氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑相互作用

不同質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷的相互作用1整理課件國內(nèi)現(xiàn)狀隨著社會經(jīng)濟的開展和國民生活水平的提高，我國心血管疾病的發(fā)病率和死亡率明顯上升，每年大約有300萬人死于心血管病，占總死亡人口的1/3。心血管病成為老年患者致死的主要原因。血小板的激活和聚集是動脈硬化性心血管疾病和血栓事件發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)，因此，氯吡格雷和阿司匹林等抗血小板等藥物成了急性冠脈綜合癥〔ACS〕和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后藥物治療的基石。2整理課件背景知識氯吡格雷最重要的并發(fā)癥是上消化道出血。已經(jīng)明確，氯吡格雷的使用與出血風險升高有關(guān)，如果與阿司匹林聯(lián)用，那么更進一步增加了出血尤其是上消化道出血的風險。2021年,美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)、美國胃腸病學(xué)會(ACG)、美國心臟病協(xié)會(AHA)聯(lián)合發(fā)表專家共識,推薦接受阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療的病人同時需加用PPI,以減少胃潰瘍和胃出血的風險,繼而確立了PPI在使用氯吡格雷抗血小板治療中的地位。但是。。。。3整理課件藥物警戒1.2021年初，美國FDA就氯吡格雷與奧美拉唑等藥物相互作用發(fā)出藥物平安性信息。2.同年11月份美國FDA警告氯吡格雷與奧美拉唑的相互作用。3.2021年1月底，CFDA發(fā)布的藥物警戒快訊里也轉(zhuǎn)載了美國FDA官網(wǎng)關(guān)于警告氯吡格雷與奧美拉唑的相互作用。4整理課件5整理課件相互作用機制-代謝特點作為一種前體藥物，氯吡格雷在體內(nèi)必須經(jīng)過肝細胞色素P450酶代謝轉(zhuǎn)化成含硫醇的活性成分，才能與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合，發(fā)揮抗血小板聚集的作用。這一活化的過程需要細胞色素P450酶特別是CYP2C19和CYP3A4參與。臨床常用的PPI多數(shù)主要經(jīng)過細胞色素P450酶〔主要為CYP2C19和CYP3A4)代謝，通過同一種同工酶代謝的藥物相互競爭，親和力弱的藥物代謝將受到抑制。因此，氯吡格雷和PPI具有相互作用的藥理根底。代謝途徑的差異使各種PPI對藥物代謝酶的影響不盡相同，與氯吡格雷的相互作用也可能不同。6整理課件ＭETA分析方法：計算機檢索Pubmed/Medline，CochraneLibrary，embase，elsevier，ebsco，ovid，SpringerLink，webofknowledge等數(shù)據(jù)庫，以及國內(nèi)各種文獻數(shù)據(jù)庫。運用RevMan4.2軟件進行meta分析。納入標準:本研究選取了隊列研究：①暴露組和非暴露組均服用氯吡格雷，不限制服用劑量；②暴露組均服用PPI，不限制PPI的種類及劑量；③非暴露組未服用任何PPI或者給予撫慰劑替代PPI；④參加者年齡均≥18歲；⑤均明確報道有心血管相關(guān)事件發(fā)生。不符合以上納入標準的實驗?zāi)敲磁懦?。[1]馮美蓉,姜葵,呂宗舜,王邦茂.氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑對心血管事件影響的Meta分析.?臨床薈萃?2021年1月20日第27卷第2期7整理課件對主要負性心血管事件的影響的分析主要負性心血管事件〔MACE〕主要包括再入院率，復(fù)合性的病死率，再發(fā)心肌梗死等.結(jié)果：異質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔P＞0.05〕，選用固定效應(yīng)模型〔RR=1.38，95％CI＝1.30～1.47〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示用PPI的患者使MACE發(fā)生率比未服用者增加。8整理課件對發(fā)生心肌梗死的影響的分析統(tǒng)計結(jié)果分析，有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性〔P<0.01〕，采用隨機效應(yīng)模型〔RR＝1.54，95％CI＝1.11～2.14〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示服用PPI的患者使得隨訪期間心肌梗死的發(fā)生率比未服用者增加54％，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。9整理課件對發(fā)生靶病變血運重建的影響的分析統(tǒng)計結(jié)果分析，質(zhì)性檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔P＞0.05〕，選用固定效應(yīng)模型〔RR＝1.25，95％CI＝1.13～1.37〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示服用PPI的患者使得靶病變血運重建的發(fā)生率比未服用者增加25％，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。10整理課件全因病死率的分析異質(zhì)性檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔Ｐ＜0.01〕，選用隨機效應(yīng)模型〔ＲＲ＝2.11，95％ＣI＝1.03～4.30〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示服用PPI的患者在隨訪期間的全因病死率是未服用者的2.11倍。11整理課件小結(jié)氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑后會增加某些心血管負性事件的發(fā)生率，因此在聯(lián)合使用時應(yīng)當權(quán)衡利弊，盡可能防止相關(guān)負性事件的發(fā)生。12整理課件提出問題對于急性冠脈綜合癥〔ACS〕和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者同時服用氯吡格雷以及PPI制劑，為盡可能防止相關(guān)負性事件的發(fā)生選擇哪種PPI制劑較好？13整理課件不同PPI的代謝途徑奧美拉唑主要經(jīng)過CYP2C19代謝，埃索美拉唑全部由CYP2C19和CYP3A4代謝，其40%由CYP2C19代謝，雷貝拉唑85％是通過非酶代謝。泮托拉唑與P450酶的結(jié)合力較奧美拉唑、蘭索拉唑弱，而且還可通過硫酸基轉(zhuǎn)移酶的Ⅱ相代謝旁路代謝，故不易發(fā)生藥物相互作用。14整理課件氯吡格雷說明書—藥物相互作用1.奧美拉唑80mg每日一次，與氯吡格雷同服或間隔12小時服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45%〔負荷劑量〕和40%〔維持劑量〕。這種血藥濃度下降可導(dǎo)致血小板聚集抑制率分別降低39%〔負荷劑量〕和21%〔維持劑量〕。埃索美拉唑與氯吡格雷可能會產(chǎn)生類似的相互作用。不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯(lián)合使用。2.泮托拉唑、蘭索拉唑與氯吡格雷聯(lián)用后，未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降。氯吡格雷可以與泮托拉唑聯(lián)合給藥。15整理課件一項橫向的觀察研究方法：1000名冠狀動脈造影術(shù)后長期服用氯吡格雷的患者,通過多電極的血小板聚集度測定(MEA)來判斷ADP誘導(dǎo)的血小板凝集速率(AU/min)。在整個試驗人群中,268名(26.8%)病人接受PPI的治療(泮托拉唑,n=162;奧美拉唑,n=64;埃索美拉唑,n=42)ImpactFactor=4.451[2]SibbingDMorathTStegherrJBraunSVogtWHadamitzkyMSch?migAKastratiAvonBeckerathN；Impactofprotonpumpinhibitorsontheantiplateleteffectsofclopidogrel.Thrombosisandhaemostasis2021Apr;101(4):714-9.16整理課件試驗發(fā)現(xiàn):1.使用奧美拉唑患者的血小板聚集速[295.5(193.5~571.2)AU/min]較未使用PPI[220.0(143.8～388.8)AU/min;P=0.001]者明顯加快;2.使用泮托拉唑[226.0(150.0～401.5)AU/min]或埃索美拉唑[209.0(134.8～384.8)AU/min]的病人與未使用PPI者(P分別為0.69和0.88)相比,血小板聚集速率相似。在PPI和氯吡格雷聯(lián)合使用中,由于奧美拉唑降低了氯吡格雷的抗血小板作用將限制奧美拉唑的使用,在試驗中沒有觀察到泮托拉唑和埃索美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用。結(jié)論17整理課件質(zhì)子泵抑制劑對CYP2C19的抑制能力方法：體外研究通過使用人類肝微粒制劑和重組CYP2C19比較目前使用的質(zhì)子泵抑制劑作為4種細胞色素P450酶抑制劑的特異性和效價。5種PPI對CYP2C19的抑制效力從強到弱依次為蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑。雷貝拉唑80%由非酶途徑降解成雷貝拉唑硫醚，其代謝產(chǎn)物對CYP2C19具有較強的抑制作用。結(jié)論[3]LiXQ,AnderssonTB,AhhtromM,etal.Comparisonofinhibitoryeffectsoftheprotonpump-inhibitingdrugsomeprazole,esemeprazole,lansoprazole,pantoprazoleandrabeprazoleonhumancytochromeP450activities[J].DrugMetabDispos,2004,32(8):821-718整理課件方法:接受氯吡格雷和阿司匹林的87名冠心病患者,43名和44名的患者分別隨機接受奧美拉唑20mg和雷貝拉唑20mg一次，時間為至少2周。在質(zhì)子泵抑制劑治療前、后進行ADP20μmol/L誘導(dǎo)的血小板聚集。前后比較兩組質(zhì)子泵抑制劑治療的平均最大血小板聚集(MPA)。一項前瞻性、隨機、開放標記的研究[4]SiriswangvatSSansanayudhNNathisuwanSPanomvanaD;Comparisonbetweentheeffectofomeprazoleandrabeprazoleontheantiplateletactionofclopidogrel.Circulationjournal:officialjournaloftheJapaneseCirculationSociety2021Oct;74(10):2187-92.19整理課件1.基線定義為MPA>50%或者>70%時氯吡格雷無反響性的患者的比例顯著增加2.氯吡格雷無反響性患者的奧美拉唑、雷貝拉唑組的發(fā)生率并沒有顯著性差異Incidencesofclopidogrelnon-responsivenessbeforeandafterPPIstreatment.BeforereceivingPPIsAfterreceivingPPIs.20整理課件奧美拉唑治療2周后，平均MPA，ADP刺激后，從40.68±顯著增加18.82%～55.73～19.66%〔P=0.0001〕雷貝拉唑，平均MPA，ADP刺激后，從36.42±21.39%到48.46±18.80%顯著增加〔P=0.002〕組間比較，增加平均為奧美拉唑、雷貝拉唑組比較無明顯差異〔19.61%vs12.04±24.22%15.04±，P=0.141〕。21整理課件小結(jié)奧美拉唑、雷貝拉唑都可以降低氯吡格雷的抗血小板作用，盡管他們通過CYP2C19代謝有差異，兩種藥物會影響氯吡格雷的作用相似程度由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集測定。雷貝拉唑取代奧美拉唑可能不是有效的方式來防止在氯吡格雷的抗血小板作用的減量效果。22整理課件總結(jié)1.氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑后會增加某些心血管負性事件的發(fā)生率，因此在聯(lián)合使用時應(yīng)當權(quán)衡利弊，盡可能防止相關(guān)負性事件的發(fā)生。2.對于急性冠脈綜合癥〔ACS〕和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者同時服用氯吡格雷以及PPI制劑，為盡可能防止相關(guān)負性事件的發(fā)生可選擇泮托拉唑。23整理課件24整理課件參考文獻[1]馮美蓉,姜葵,呂宗舜,王邦茂.氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑對心血管事件影響的Meta分析.?臨床薈萃?2021年1月20日第27卷第2期[2]SibbingDMorathTStegherrJBraunSVogtWHadamitzkyMSch?migAKastratiAvonBeckerathN；Impactofprotonpumpinhibitorsontheantiplateleteffectsofclopidogrel.Thrombosisandhaemostasis2021Apr;101(4):714-9.[3]LiXQ,AnderssonTB,AhhtromM,etal.Comparisonofinhibitoryeffectsoftheprotonpump-inhibitingdrugsomeprazole,esemeprazole,lansoprazole,pantoprazoleandrabeprazoleonhumancytochromeP450activities[J].DrugMetabDispos,2004,32(8):