干擾素與核苷酸類似物聯(lián)合序貫治療慢性乙型肝炎研究進(jìn)展

干擾素與核苷（酸）類似物聯(lián)合／序貫治療慢性乙型肝炎研究進(jìn)展現(xiàn)在用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥品有兩類：干擾素α和核苷（酸）類似物。兩類藥品作用機(jī)制不同，理論上兩類藥品聯(lián)合治療可能提高療效。本文對兩類藥品聯(lián)合/序貫治療的研究成果予以綜述。標(biāo)簽：慢性乙型肝炎；聯(lián)合治療；序貫治療；干擾素；核苷（酸）類似物聯(lián)合治療方案已成功應(yīng)用于人類免疫缺點(diǎn)病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）和丙型肝炎病毒感染，療效明顯優(yōu)于單藥治療。聯(lián)合治療方案可能的優(yōu)勢是抗病毒作用相加或協(xié)同，減少或延遲耐藥發(fā)生，缺點(diǎn)是費(fèi)用、不良反映增加以及藥品間潛在的互相作用。現(xiàn)在慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）的抗病毒治療藥品重要分為兩類：干擾素α（Interferon-alpha，IFNα）和核苷（酸）類似物[nucleos（t）idesanalogues，NAs]，兩者作用機(jī)制不同，IFNα含有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用雙重作用[1，2]，優(yōu)點(diǎn)是有限療程，無耐藥性，能夠?qū)崿F(xiàn)治療后的持久免疫應(yīng)答，但有較多副作用，且只有25%～45.3%的患者可獲得持續(xù)應(yīng)答[3-6]。NAs作用于乙型肝炎病毒（HepatitisBVirus，HBV）DNA的聚合酶區(qū)，制止HBVDNA鏈的延長以達(dá)成克制病毒復(fù)制的目的，能強(qiáng)效、快速地克制病毒復(fù)制，總體安全性和耐受性較好，但需要長久服用，治療5年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低于44%[7]，且有耐藥風(fēng)險(xiǎn)，難以停藥，停藥后24～48w的復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～95%[8-11]。IFNα或NAs單藥治療不能達(dá)成抱負(fù)的臨床效果，應(yīng)主動(dòng)探索最佳方案。由于迄今尚無大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)證明IFN與NAs聯(lián)合方案的持續(xù)應(yīng)答率優(yōu)于單藥治療，因此，亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（theAsian-PacificAssociationfortheStudyoftheLiver，APASL）和美國肝病研究協(xié)會(huì)（theAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）的最新指南[4，5]均未推薦IFNα與NAs聯(lián)合治療。歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（theEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）有關(guān)CHB治療的最新指南（更新）[3]不推薦IFNα與拉米夫定（lamivudine，LAM）、替比夫定（telbivudine，LdT）的聯(lián)合治療方案，IFNα與恩替卡韋（entecavir，ETV）、替諾福韋酯（tenofovir，TDF）聯(lián)合治療的有效性和安全性尚待研究。日本病毒性肝炎治療原則化研究組[12]（theJapaneseStudyGroupoftheStandardizationofTreatmentofViralHepatitis）建議35歲下列HBVDNA載量≥7log10copies/ml的HBeAg陰性患者，ETV與IFNα的序貫治療方案（ETV治療至HBVDNA轉(zhuǎn)陰，聯(lián)合IFNα4w，序貫IFNα單藥20w）作為二線治療方案（一線方案為IFNα單藥治療方案）。9月，《中華傳染病雜志》、《中華肝臟病雜志》、《中國病毒病雜志》聯(lián)合召開了聚乙二醇干擾素α（PEGIFN）聯(lián)合NAs治療CHB的研討會(huì)。會(huì)議提出值得探索的PEGIFN聯(lián)合NAs治療方向：①對于初治患者，PEGIFNα聯(lián)合/序貫治療以提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；②難治性患者涉及基線高病毒載量（HBVDNA>1×109copies/ml）、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alaninetransaminase，ALT）正?；蜉p度升高[（1～2）倍正常值上限（theupperlimitofnormal，ULN）]、治療中應(yīng)答不抱負(fù)的患者（PEGIFNα治療24w時(shí)HBeAg>100PEIU/ml或HBsAg>20，000IU/ml），部分血清學(xué)應(yīng)答（治療48w時(shí)HBVDNA1×103copies/ml、治療過程中出現(xiàn)病毒學(xué)突破及耐藥患者，可考慮采用PEGIFNα聯(lián)合NAs以提高療效；③NAs治療達(dá)成停藥原則，為防止復(fù)發(fā)也可采用聯(lián)合或序貫IFNα治療[13]。聯(lián)合治療方案涉及IFNα與NAs的聯(lián)合以及NAs藥品之間的聯(lián)合。研究表明不同的NAs聯(lián)合治療并不優(yōu)于強(qiáng)效NAs單藥治療[7，14]，本文重點(diǎn)介紹國內(nèi)外IFNα與NAs聯(lián)合治療方案的研究成果?，F(xiàn)在聯(lián)合方案重要分為三種：①初始全程聯(lián)合；②NAs序貫IFNα或IFNα序貫NAs；③應(yīng)答指導(dǎo)治療。1IFNα與NAs初始全程聯(lián)合IFNα與LdT同時(shí)使用可能增加周邊神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)[15]，因此應(yīng)避免兩藥聯(lián)合應(yīng)用[3]。1.1IFNα與LAMLAM是左旋嘧啶的胞苷類藥，LAM治療1年的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率為72%～73%[3]，治療1、2、3、4和5年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%，但隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高（第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%）[16]。曾有報(bào)道初始PEGIFNα聯(lián)合LAM治療難治性基因D型CHB能提高應(yīng)答率[17]，多項(xiàng)研究成果表明：①病毒克制方面：IFNα與LAM聯(lián)合治療期間能更強(qiáng)克制HBVDNA，但治療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)答與IFNα單藥治療相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別[10，18-20]；②HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面：相比LAM單藥治療，IFNα聯(lián)合LAM能夠獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[21]，但并不優(yōu)于IFNα單藥治療[22]；③耐藥發(fā)生方面：IFNα聯(lián)合LAM能夠減少LAM耐藥的發(fā)生[23-25]；④肝組織學(xué)改善方面：PEGIFNα聯(lián)合LAM治療與PEGIFNα單藥治療在肝組織學(xué)改善方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別[26]。1.2IFNα與阿德福韋酯（adefovir，ADV）ADV是嘌呤核苷酸類藥，治療1、2、3年時(shí)，HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為28%、45%、56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%，耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%[16]。文獻(xiàn)報(bào)道PEGIFNα聯(lián)合ADV較單用IFNα或NAs治療能更有效地改善病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答及組織學(xué)應(yīng)答，并且耐藥率和復(fù)發(fā)率更低[27，28]。Takkenberg等[29]研究發(fā)現(xiàn)PEGIFNα聯(lián)合ADV治療48w可明顯減少肝內(nèi)cccDNA與血清中HBsAg，停藥后隨訪24～192w，治療末、停藥24w時(shí)、停藥192w時(shí)的HBsAg去除率分別為11%、15%、27%。何艷等[30]研究IFNα聯(lián)合不同NAs，其中IFNα聯(lián)合ADV的HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于IFNα聯(lián)合LAM或ETV，研究表明IFNα聯(lián)合ADV治療組的病毒學(xué)應(yīng)答率[31]、HBeAg轉(zhuǎn)陰率[32，33]優(yōu)于單用IFNα。但李文兵等[34]、楊永銳等[35]研究表明聯(lián)合治療的病毒學(xué)應(yīng)答優(yōu)于IFNα/ADV單藥，但HBeAg轉(zhuǎn)陰率與IFNα單藥的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.3IFNα與ETVETV是鳥嘌呤核苷類似物，治療1、2、3、4和5年時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為67%～71%、80%～83%、83%～89%、91%和94%；治療1、2和3年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為21%～22%、31%和44%[4]。李勇[36]、李晶[37]的研究顯示IFNα與ETV聯(lián)合治療48w時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于IFNα/ETV單藥治療。Aladag等[38]的研究表明PEGIFNα聯(lián)合ETV的長久療效持久，治療結(jié)束后隨訪4年中HBsAg去除率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率逐步增加。1.4IFNα與TDFTDF是一種無環(huán)的5’-單磷酸腺苷類似物，HBeAg陽性患者治療1和3年時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為76%和72%，治療1、2和3年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為21%、26%和26%[4]。Ratnam等[39]的研究顯示，PEGIFNα與TDF聯(lián)合治療的安全性和耐受性良好，但治療早期不能達(dá)成HBsAg去除。Lada等[40]研究顯示持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustainedvirologicalresponse，SVR）率為23%，HBsAg去除率為19%。IFNα聯(lián)合TDF的療效仍有待臨床研究來驗(yàn)證。2IFNα與NAs的序貫治療2.1先IFNα后NAs的序貫治療起始IFNα后序貫NAs的治療方案是當(dāng)IFNα治療獲得持續(xù)應(yīng)答的可能性很小時(shí)換用NAs治療，部分研究嘗試短期IFNα治療后序貫NAs治療。Gill等[41]的研究表明，PEGIFNα治療52w時(shí)無應(yīng)答患者序貫NAs治療可明顯減少HBsAg水平。Hasan等[42]的研究，起始IFNα單藥治療4w，IFNα聯(lián)合LAM治療12w，最后LAM單藥治療36w，持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為6.2%，與LAM單藥治療的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能和IFNα療程局限性有關(guān)。Chan等[23]的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)起始PEGIFNα治療8w，隨即PEGIFNα聯(lián)合LAM治療24w，最后LAM單藥治療28w，與LAM單藥治療52w相比，序貫治療組病毒學(xué)應(yīng)答率較高，并且較少檢測到HBV對LAM耐藥突變。本研究的后續(xù)研究[43]表明序貫治療可維持較長久的病毒學(xué)應(yīng)答，但該研究的局限性是沒有設(shè)立PEGIFNα單藥治療組。2.2先NAs后IFNα的序貫治療Serfaty等[44]、Sarin等[45]的研究表明起始LAM然后序貫PEGIFNα治療方案的持續(xù)HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于PEGIFNα單藥治療。Moucari等[46]的研究起始ADV然后序貫IFNα治療，病毒學(xué)應(yīng)答（定義為血清HBVDNA0.05）。希臘的一項(xiàng)研究也獲得相似的成果（33%vs.17%，P=0.40）[52]。Enomoto等[53]的研究納入24例HBeAg陽性患者，先接受ETV單藥36～52w，隨即ETV聯(lián)合IFNα治療4w，最后IFNα單藥治療20w，研究表明血清HBsAg水平在治療中和結(jié)束后并沒有變化，ETV治療獲得應(yīng)答的患者聯(lián)合IFNα后HBeAg轉(zhuǎn)陰的比例高于無應(yīng)答患者（P=0.015）。該研究表明，ETV和IFNα序貫治療的應(yīng)答率并不高于LAM和IFNα序貫治療。起始NAs序貫IFNα治療的目的是通過IFNα的使用減少NAs治療停藥后的復(fù)發(fā)，治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可能由于肝臟中cccDNA持續(xù)存在，體現(xiàn)為血清中的HBV抗原水平的持久性。Enomoto等[53]的研究使用HBsAg和乙肝核心有關(guān)抗原（HBcrAg）的水平，提出了一種預(yù)測NAs停藥后復(fù)發(fā)模型，ETV治療中僅有少數(shù)患者HBsAg或HBcAg下降的水平滿足NAs安全停藥的原則。對NAs治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者，序貫IFNα的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為40%左右[54-56]，對部分患者而言，序貫IFNα治療改善血清學(xué)應(yīng)答，有助于NA治療的安全停藥，但存在病毒學(xué)反彈、肝炎發(fā)作（hepatitisflare）甚至肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。3應(yīng)答指導(dǎo)治療（responseguidedtherapy，RGT）應(yīng)答指導(dǎo)治療是根據(jù)療程中故意義的指標(biāo)變化適時(shí)地調(diào)節(jié)方案，通過延長IFNα和（或）聯(lián)合NAs療程提高持久應(yīng)答。對NAs治療獲得HBVDNA轉(zhuǎn)陰的HBeAg陽性患者，聯(lián)合IFNα可提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率[55，57]。Ning等[56]的研究納入ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答但未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，與繼續(xù)單用ETV治療相比，ETV序貫PEGIFNα治療可獲得更高的HBsAg去除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。Wu等[58]的研究顯示NAs治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的CHB患者聯(lián)合PEGIFNα可明顯減少HBsAg水平，甚至獲得HBsAg去除/轉(zhuǎn)換。Chen等[59]的研究僅納入ALT>10倍ULN的患者，起始ETV單藥治療，待ALT降至（5～10）×ULN，ETV聯(lián)合PEGIFN治療2w，最后PEGIFN單藥治療22～46w，HBeAg陽性患者的病毒學(xué)應(yīng)答（HBVDNA<10，000copies/ml）率為69%。Huang等[60]的研究納入HBeAg陽性患者32例，PEGIFNα治療52w，治療12w時(shí)HBVDNA≥1.0×104copies/ml并且HBeAg陽性，加LAM治療12w，治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為47%。Wang等[61]采用個(gè)體化的治療方案，根據(jù)治療基線特性及治療反映予以PEGIFNα單藥或聯(lián)合ADV治療，個(gè)體化治療組和原則化治療組聯(lián)合應(yīng)答率分別為46.25%和30%（P=0.034），復(fù)發(fā)率和不良事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。Cao等[62]的研究將IFNα與NAs聯(lián)合療程延長至96w，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為74.5%。4結(jié)論由于現(xiàn)在可用的抗病毒治療方案應(yīng)答不佳，如何優(yōu)化治療方案提高抗病毒療效并減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)是現(xiàn)在研究重點(diǎn)，多個(gè)IFNα與NAs聯(lián)合/序貫的治療方案正在進(jìn)行不同階段的研究，現(xiàn)在的研究成果尚不明確聯(lián)合/序貫治療能否獲得疊加作用或協(xié)同作用，尚需大樣本隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，且治療機(jī)制有待進(jìn)一步研究。不同藥品之間的聯(lián)合可能會(huì)涉及到體內(nèi)藥品之間的互相作用，因此需要關(guān)注聯(lián)合治療的安全性。如果使用兩種或兩種以上的藥品，費(fèi)用的增加是顯而易見的。因此，也必須對聯(lián)合治療方案的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行評定。參考文獻(xiàn)：[1]WongDK，CheungAM，O’RourkeK，etal.Effectofalpha-interferontreatmentinpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisB.Ameta-analysis[J].AnnInternMed，1993，119（4）：312-323.[2]YangYF，ZhaoW，XiaHM，etal.Long-termefficacyofinterferonalphatherapyonhepatitisBviralreplicationinpatientswithchronichepatitisB：ameta-analysis[J].AntiviralRes，，85（2）：361-365.[3]EASLclinicalpracticeguidelines：ManagementofchronichepatitisBvirusinfection[J].JHepatol，，57（1）：167-185.[4]LiawY，KaoJ，PiratvisuthT，etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB：aupdate[J].HepatologyInternational，，6（3）：531.[5]LokAS，McmahonBJ.ChronichepatitisB：update[J].Hepatology，，50（3）：661-662.[6]LuoK，MaoQ，KarayiannisP，etal.TailoredregimenofinterferonalphaforHBeAg-positivechronichepatitisB：aprospectivecontrolledstudy[J].JViralHepat，，15（9）：684-689.[7]LokAS，TrinhH，CarosiG，etal.Efficacyofentecavirwithorwithouttenofovirdisoproxilfumaratefornucleos（t）ide-naivepatientswithchronichepatitisB[J].Gastroenterology，，143（3）：619-628.[8]ChoS，KimS，LeeD，etal.Durabilityafterdiscontinuationofnucleos（t）idetherapyinhepatitiseantigennegativechronichepatitisBpatients：336.[J].Hepatology，，56（S1）：356A.[9]HansenB，CornbergM，ChanH，etal.HighrelapseratesinHBeAgnegativechronichepatitisBpatientsafterdiscontinuationofnucleos（t）ideanalogues：447.[J].Hepatology，，56：412A.[10]MarcellinP，LauGKK，BoninoF，etal.Peginterferonalfa-2aalone，lamivudinealone，andthetwoincombinationinpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisB.[J].TheNewEnglandjournalofmedicine，（12）.[11]HadziyannisSJ，TassopoulosNC，HeathcoteEJ，etal.Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisB[J].TheNewEnglandjournalofmedicine，，352（26）：2673-2681.[12]KumadaH，OkanoueT，OnjiM，etal.GuidelinesforthetreatmentofchronichepatitisandcirrhosisduetohepatitisBvirusinfectionforthefiscalyearinJapan[J].HepatolRes，，40（1）：1-7.[13]陸志檬，謝青，張大志.聚乙二醇干擾素α聯(lián)合核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎研討會(huì)紀(jì)要[J].中華傳染病雜志，，29（03）.[14]YuenM，LaiC.CombinationTherapyforChronicHepatitisB：SimultaneousorSequential？.[J].AmJGastroenterol，，102（1）：105-106.[15]MarcellinP，AvilaC，WursthornK.Telbivudine（LDT）pluspeg-interferon（PEGIFN）inHBeAg-positivechronichepatitisB-verypotentantiviralefficacybutriskofperipheralneuropathy（PN）[J].JournalofHepatology，，52（SupplNo1）：S6.[16]賈繼東，李蘭娟.慢性乙型肝炎防治指南（）[J].臨床肝膽病雜志，（01）：113-128.[17]BoninoF，MarcellinP，LauG，etal.Predictingresponsetopeginterferonalpha-2a，lamivudineandthetwocombinedforHBeAg-negativechronichepatitisB.[J].Gut，（5）.[18]LauG，PiratvisuthT，LuoK，etal.PeginterferonAlfa-2a，lamivudine，andthecombinationforHBeAg-positivechronichepatitisB.[J].TheNewEnglandjournalofmedicine，（26）.[19]JanssenH，ZonneveldM，SenturkH，etal.Pegylatedinter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