤其是利用再生患動(dòng)物肝疾病的方法，制定了許多建議。因此，國(guó)內(nèi)外許多科學(xué)家進(jìn)行了臨床研究。在這項(xiàng)工作中，他們使用了固定的效果模型和隨機(jī)的效果模型，系統(tǒng)評(píng)估了這些數(shù)據(jù)，并研究了超聲和外科手術(shù)對(duì)治療中肝腫瘤的治療效果。它為臨床工作中選擇大腿肝疾病的治療提供了基礎(chǔ)。1材料和方法1.1材料表面1.2方法1.2.1腫瘤大小及部位(1)所有病例均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)或經(jīng)2種以上影像學(xué)檢查結(jié)合臨床資料診斷為原發(fā)性肝癌;(2)初檢為肝細(xì)胞癌,未接受過任何抗癌治療(如TACE、PEI等);(3)腫瘤大小均為單發(fā)病灶直徑<5cm或多發(fā)病灶,每個(gè)<3cm、數(shù)量<3個(gè);(4)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及血管侵犯;(5)研究對(duì)象均為臨床對(duì)照研究病例(比較對(duì)象為RFA與HR)無論是否隨機(jī)或使用盲法;(6)所選的研究病例中不考慮HR及RFA方法學(xué)對(duì)結(jié)果的影響.如:HR組開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)的選擇及RFA組中射頻電極、射頻時(shí)間、射頻條件的選擇.1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)并交叉核對(duì),進(jìn)行一致的評(píng)價(jià).若對(duì)文獻(xiàn)的提取和質(zhì)量分析的結(jié)果存在分歧,進(jìn)行討論或征求第三方的意見.質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.2版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量,即根據(jù)所納入研究是否隨機(jī)分配、是否隱藏分配方案、是否采用盲法、是否描述失訪來評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)收集的資料,采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.0.25版軟件進(jìn)行Meta分析.首先對(duì)所納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析,采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,顯著性水平α=0.10(P<0.10為存在異質(zhì)性).I2也可用于評(píng)價(jià)納入試驗(yàn)的異質(zhì)性:<25%為輕度異質(zhì)性;25%-50%為中度異質(zhì)性;>50%為存在高度異質(zhì)性.若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型,用Mantel-Haenzel法分析;若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,用Inverse-Variance法分析.分類變量之間的關(guān)系采用比值比(oddsradio,OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示.OR用來衡量生存、未復(fù)發(fā)及發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥人數(shù)與治療方法的關(guān)聯(lián)程度,OR>1及前者關(guān)聯(lián)程度大于后者;反之,OR<1則小于后者;95%CI為OR有95%概率在此區(qū)間,若95%CI包含1,則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.2結(jié)果2.1納入研究的患者臨床特征所納入的研究共包括2965例患者:其中直接采用射頻消融術(shù)治療的患者1459例、外科手術(shù)切除的患者1506例.隨訪過程均為相關(guān)影像學(xué)檢測(cè),如B超、CT、MRI,再結(jié)合體格檢查、血AFP等.隨訪過程中如果發(fā)現(xiàn)有肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移,再根據(jù)病情給予切除、射頻消融、微波消融、酒精消融、TACE或放化療等治療.這些臨床研究樣本最大的有1061例,最小的也有85例,各自納入研究的患者臨床特征綜合見表2.2.2綜合分析2.2.1一年拘留率2.2.2三級(jí)2.2.35年生存率2.2.4隨機(jī)效應(yīng)模型分析研究RFA與HR的11個(gè)研究均統(tǒng)計(jì)了1年及3年的無瘤生存率,異質(zhì)性分析兩組間分別存在中度異質(zhì)性(P=0.009,I2=57%)和高度異質(zhì)性(P<0.00001,I2=83%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果表明2個(gè)研究組1年無瘤生存率的差異[OR:0.68,95%CI(0.20,0.81),P=0.01]和3年無瘤生存率的差異[OR:0.56,95%CI(0.36,0.85),P=0.007]均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;同樣的,6個(gè)研究[16,17,18,19,20,21]隨訪到了5年并進(jìn)行了5年生存率的分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)示(P=0.03),I2=14%,輕度異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果表明兩組差異顯著,[OR:0.52,95%CI(0.42,0.63),P<0.00001]有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4-6).2.2.5兩組患者治療前后并發(fā)癥發(fā)生率比較統(tǒng)計(jì)治療后嚴(yán)重并發(fā)癥,如:消化道出血、中/重度腹水、嚴(yán)重感染、膽道損傷、黃疸,肝功能衰竭甚至死亡等.將RFA與HR比較的6個(gè)研究[13,16,17,18,19,22]比較射頻組與手術(shù)組之間的并發(fā)癥發(fā)生率,組間無異質(zhì)性(P=0.48,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,兩組間差異明顯,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR:0.68,95%CI(0.18,2.57),P<0.00001](圖7).2.2.6發(fā)表偏倚的比較無論是RFA組還是HR組,治療后總體生存率、無瘤生存率、主要并發(fā)癥等都各自用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算,得到的結(jié)果與合并的結(jié)果相似.再對(duì)每個(gè)比較研究做漏斗圖(圖8),分析時(shí)發(fā)現(xiàn)散點(diǎn)基本呈倒漏斗狀分布,左右對(duì)稱,提示沒有發(fā)表偏倚,故所得的結(jié)論相對(duì)可靠.3研究數(shù)據(jù)的獲取是重復(fù)保護(hù)的證據(jù)主要來源于國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)檢索的檢索主目前臨床上針對(duì)原發(fā)性肝癌的治療方法有很多,主要有肝移植、手術(shù)切除、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、無水乙醇消融、微波治療、冷凍治療、放射性粒子植入、免疫治療及分子靶向藥物治療等.一直以來,對(duì)于小肝癌的傳統(tǒng)及首選治療方案是外科手術(shù)切除.近些年來,隨著射頻消融術(shù)的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用的不斷深入,其被認(rèn)為有可能成為治療肝癌的一線治療方案,因此有大量的對(duì)照試驗(yàn)將手術(shù)切除與射頻消融作對(duì)比.為了驗(yàn)證其有效性及安全性,有必要把現(xiàn)有的相關(guān)對(duì)照試驗(yàn)治療進(jìn)行Meta分析,從而為臨床合理應(yīng)用提供循證依據(jù).另一組對(duì)比發(fā)現(xiàn),射頻消融在術(shù)后并發(fā)癥方面展現(xiàn)出外科手術(shù)所不具備的特點(diǎn),其治療后出現(xiàn)的如消化道出血、中/重度難治性腹水、感染、肝膿腫、黃疸、肝功能衰竭甚至死亡等主要并發(fā)癥明顯少于手術(shù)切除,因此其適應(yīng)證相對(duì)于傳統(tǒng)的外科手術(shù)切除更廣,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也相對(duì)小些,操作相對(duì)安全.由此可見,對(duì)于小肝癌,射頻消融是一種安全有效的治療方法,可以作為肝癌的主要治療手段之一.但是在提高生存率及控制復(fù)發(fā)等方面,外科手術(shù)切除較前者有一定的優(yōu)勢(shì),仍應(yīng)作為小肝癌的首選治療方法.由于此分析納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)量較少,大部分研究的質(zhì)量為C級(jí),使結(jié)論論證強(qiáng)度受到一定程度的限制.因此,我們期待將來有更多設(shè)計(jì)合理、嚴(yán)格執(zhí)行的多中心、大樣本且隨訪時(shí)間足夠的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),以給肝癌的治療選擇提供更高質(zhì)量的證據(jù).國(guó)外文獻(xiàn)檢索Medline/Pubmed、Co-chrane圖書館、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)立研究注冊(cè)TheNationalResearchRegister(NRR)、Ovid循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)等;國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)、中國(guó)循證醫(yī)學(xué)/Cochrane中心數(shù)據(jù)庫(kù)(CCEBM/CCD)、維普科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(萬(wàn)方)并輔以文獻(xiàn)追溯和手工檢索等方法,收集國(guó)內(nèi)1991年至今公開發(fā)表的期刊論文.檢索詞為:“radiofrequencyablation”、“resection”、“hepatectomy”、“compare”“versus”“vs”“hepatocellularcarcinoma”和“射頻消融”、“外科切除”、“原發(fā)性肝癌”、“隨機(jī)對(duì)照”、“對(duì)比”.文獻(xiàn)檢索無語(yǔ)種限制,所有檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,預(yù)檢索后確定檢索策略并擴(kuò)大檢索,然后從中選擇最佳的研究.(1)只采用了1種治療方法,未作對(duì)比研究;(2)轉(zhuǎn)移性肝癌或已接受過治療的復(fù)發(fā)性肝癌;(3)有血管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或存在其他病變;(4)沒有報(bào)告1年、3年生存率及無瘤生存率等評(píng)價(jià)指標(biāo);(5)隨訪時(shí)間太短(<3年)或樣本量太小(<80).根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)初篩出文獻(xiàn)231篇,經(jīng)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要后發(fā)現(xiàn)只有4篇為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn),排除為同一作者的1篇中文文獻(xiàn)及1篇分析研究法文文獻(xiàn),最終保留2篇英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);再次擴(kuò)大檢索,從31個(gè)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NRCT)中篩選出9篇,其中中文文獻(xiàn)1篇,韓文文獻(xiàn)1篇,英文文獻(xiàn)7篇[16,17,18,19,20,21,22].所納入的11個(gè)研究中,2個(gè)RCT均采用了隨機(jī)并描述了失訪及退出的情況,但未描述隨機(jī)分配的隱藏方法及盲法,質(zhì)量評(píng)價(jià)為B級(jí)(有發(fā)生相應(yīng)偏倚的中等度可能性);另外9個(gè)NRCT質(zhì)量評(píng)價(jià)為C級(jí)(有發(fā)生相應(yīng)偏倚的高等度可能性)(表1).射頻消融RFA與外科手術(shù)對(duì)比治療小肝癌的療效主要以治療后1年、3年、5年生存率和1年、3年、5年無瘤生存率及術(shù)后主要并發(fā)癥等方面指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果如下:11組研究[12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]比較了肝癌治療后1年生存率情況,以比值比作為效應(yīng)尺度指標(biāo),對(duì)RFA組與HR組組間異質(zhì)性進(jìn)行χ2檢驗(yàn),得出P=0.31(>0.10),I2=14%(<25%),可認(rèn)為2個(gè)研究組之間無異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示OR:0.78,95%CI(0.61,1.01),P=0.06,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1).上面的11組同樣比較了治療后3年生存率情況,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示RFA組與HR組之間P=0.04(<0.10),I2=49%(<50%),認(rèn)為2個(gè)研究組之間有輕度異質(zhì)性,仍采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示OR:0.49,95%CI(0.410.57),P<0.00001,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2).在RFA與HR比較的研究中共有6個(gè)研究[16,17,18,19,20,21]隨訪到了5年并進(jìn)行了5年生存率的分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)示P=0.004(<0.10),I2=71%(>50%),存在中度異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果表明兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR:0.49,95%CI(0.32,0.74),P=0.001](圖3).射頻消融是將電極插入腫瘤中,通過引導(dǎo)組織的離子高速震蕩,從而使腫瘤和細(xì)胞高溫變性、凝固壞死.現(xiàn)在主要應(yīng)用于不能切除的原發(fā)性肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌、術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌、或不愿手術(shù)切除的患者.因?yàn)槟艽蠓岣吒伟┗颊叩纳钯|(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間、減輕患者的痛苦,射頻消融具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),已被作為治療肝癌的主要療法之一.本研究的結(jié)果顯示:在小肝癌患者術(shù)后生存率方面,手術(shù)切除與射頻消融短期療效(1年生存率)無明顯差別,但是在遠(yuǎn)期生存率方面手術(shù)切除仍較射頻消融有比較明顯的優(yōu)勢(shì).對(duì)肝癌而言,無論采取何種治療,治療后肝內(nèi)復(fù)發(fā)都是影響患者長(zhǎng)期生存的主要原因.本研究發(fā)現(xiàn),小肝癌射頻消融組術(shù)后復(fù)發(fā)率普遍高于手術(shù)切除組,其1年、3年、5年無瘤生存率明顯低于手術(shù)組.在提高患者無瘤生存率、防止腫瘤復(fù)發(fā)等方面,手術(shù)切除治療占據(jù)優(yōu)勢(shì).這可能是因?yàn)樯漕l消融主要是針對(duì)影像學(xué)上可見的病灶進(jìn)行治療,從而導(dǎo)致殘留微小病灶或忽略掉一些衛(wèi)星灶,而外科手術(shù)切除能徹底切除腫瘤病灶的同時(shí)清除沿腫瘤門靜脈屬支轉(zhuǎn)移的微小癌灶.另外,影響射頻消融治療效果的因素比手術(shù)切除要多,例如腫瘤的形狀及分布、消融的范圍,射頻條件的主觀選擇等.■背景資料目前手術(shù)切除是治療小肝癌的首選,射頻消融也被認(rèn)為小肝癌根治性方法,究竟哪一種治療方法效果好,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道很多,但存在很大爭(zhēng)論.■同行評(píng)議者倪才方,教授,蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科■研發(fā)前沿目前射頻消融治療小肝癌成為熱點(diǎn),但缺乏設(shè)計(jì)合理、嚴(yán)格執(zhí)行的多中心、大樣本且隨訪時(shí)間足夠的