亞低溫技術(shù)在心肺腦復(fù)蘇中的應(yīng)用和療效

亞低溫技術(shù)在心肺腦復(fù)蘇中的應(yīng)用和療效

20世紀(jì)60年代，rosamoff等人首次進(jìn)行了小樣本組的低溫臨床試驗。早期研究采用相對深低溫(30℃),由于不良反應(yīng)和療效不確定等問題,最后都被迫終止。20世紀(jì)80年代初期,動物實驗發(fā)現(xiàn),輕度低溫(34～36℃)能夠達(dá)到中度低溫(27～32℃)和深低溫(10～20℃)的相同效果,但嚴(yán)重不良反應(yīng)卻明顯減少。這些研究結(jié)果又重新引起了人們對治療性低溫技術(shù)的重視,隨著重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)和表面冷卻技術(shù)的不斷發(fā)展,使得各種大規(guī)模低溫臨床試驗變得可行。目前,國際上將低溫分為輕度(33～35℃)、中度(28～32℃)、深度(17～27℃)和超深度(≤16℃),其中輕低和中度低溫(28～35℃)統(tǒng)稱為亞低溫(mildhypothermia)。業(yè)已證實,亞低溫對心、腦等重要器官有明顯的保護(hù)作用,且無明顯不良反應(yīng)。由于28℃以下低溫易引起低血壓和心律失常等并發(fā)癥,因此國內(nèi)外多采用32～35℃的亞低溫治療各種疾病,并取得了很好的效果?，F(xiàn)就近年來亞低溫技術(shù)在心肺腦復(fù)蘇中的應(yīng)用和療效做一綜述。1治療后臨床效果在世界范圍內(nèi),每年大約有1700萬人口死于心血管病,其中相當(dāng)一部分是心臟停搏所致。在發(fā)達(dá)國家,院外心臟驟停的年發(fā)生率為(36～128)/10萬。遺憾的是,在心臟停搏后腦功能很少能獲得完全恢復(fù)。約80%復(fù)蘇成功的患者昏迷時間超過1h。在入院患者中,神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸良好率為11%～18%,其他患者則在住院期間死亡或成為持續(xù)性植物狀態(tài)。就復(fù)蘇而言,不僅需要及時恢復(fù)心臟供血,克服復(fù)蘇后的腦組織損傷也很重要。與低溫狀態(tài)相比,正常體溫下組織抗缺氧和耐受無灌注狀態(tài)的能力下降。臨床和實驗室研究提示,在模擬心臟停搏后大腦受累的情況下,低溫治療具有顯著的保護(hù)作用。全腦缺血后,全身性體表低溫顯示出有效的神經(jīng)保護(hù)作用。實驗研究發(fā)現(xiàn),快速達(dá)到目標(biāo)溫度比緩慢降溫更有效,神經(jīng)保護(hù)作用更明顯。對于心臟停搏后的患者,采用血管內(nèi)降溫可快速到達(dá)目標(biāo)溫度,并且能夠有效地控制溫度。2復(fù)蘇后疾病的腦損傷發(fā)病心臟停搏后,可選擇的治療包括胸部按壓、人工呼吸、除顫和使用血管活性藥物和抗心律失常藥。然而,在成功恢復(fù)自主循環(huán)后損傷還在。再氧化進(jìn)一步導(dǎo)致有害的化學(xué)級聯(lián)反應(yīng),進(jìn)而引起神經(jīng)元遲發(fā)性死亡或凋亡。Negovsky將成功復(fù)蘇后的繼發(fā)性腦損害稱為“復(fù)蘇后疾病”,主要包括以下4種病理學(xué)機制:(1)灌注衰竭:由于血管麻痹導(dǎo)致多灶性無復(fù)流和短暫性全腦充血,隨后出現(xiàn)遲發(fā)性多灶性全腦低灌注;(2)再氧化損傷:多種不同的級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致遲發(fā)性鈣超載、連續(xù)性膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、細(xì)胞壞死和(或)凋亡;(3)包括內(nèi)臟缺血在內(nèi)的腦外因素;(4)心臟停搏后血流停滯導(dǎo)致血液成分紊亂。3溫度保護(hù)作用傳統(tǒng)上認(rèn)為,低溫主要通過降低葡萄糖和氧耗減緩腦代謝從而起到保護(hù)作用。在誘導(dǎo)低溫過程中,體溫每下降1℃,腦代謝率就降低5%～7%。然而,低溫保護(hù)作用不能僅用代謝變化來解釋。雖然代謝率下降可能起一定作用,但還存在其他更重要的機制。近年來,有許多研究對神經(jīng)元和腦細(xì)胞在缺血再灌注過程中發(fā)生的破壞性進(jìn)程進(jìn)行了探討,而低溫在損傷后數(shù)分鐘至數(shù)天間的作用機制也已引起重視。3.1對肉中增長劑及細(xì)胞內(nèi)離子的影響缺血可引起細(xì)胞壞死或凋亡,但也可部分或完全恢復(fù)。凋亡的發(fā)生取決于許多因素,包括線粒體功能紊亂、能量代謝異常以及胱冬酶釋放。許多研究表明,低溫可在早期階段阻止細(xì)胞凋亡,這種作用可通過胱冬酶拮抗劑介導(dǎo);另外,低溫還能減輕線粒體功能紊亂,包括抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放和穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)離子濃度。這些作用可延續(xù)到損傷后48h,這也能解釋為何在損傷后啟動低溫治療仍具有神經(jīng)保護(hù)作用。3.2低溫抗凝劑放射源型許多證據(jù)表明,在缺血再灌注過程中,低溫能提高離子穩(wěn)態(tài),抑制腦細(xì)胞發(fā)生有害的神經(jīng)興奮性進(jìn)程,其中主要的原因是影響Ca2+內(nèi)流。腦組織缺血缺氧時,無氧代謝代償激活,無機磷酸鹽、乳酸鹽以及H+水平升高,ATP降解,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒,進(jìn)而造成鉀通道、鈣通道和鈉通道衰竭,細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。由此加劇線粒體功能紊亂和各種酶的釋放,誘導(dǎo)即早基因表達(dá),神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化,興奮性谷氨酸大量釋放到細(xì)胞外間隙,進(jìn)一步導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流,從而形成惡性循環(huán),最終細(xì)胞損傷和死亡。即使谷氨酸在再灌注后不久恢復(fù)到正常水平,谷氨酸受體活性仍能被持續(xù)激活。低溫可阻斷如Ca2+內(nèi)流、谷氨酸聚積、谷氨酸協(xié)同激活劑甘氨酸的釋放等關(guān)鍵性破壞進(jìn)程。缺血后鈣通道自穩(wěn)態(tài)級聯(lián)反應(yīng)的破壞可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天,也給低溫治療提供了一個重要的時間窗(缺血后48～72h)。3.3tnf-和白領(lǐng)介素缺血誘導(dǎo)細(xì)胞損傷后,可發(fā)生多種炎癥和免疫反應(yīng)。再灌注后,星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1。其水平在再灌注后1h開始升高,持續(xù)5d。TNF-α和IL-1能導(dǎo)致腦內(nèi)炎癥細(xì)胞聚集、中性粒細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子,細(xì)胞合成有毒物質(zhì),吞噬作用增強,致使細(xì)胞死亡風(fēng)險不斷增加和范圍不斷擴大。低溫能阻止炎癥反應(yīng)和促炎因子釋放。其他抗炎機制還包括阻止或減輕DNA損傷、脂質(zhì)過氧化、白細(xì)胞三烯合成和NO產(chǎn)生等。3.4機體抗氧化機制氧自由基是細(xì)胞從損傷向死亡過渡的重要介質(zhì)。自由基過多可導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核苷酸過氧化反應(yīng)。機體本身有多種酶和非酶保護(hù)機制防止氧化損傷。缺血再灌注過程中自由基釋放過量,機體抗氧化機制不足于達(dá)到其應(yīng)有的功能。而低溫能減少自由基的產(chǎn)生,使內(nèi)源性保護(hù)機制充分發(fā)揮作用。3.5其他神經(jīng)功能損傷缺血可引起血腦屏障破壞從而促進(jìn)腦水腫形成。某些治療性措施(如甘露醇)能加劇這種破壞作用。水腫形成在其他神經(jīng)功能損傷中也起一定作用,包括心肺復(fù)蘇后迅速出現(xiàn)的缺氧性損傷。低溫具有穩(wěn)定膜和血腦屏障的作用,能降低血管通透性,減輕缺血再灌注損傷后的血腦屏障破壞,從而減輕水腫形成。3.6減少對膜滲透性和細(xì)胞內(nèi)酸中毒的抵抗力缺血再灌注能直接損害細(xì)胞膜的流動性和完整性,低溫能減輕或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞膜的崩解,也能減輕具有破壞性作用的酸中毒等繼發(fā)性事件。3.7高溫、腦內(nèi)溫度伴隨著腦神經(jīng)細(xì)胞的損害,會出現(xiàn)這樣一種現(xiàn)象,腦內(nèi)局部區(qū)域的溫度會比測得的核心溫度高2～3℃。有充分的證據(jù)表明,高溫能顯著增加神經(jīng)損害的風(fēng)險和范圍。與腦內(nèi)溫度較低區(qū)域相比,溫度較高區(qū)域的損傷可能更為嚴(yán)重。低溫麻醉可阻止或減輕腦損傷。3.8控制好再灌注過程中率在動物實驗中,腦損傷最初幾小時內(nèi)的腦葡萄糖代謝增加,但隨后就是持續(xù)幾周的代謝率、線粒體氧化磷酸化和葡萄糖利用率的下降。在再灌注過程中或再灌注后,誘導(dǎo)低溫可促進(jìn)代謝率的恢復(fù),能較好地保護(hù)高能磷酸鹽,減少有毒物質(zhì)的蓄積。此外,最近的大鼠實驗表明,低溫能降低信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription,STAT)中的蛋白激活,從而減輕缺血再灌注損傷。4亞低溫的臨床應(yīng)用4.1快速冷卻u3000目前存在多種降溫技術(shù),但沒有一種方法具有高效性。體表降溫方法,包括使用冰毯、腹股溝腋下以及頸部放置冰袋、濕毛巾風(fēng)扇以及冰帽等雖然簡單易行,但降溫速度緩慢。Bernard等的研究表明,心臟停搏后患者可以安全地快速注入大量(30mL/kg)冷卻(4℃)液體(乳酸鹽Linger溶液),能顯著降低核心溫度而不出現(xiàn)肺水腫等不良反應(yīng)。通過腹膜和胸膜灌洗也可達(dá)到降溫目的,但這種方法較少使用。最近出現(xiàn)了一種血管內(nèi)熱交換裝置,能使心臟停搏后患者快速降溫和維持低溫狀態(tài),并能準(zhǔn)確地控制其溫度。4.2復(fù)溫過程的安全控制一旦心臟停搏患者到達(dá)急診科,應(yīng)盡快對其進(jìn)行降溫,即使在發(fā)病8h后仍然應(yīng)進(jìn)行低溫治療。低溫治療需維持12～24h,目標(biāo)溫度為32～33℃。有充分的證據(jù)表明,快速復(fù)溫會產(chǎn)生許多有害的效應(yīng),因此復(fù)溫過程應(yīng)緩慢并且在控制下逐步實現(xiàn)。心臟停搏后在未使用能快速誘導(dǎo)亞低溫的血管內(nèi)特殊降溫裝置之前,簡單的靜脈內(nèi)冷液體注入也安全有效,不會出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。核心溫度可通過膀胱探頭或肺動脈導(dǎo)管監(jiān)測,也可通過測定鼓膜溫度監(jiān)測,但后者可靠性較差?；颊咝枰M(jìn)行機械通氣,采用咪達(dá)唑侖和芬太尼等進(jìn)行鎮(zhèn)靜和止痛,加強通氣管理,避免由于侵入性手段和降溫帶來的應(yīng)激反應(yīng)?？赏ㄟ^神經(jīng)肌肉阻滯藥松弛肌肉,采用使肌肉完全松弛并能阻止寒戰(zhàn)的最小劑量。5亞低溫治療對心臟停采血患者神經(jīng)功能的影響基于亞低溫在實驗性心肺腦復(fù)蘇中的治療保護(hù)作用,近年來許多國家開展了30～34℃亞低溫治療心臟停搏患者的前瞻性臨床研究,并且已經(jīng)取得了令人滿意的結(jié)果。2002年,Bernard等在一項隨機對照試驗中探討了亞低溫治療在心臟停搏中的作用,將77例心肺復(fù)蘇后仍然昏迷的患者隨機分為亞低溫組(n=43,目標(biāo)溫度為33℃,維持12h)和正常體溫組(n=34)。結(jié)果表明,亞低溫組轉(zhuǎn)歸良好率明顯高于正常體溫組(49%比26%,P=0.046);校正年齡和自主循環(huán)恢復(fù)時間等基線特征后,亞低溫組轉(zhuǎn)歸良好的可能性為正常體溫組的5.25倍(95%CI1.47～18.76,P=0.011);存活率無顯著差異。因此認(rèn)為,亞低溫治療能顯著改善心臟停搏后昏迷患者的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸。同年在歐洲進(jìn)行了一項更大規(guī)模的多中心前瞻性試驗。273例心臟停搏患者隨機分為低溫治療組(n=136,目標(biāo)溫度32～34℃,維持24h)和正常體溫組(n=137)。結(jié)果表明,盡管在自主循環(huán)恢復(fù)平均8h后才到達(dá)目標(biāo)溫度,低溫治療組6個月時的轉(zhuǎn)歸良好率和病死率仍然顯著優(yōu)于正常體溫組。在這2項研究中,亞低溫治療組均出現(xiàn)輕微的心臟指數(shù)下降、體循環(huán)血管阻力增加、高血糖、肺炎和敗血癥等并發(fā)癥,但均無統(tǒng)計學(xué)意義?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果,國際復(fù)蘇委員會最近提出如下建議:(1)對于院外心臟停搏后仍然昏迷的成年患者,當(dāng)起始節(jié)律為心室顫動時,應(yīng)降溫至32～34℃,維持12～24h;(2)這種降溫對其他心律或院內(nèi)心臟停搏患者同樣有效。Al-Senani等對13例心臟停搏復(fù)蘇成功但仍處于昏迷的患者采用血管內(nèi)冷卻裝置降溫處理,目標(biāo)溫度為33℃,維持24h,然后進(jìn)行控制性復(fù)溫。30d時隨訪表明,5例(38%)患者臨床試驗轉(zhuǎn)歸良好,4例患者死亡,但與低溫操作無關(guān)。無操作相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。因此認(rèn)為,與歷史對照組相比,對于心臟停搏后成功復(fù)蘇且仍處于昏迷的患者,治療性亞低溫是安全有效的。Kliegel等對26例心臟停搏后成功復(fù)蘇的患者,在使用特殊血管內(nèi)冷卻裝置之前先通過外周靜脈導(dǎo)管注入大量冷液體[4℃乳酸Linger溶液,(24±7)mL/kg]使其體溫降至(33.8±1.1)℃。結(jié)果表明,除2例患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)輕度肺水腫外,無其他相關(guān)并發(fā)癥。13例(50%)患者神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸良好。6亞低溫在心臟停博臨床期間是否可提高?由于亞低溫具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用,而且無嚴(yán)重不良反應(yīng),在許多國家的許多醫(yī)院已被廣泛用于心肺復(fù)蘇后的患者,具有良好的推廣應(yīng)用前景。不過,目前仍存在一些亟待解決的問題: