胃癌的發(fā)病機(jī)制及治療

胃癌的發(fā)病機(jī)制及治療

肺癌發(fā)病部位和預(yù)后在過去50年的50年里，全世界大多數(shù)地區(qū)的癌癥死亡率都有下降的趨勢，但癌癥仍然是世界上第二個(gè)不幸死亡的原因。全球范圍內(nèi),胃癌常見于老年(在歐盟,確診時(shí)的中位年齡是62歲)和較低經(jīng)濟(jì)收入群體,男性的發(fā)病率比女性高(1.5～2.5:1)。最近的資料報(bào)道,近端胃癌有一定比例地增加,這是胃癌發(fā)病部位的一個(gè)顯著變化。賁門癌發(fā)病率上升,主要發(fā)生在相對胃癌低發(fā)的國家。與胃體部胃癌相比,近端胃癌發(fā)生于較高的社會(huì)階層,幽門螺桿菌起的作用很小。由于組織學(xué)上非整倍體常見,S期比例高,病灶為非局限病變,早期發(fā)生血行播散,因此近端胃癌較遠(yuǎn)端胃癌預(yù)后差。20世紀(jì)90年代的資料表明,胃癌患者就診時(shí),20%的病例腫瘤局限于胃壁,30%有明顯的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,35%有實(shí)質(zhì)器官的轉(zhuǎn)移。胃癌總的5年生存率為15%～20%,但是局限于胃的腫瘤5年生存率約為55%。有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌5年生存率僅為20%。治療方法的選擇是影響胃癌預(yù)后的主要因素。不能手術(shù)切除的患者預(yù)后不良,生存期為3～11個(gè)月。根治手術(shù)切除的患者,影響預(yù)后的因素包括腫瘤的部位、病理類型、組織學(xué)分級、TNM分期、術(shù)前血清中腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199的水平及對輔助治療手段的敏感性等。術(shù)后病例的生存情況按TNM分期,大約1/3的胃癌患者被確診時(shí)為Ⅰ或Ⅱ期。1/4的患者為Ⅲ期,40%為Ⅳ期。和其他腫瘤一樣,預(yù)后與分期明顯相關(guān)。一般認(rèn)為,胃癌術(shù)后的5年生存率:Ⅰ期為82.9%,Ⅱ期為62.8%,Ⅲ期為17.8%,Ⅳ期為3.3%。流行病學(xué)資料表明,術(shù)后患者的5年生存率為大約45%,而賁門和胃食管連接部癌患者術(shù)后5年生存率低于10%。胃癌是一個(gè)局部控制比較困難的疾病,術(shù)后失敗的患者中,53%的患者僅有局部的復(fù)發(fā)。日本報(bào)道的資料表明用更加積極的治療手段能把局部復(fù)發(fā)率由38%降低到12%。在日本和韓國,根治性胃切除和廣泛淋巴結(jié)清掃(D2或更高)已經(jīng)被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的外科治療。盡管在隨機(jī)試驗(yàn)中生存優(yōu)勢沒有得到證實(shí),但D2淋巴結(jié)切除在決定更準(zhǔn)確的病理分期方面是有益的。由于尚未能證實(shí)超根治的治療能提高生存,因此最適宜的切除范圍仍有爭論。與胃周淋巴結(jié)的局部切除(D1切除)相比,是否常規(guī)使用D2～D4切除(行次級淋巴結(jié)清掃的廣泛大部切除)能提高治愈率的問題還未定論。術(shù)后聯(lián)合放化療迄今,評價(jià)胃癌根治性術(shù)后輔助治療的隨機(jī)試驗(yàn)沒有顯示出臨床受益?？赡芘c這些研究的病例數(shù)相對較少、使用了較老的化療方案(如5-FU+CC-NU或5-FU+ADM+MMC、患者的選擇(包括低危和高危因素)有關(guān)。然而,胃癌的輔助治療有明確的理論基礎(chǔ)。胃癌術(shù)后有38%～85%的患者局部復(fù)發(fā),尤其是淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者,80%～85%的病例有局部復(fù)發(fā)。治療失敗不僅僅局限于瘤床;9%～54%的患者還有腹腔復(fù)發(fā)。由于有如此高的術(shù)后復(fù)發(fā)率,局部放療成為一種選擇。另外,輔助化療可能在控制局部病變方面使患者臨床受益。胃癌術(shù)后聯(lián)合放化療這種模式是基于結(jié)腸癌輔助放化療的成功經(jīng)驗(yàn),最近完成的0116組間(SWOG9008)研究結(jié)果也支持術(shù)后聯(lián)合放化療。在該項(xiàng)研究中,603例胃癌或胃食管腺癌的患者根治性手術(shù)后被隨機(jī)分為2組,1組接受化療+放療,另1組不治療進(jìn)行臨床觀察。輔助治療組的患者接受1個(gè)周期的5-FU/CF治療后給予放療同時(shí)給5-FU+葉酸治療。放療結(jié)束后,再給2個(gè)周期的5-FU/CF治療。和對照組相比,輔助放化療明顯提高患者3年無病生存(DFS)率(48%vs31%,P=0.001)。輔助治療組的中位生存期42個(gè)月,而對照組27個(gè)月(P=0.03)。結(jié)果表明無復(fù)發(fā)生存(relapsefreesurvival,RFS)提高了44%并且總生存提高28%。但該研究中有54%的患者進(jìn)行了次優(yōu)的外科手術(shù)。輔助放化療可能是通過治愈少量的殘余或復(fù)發(fā)的病灶,提高局部控制率,彌補(bǔ)了手術(shù)的不足而使患者臨床受益。綜合治療有一定的毒性,而且對放療計(jì)劃要求較高。因此,輔助放化療的可行性和作用仍然需要進(jìn)一步證實(shí)。臨床試驗(yàn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)比較目前,意大利胃癌輔助化療的隨機(jī)試驗(yàn)表明,輔助化療組較對照組相對減少死亡的風(fēng)險(xiǎn),但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最近可切除胃癌的輔助化療結(jié)果經(jīng)薈萃分析表明,全身治療在減少死亡的風(fēng)險(xiǎn)上取得的效果較小,但統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著,并且可能有臨床意義。20世紀(jì)90年代中期,Hermans等發(fā)表的薈萃分析資料回顧了前10年里所使用的以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療方案。治療組患者死亡的比值比是0.82,這個(gè)比值比是顯著的(95%CI0.68～0.98)。結(jié)論是輔助化療能使患者臨床受益。1999年,Earle和Maroun報(bào)道了亞洲以外1980～1996年間發(fā)表的13個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)。輔助治療包括含5-FU+蒽環(huán)類方案,5-FU和/或絲裂霉素和/或亞硝基脲的其他方案。治療組患者死亡的比值比是0.80(95%CI0.66～0.97),死亡率減少4%。淋巴結(jié)陽性的患者比淋巴結(jié)陰性的患者受益更大。結(jié)論是輔助化療可能有小的生存受益,并且是有意義的。近來,由米蘭的Mari等進(jìn)行的薈萃分析包括了1983～1999年間進(jìn)行的20個(gè)研究:7個(gè)輔助治療包含5-FU+蒽環(huán)類,5-FU和/或絲裂霉素和/或亞硝基脲的13個(gè)方案。3568例患者的資料分析表明,死亡的風(fēng)險(xiǎn)比是0.82(95%CI0.75～0.89;P<0.001)。這表明減少了18%的相對死亡風(fēng)險(xiǎn)。用含蒽環(huán)類和不含蒽環(huán)的方案治療,死亡風(fēng)險(xiǎn)減少不大。最近Gianni等報(bào)道的薈萃分析,使用了嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn),分析了1981～1999年間發(fā)表的17個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)入組的2913例患者的資料(包括亞洲進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)),證實(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少,治療組的比值比是0.72(95%CI0.62～0.84;P<0.001)。但輔助化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的證據(jù)仍然不充分。新輔助化療的效果Ⅱ期研究資料表明,對局部晚期(T3N0、T3N1)的患者新輔助化療是可行的,患者耐受良好,不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),增加局部控制率。新輔助治療通過清除微小的轉(zhuǎn)移灶、下調(diào)腫瘤的分期,提高手術(shù)切除率。新輔助化療有潛在的優(yōu)勢,因?yàn)榛颊咴谛g(shù)前大多能較好耐受細(xì)胞毒藥物。但是,還沒有大的隨機(jī)臨床試驗(yàn)資料結(jié)果證實(shí),新輔助化療能影響手術(shù)切除率。目前,進(jìn)行新輔助化療要求選擇適當(dāng)?shù)牟±?并且僅僅用于臨床試驗(yàn)研究。有4個(gè)隨機(jī)對照的新輔助化療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行包括EORTC40954研究(患者隨機(jī)分為單純手術(shù)或術(shù)前行DDP/5-FU/LV化療)、法國FNCLCC試驗(yàn)(新輔助化療方案是DDP+5-FU)、瑞士的SAKK(患者術(shù)前和術(shù)后接受多西紫杉醇、順鉑和5-FU聯(lián)合化療)和英國的MAGIC研究(術(shù)前行ECF方案新輔助化療EPI+DDP+5-FU)。ecf和famtx的化療方案多數(shù)胃癌患者就診時(shí)是Ⅲ或Ⅳ期病變,未接受化療的患者生存期是3～4個(gè)月,最好的支持治療生存期是3～5個(gè)月,給予全身化療生存期可提高到7.5～12個(gè)月。全身化療和支持治療相比能提高生存質(zhì)量QOL(45%vs20%,P<0.05)使生存受益(P=0.03),提高總生存及中位TTP(5個(gè)月vs2個(gè)月,P=0.03)。ⅢA或B的患者1年生存率約50%,Ⅳ期小于25%。目前,對于晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌還沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。許多單藥或聯(lián)合化療方案已在使用。在一線治療中證實(shí)有效的單藥是5-FU、DDP、VP-16、CPT-11、MMC、paclitaxel、S-1、UFT(uracil/tegafur),有效率為14%～44%。5-FU、DDP、paclitaxel和CPT-11作為二線治療單藥的有效率是12%～26%。5-FU仍然是胃癌最常用的化療藥物之一,FAMTX、ELF(VP-16+CF+5-FU)和ECF(EPI+DDP+持續(xù)靜滴5-FU)為基本聯(lián)合化療方案。盡管絲裂霉素、阿霉素、和5-FU(FAM)聯(lián)合方案作為標(biāo)準(zhǔn)的化療方案用了10多年。但引入順鉑治療胃癌以前,其結(jié)果是令人失望的。20世紀(jì)80年代末期和90年代初設(shè)計(jì)了更強(qiáng)烈的方案以期提高化療效果,形成了第二代化療方案。FAMTX是第二代化療方案的典型方案。與第一代方案隨機(jī)對照試驗(yàn)表明FAMTX優(yōu)于FAM,FAMTX的有效率為41%而FAM的有效率為9%,且中位生存期分別為42周vs29周。FAMTX方案和第二代方案(DF、EAP、ELF、PELF)隨機(jī)對照表明,中位生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異,但FAMTX的毒性更易于控制。因此,FAMTX方案成為20世紀(jì)90年代初期歐洲推薦的金標(biāo)準(zhǔn)方案。以順鉑和/或以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案如5-FU+順鉑(fUP)、5-FU+葉酸+順鉑(FLP)、順鉑+表阿霉素+葉酸+5-FU(PELF)、VP-16+阿霉素+順鉑(EAP)或VP-16+葉酸+5-FU(ELF)的研究最多。根據(jù)非隨機(jī)的Ⅱ期研究,有效率為37%～72%,中位緩解期為4～7個(gè)月。這些資料表明以順鉑和/或以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案可作為治療的參考方案。目前美國廣泛采用DDP/5-FU方案作為胃癌治療的常規(guī)參考方案。20世紀(jì)90年代,通過提升劑量強(qiáng)度來提高療效。在意大利研究的EPFL方案,為強(qiáng)化的每周化療方案,包括表阿霉素、順鉑、5-FU和葉酸。該研究報(bào)道在105例患者的Ⅱ期試驗(yàn)中有效率為62%。然而,毒性相當(dāng)大,需要常規(guī)使用集落刺激因子。英國皇家Marsden醫(yī)院的ECF方案,采用的是5-FU持續(xù)靜脈給藥。在Ⅲ期隨機(jī)研究中,ECF方案和FAMTX方案相比,ECF組有較高的有效率(45%vs21%,P=0.0002)、疾病進(jìn)展時(shí)間(7.4個(gè)月vs3.4個(gè)月)和總生存期(8.9個(gè)月vs5.8個(gè)月,P=0.0009)。Water等報(bào)道用ECF治療的患者2年生存率為14%,而FAMTX組患者的2年生存率只有5%,P=0.03,統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異顯著。ECF方案比FAMTX方案毒性小,有較優(yōu)的生活質(zhì)量。因此,歐洲的研究者建議把ECF方案作為胃癌的常規(guī)參考治療方案。目前臨床上,5-FU/DDP和ECF(EPI+DDP+5-FU)的有效率為40%～50%,中位總生存期8～10個(gè)月,兩者都可作為治療晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的參考方案。綜上所述,最近10年來對晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的姑息性化療已經(jīng)得出3個(gè)主要的結(jié)論:(1)5-FU+ADM+HD-MTX的FAMTX方案優(yōu)于FAM方案Wils等的212例隨機(jī)研究表明,FAM的有效率為9%,而FAMTX是有效率為41%(P<0.0001),中位生存期29周vs42周,P=0.004。(2)EAP方案有相當(dāng)大的毒性EAP和FAMTX方案相比,FAMTX的有效率為33%,EAP方案的有效率為20%,而且EAP組的毒性相關(guān)的死亡率也較高。(3)ECF方案最有效、可取Webb等比較ECF和FAMTX,表明ECF方案在有效率(45%vs21%,P=0.0002)和生存(8.9個(gè)月vs5.7個(gè)月,P=0.0009)方面有明顯優(yōu)勢。-tfb和tcf的臨床使用效果比較隨著影像學(xué)的發(fā)展,可對疾病進(jìn)行更準(zhǔn)確的分期和療效評價(jià),進(jìn)而選擇更合理的綜合治療及尋找新的嘗試,通過使用更積極的化療方案、較新的細(xì)胞毒藥物和新的分子靶向藥物,以期提高療效及改善總的生存率。新的細(xì)胞毒藥物正用于胃癌的治療,如伊立替康、泰索帝及奧沙利鉑等。利用口服氟尿嘧啶衍生物的方便性和改善的毒性及療效也令人關(guān)注。在Ⅱ期臨床研究中評價(jià)含有紫杉類、伊立替康或奧沙利鉑的聯(lián)合方案,有效率高達(dá)65%。盡管中位生存期仍在10個(gè)月的范圍內(nèi),但這些藥物使人們產(chǎn)生了很大的熱情。正在進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn),旨在證實(shí)這些結(jié)論。(1)紫杉類使用紫杉醇作為轉(zhuǎn)移性胃癌的一線或二線治療也取得了5%～23%的有效率。若聯(lián)合鉑類,有效率為22%和63%;而聯(lián)合DDP和5-FU有效率可達(dá)到50%。Ⅱ期臨床研究的中位總生存期為8～11個(gè)月。使用單藥多西紫杉醇(doxetaxel)60～100mg/m2的Ⅱ期臨床研究表明,作為晚期胃癌一線治療的有效率為17%～24%,總生存期7.5～8個(gè)月,作為二線治療有效率為20%～24%。再聯(lián)合DDP(或5-FU),有效率可從33%提高到56%,總生存提高到9～10個(gè)月。2002年10月第27屆歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)報(bào)道的TEF(TXT75mg/m2,EPI50mg/m2,5-FU500mg/m2均是靜脈用藥,每3周為1周期,共用6周期)方案的有效率為52%,中位TTP9個(gè)月,中位總生存11.4個(gè)月。在已經(jīng)完成的TCFVsTC(TAX-325)的國際Ⅱ期隨機(jī)研究中,三藥聯(lián)合方案(T85mg/m2,d1;DDP75mg/m2,d1;5-FU750mg/m2,d1～5,21天為1周期)取得了更高的有效率(RR54%vs32%),且TCF方案的TTP也較長,胃腸的毒性也小于TC方案。目前,JafferAjani報(bào)道的V325階段性研究結(jié)果表明,TCF方案優(yōu)于5-FU/DDP方案。該研究是以TCF方案(T75mg/m2,iv1h以上,d1;DDP75mg/m2,1～3h,d1;5-FU750mg/m2,civ,d1～5)、5-FU/DDP(DDP100mg/m2,iv,3h,d1,5-FU1000mg/m2,civd1～5)方案作為局部晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療方案進(jìn)行Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。V325階段性研究表明TCF的緩解率明顯高于CF組(38.7%vs23.2%,P=0.012)。TTP也顯示了明顯的優(yōu)勢(5.2個(gè)月vs3.7個(gè)月,P=0.0008)。中位生存期TCF組比CF組為10.2個(gè)月vs8.5個(gè)月,P=0.064;一年生存率為44%vs31.6%,TCF方案有可能作為晚期胃癌的一線治療方案。(2)CPT-11在Ⅱ期研究中,CPT-11單藥的有效率為18%～23%。聯(lián)合DDP的有效率為28%～51%,中位總生存期7～10個(gè)月。CPT-11聯(lián)合DDP或5-FU和FA的總生存期可超過10個(gè)月。CPT-11+DDPvsCPT-11+CF+5-FU方案的Ⅱ期研究表明,有效率為34%vs26%,中位生存期(MST)為10.7個(gè)月vs6.9個(gè)月,一年生存率為44%vs23%。CPT-11+CF+5-FU的血液學(xué)毒性也較低。因此,兩方案將進(jìn)入Ⅲ期隨機(jī)對比研究,以進(jìn)一步評價(jià)其優(yōu)勢。CPT-11聯(lián)合DDP的方案在局部晚期胃癌的新輔助治療中也顯示出良好的前景。以CPT-11+LF、LF及DDP+LF作為晚期胃癌一線治療的Ⅱ期隨機(jī)對照研究,有效率分別為40%vs27%vs13%,中位生存期分別為11.3個(gè)月vs9.5個(gè)月vs6.8個(gè)月,中位無進(jìn)展生存期分別為6.7個(gè)月vs4.9個(gè)月vs3.2個(gè)月,其中CPT-11+LF結(jié)果令人鼓舞,將進(jìn)行Ⅲ期研究驗(yàn)證。2003年美國ASCO年會(huì)上報(bào)道的do